臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(孫振球新)

1、余紅梅余紅梅Department of Health StatisticsSchool of Public Health, Shanxi Medical University醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) clinical trial內(nèi)容o 臨床試驗(yàn)的定義、特點(diǎn)與基本要求o 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素o 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的偏倚及控制方法o 臨床試驗(yàn)對(duì)照組的選擇o 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型o 臨床有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)o 臨床診斷試驗(yàn)與評(píng)價(jià)一、臨床試驗(yàn)的定義、特點(diǎn)與要求o臨床試驗(yàn)（clinical trial):指任何在人體（病人或健康志愿者）中進(jìn)行的各種治療方法或預(yù)防措施的干預(yù)性研究，以證實(shí)或

2、揭示治療方法或預(yù)防措施的療效和安全性，從而綜合評(píng)價(jià)治療方法或預(yù)防措施的效果和價(jià)值。o注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP（Good Clinical Practice）中定義的譯文。臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)o 臨床試驗(yàn)屬于實(shí)驗(yàn)研究，受試對(duì)象通常是患者o 對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性追蹤研究o 需經(jīng)歷從探索到確證的遞進(jìn)性過程o 整個(gè)過程影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，偏倚隨處可在o 必須符合醫(yī)學(xué)倫理要求n 倫理委員會(huì)（ethics committee）n 知情同意書（informed consent）赫爾辛基宣言o第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 芬蘭 赫爾辛基 19

3、64年 6月o第29屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 日本 東京 1975年10月o第35屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 意大利 威尼斯 1983年10月o第41屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 香港 1989年 9月o第48屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 南非 1996年10月o第52屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì) 蘇格蘭 愛丁堡 2000年10月 倫理委員會(huì)ethics committee o倫理委員會(huì)與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)成立倫理委員會(huì)。o倫理委員會(huì)應(yīng)有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者、法律專家及來(lái)自其它單位的委員，至少由五人組成，并有不同性別的委員。o倫理委員會(huì)的組成和工作應(yīng)相對(duì)獨(dú)立，不受任何參與試驗(yàn)者的影響。倫理委員會(huì)o 臨床

4、試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施。o 在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行。o 試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。o 藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則知情同意書o 向受試對(duì)象提供詳細(xì)材料：試驗(yàn)?zāi)康?、預(yù)期的向受試對(duì)象提供詳細(xì)材料：試驗(yàn)?zāi)康摹㈩A(yù)期的益處、受試對(duì)象被分配到不同試驗(yàn)組而可能發(fā)生益處、受試對(duì)象被分配到不同試驗(yàn)組而可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與不便、因參加試驗(yàn)而可能受到損害或影的風(fēng)險(xiǎn)與不便、因參加試驗(yàn)而可能受到損害或影響身體健康時(shí)能夠獲得的治療和補(bǔ)償。響身體健康時(shí)能夠獲得的治療和補(bǔ)償。o 不能強(qiáng)迫，受試對(duì)象同意后，須由受試者或

5、其不能強(qiáng)迫，受試對(duì)象同意后，須由受試者或其法定代理人在書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同法定代理人在書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者或其代表也需在知情同意書上簽意過程的研究者或其代表也需在知情同意書上簽名，并注明日期。名，并注明日期。o 受試對(duì)象保留在任何時(shí)候退出試驗(yàn)的權(quán)利。受試對(duì)象保留在任何時(shí)候退出試驗(yàn)的權(quán)利。 o 案例二、臨床試驗(yàn)的三要素處理因素種類藥物新藥臨床試驗(yàn) 治療性藥物 預(yù)防性藥物診斷儀器診斷試驗(yàn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局State Food and Drug AdministrationSFDA管理規(guī)范o GCP（good clinical practice）藥品臨床試驗(yàn)管理

6、規(guī)范o 作為指導(dǎo)和規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)過程的法規(guī)性文件，可有效保證臨床試驗(yàn)過程的規(guī)范和結(jié)果的科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。o 最新版本的GCP由SFDA于2003年9月1日起執(zhí)行o 包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告藥物臨床試驗(yàn)分期我國(guó)2007年7月頒布，10月1日起施行的藥品注冊(cè)管理辦法o I期臨床試驗(yàn)o II期臨床試驗(yàn)o III期臨床試驗(yàn)o IV期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)o 新藥人體試驗(yàn)的起始期o 觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為指導(dǎo)II期臨床試驗(yàn)提供依據(jù)o 受試對(duì)象為20-30例健康志愿者或患者o 特點(diǎn)：小樣本、非隨機(jī)、非雙盲、有干預(yù)、無(wú)對(duì)照。I期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力

7、學(xué)研究PK研究應(yīng)提供以下參數(shù)：峰濃度（Cmax）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）表觀分布容積（Vd）總清除率（CL）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）半衰期（t1/2）SARS疫苗I期臨床試驗(yàn)o 2004年12月5日，科技部、衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共同組織的SARS疫苗I期臨床研究結(jié)果揭盲會(huì)宣布，我國(guó)自主研制的SARS滅活I(lǐng)期臨床試驗(yàn)已經(jīng)順利完成，取得了階段性的重大進(jìn)展。 o SARS病毒滅活疫苗I期臨床研究有兩個(gè)目標(biāo)：主要目標(biāo)是評(píng)價(jià)疫苗的安全性，次要目標(biāo)是免疫原性。 SARS疫苗I期臨床試驗(yàn)o 此次所用SARS病毒滅活疫苗分為兩個(gè)劑型：16SU/1.0ml/支和32SU/1.0ml/支。研究專門

8、設(shè)置了安慰劑用于對(duì)照組，安慰劑不含SARS 病毒滅活疫苗的有效成分，但其外觀與試驗(yàn)疫苗相同并采用統(tǒng)一標(biāo)簽，使醫(yī)生和受試者不能區(qū)分。 SARS疫苗I期臨床試驗(yàn)o I期臨床試驗(yàn)采用單一中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在實(shí)行自愿報(bào)名、知情同意、遵從入選和排除標(biāo)準(zhǔn)后，共篩選受試者36人，為21 40歲的健康成人，其中男女各半。試驗(yàn)中，12名受試者接種16SU試驗(yàn)疫苗，12名受試者接種32SU試驗(yàn)疫苗，12名受試者接種對(duì)照疫苗。 SARS疫苗I期臨床試驗(yàn)o 每一個(gè)受試者接種疫苗后，要做兩個(gè)小時(shí)的留院查看，隨后定期接受隨訪和相關(guān)的血、尿、胸片以及血清抗體的檢查。 我國(guó)人用禽流感疫苗I期臨床研究 o 中國(guó)人用禽流感

9、疫苗由北京科興生物制品公司和中國(guó)疾病預(yù)防控制中心共同研制。o 2005年11月22日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)中國(guó)自行研制的“大流行流感疫苗”進(jìn)入期臨床研究。12月21日，首批6名志愿者在北京中日友好醫(yī)院接種了試驗(yàn)用疫苗，試驗(yàn)做到了隨機(jī)、雙盲等規(guī)范化要求。2006年6月，期臨床研究結(jié)果揭盲工作完成。我國(guó)人用禽流感疫苗期臨床研究已獲得安全性和預(yù)期的免疫原性的結(jié)果。我國(guó)人用禽流感疫苗I期臨床研究o 揭盲結(jié)果顯示，用于試驗(yàn)的4種抗原劑量疫苗均可誘發(fā)人體產(chǎn)生一定程度的抗體，其中以10微克劑量疫苗免疫效果最好，保護(hù)性抗體比率達(dá)783，超過歐盟制定的流感疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)70；接種疫苗的120名受試者均未出現(xiàn)

10、嚴(yán)重不良反應(yīng)，血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)檢查結(jié)果，以及全身和局部不良反應(yīng)觀察結(jié)果表明，疫苗對(duì)人體是安全的。 中國(guó)創(chuàng)新性艾滋病疫苗期臨床試驗(yàn)o “十一五”國(guó)家重大科技成就展提供的信息披露，中國(guó)創(chuàng)新性艾滋病疫苗已完成期臨床試驗(yàn)（2011.3.22新聞）o 將于近期申報(bào)進(jìn)行二期試驗(yàn)o 中國(guó)16個(gè)國(guó)家科技重大專項(xiàng)之一的“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”專項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)o 治療作用初步評(píng)價(jià)階段o 其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。o 試驗(yàn)組至少應(yīng)觀察100例以上o 樣本含量應(yīng)取管理辦法中規(guī)定例數(shù)與按照統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算例數(shù)

11、中較大者o 特點(diǎn)：小樣本、隨機(jī)、可雙盲、有干預(yù)、有對(duì)照。天士力復(fù)方丹參滴丸天士力復(fù)方丹參滴丸FDA期臨床試驗(yàn)取得進(jìn)展期臨床試驗(yàn)取得進(jìn)展o 復(fù)方丹參滴丸FDA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。該期臨床試驗(yàn)研究目的為確定復(fù)方丹參滴丸對(duì)美國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的療效與劑量反應(yīng)。o 復(fù)方丹參滴丸的FDA期臨床試驗(yàn)將于2011年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)在全球五大洲建立50個(gè)以上的臨床試驗(yàn)中心，選取超過1500個(gè)病例參與。III期臨床試驗(yàn)o 擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)o 治療作用的確證階段，為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分依據(jù)。o 最全面、最嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究o 試驗(yàn)組一般不少于300例o 特點(diǎn)：大樣本、多中心、

12、隨機(jī)、可雙盲、有干預(yù)、有對(duì)照。多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)o Multi-center clinical trialo 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):可以在較短的時(shí)間內(nèi)搜集所需的病例可以在較短的時(shí)間內(nèi)搜集所需的病例; ; 病例范圍、臨床條件廣，結(jié)果具代表性病例范圍、臨床條件廣，結(jié)果具代表性o 問題：中心的間雜性：各中心結(jié)果不一致？實(shí)施：實(shí)施：o 統(tǒng)一組織領(lǐng)導(dǎo)統(tǒng)一組織領(lǐng)導(dǎo)o 統(tǒng)一試驗(yàn)方案統(tǒng)一試驗(yàn)方案o 統(tǒng)一人員培訓(xùn)統(tǒng)一人員培訓(xùn)o 統(tǒng)一監(jiān)控措施統(tǒng)一監(jiān)控措施默克公司艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)o 這是默克公司艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)的海報(bào)，但試驗(yàn)失敗了。o 據(jù)美國(guó)科學(xué)雜志報(bào)道， 2007年9月18日，艾滋?。ˋIDS）疫苗研究遭受了災(zāi)

13、難性打擊，一個(gè)最有希望的艾滋病疫苗的臨床試驗(yàn)宣布失敗。當(dāng)天，對(duì)該疫苗大型臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)中期安全性分析顯示，該疫苗既無(wú)法保護(hù)志愿者免遭致命病毒的侵害，也不能減少人體免疫缺損病毒（HIV）感染者體內(nèi)的病毒數(shù)量。 默克公司艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)o 默克公司花了10年時(shí)間研制這種名為V520的艾滋病疫苗，對(duì)它抱有很高期望。2004年，由默克公司、美國(guó)國(guó)家過敏和傳染性疾病研究所和一個(gè)名為艾滋病病毒疫苗聯(lián)盟的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組成團(tuán)隊(duì)，開始實(shí)施這項(xiàng)名為“步伐”（Step）的V520全球性人體試驗(yàn)，來(lái)自北美洲、南美洲、加勒比海地區(qū)和澳大利亞的3000多名HIV呈陰性的男性和女性參加了試驗(yàn)，他們的年齡介于18歲到45歲之間

14、。 默克公司艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)o 志愿者被分為兩組，其中一組獲得艾滋病疫苗注射，一組注射安慰劑。 o 這次中間安全分析只測(cè)試了其中1500位受試者，其中絕大多是男同性戀者。741位受試者只接受了一個(gè)單位的疫苗劑量，其中24人被感染，而在接受安慰劑試驗(yàn)的762人中，只有21人被感染。還有更令人沮喪的結(jié)果：這兩組受試者體內(nèi)的病毒數(shù)量沒有差別。 IV期臨床試驗(yàn)o 上市后的監(jiān)測(cè)o 由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。o 試驗(yàn)例數(shù)不少于2000人。o 新藥研發(fā)申辦人（Pharmaceutical

15、 R&D Sponsor）o 國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（以前稱基地）：SFDA認(rèn)定o 委托合同研究機(jī)構(gòu)（Contract Research Organization，CRO） o 目前CRO提供的技術(shù)服務(wù)內(nèi)容包括：新藥產(chǎn)品開發(fā)、臨床前試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)管理、新藥申請(qǐng)等，幾乎涵蓋了新藥研發(fā)的整個(gè)過程。統(tǒng)計(jì)學(xué)管理規(guī)范o Good statistics practice，GSPo 指貫穿于臨床試驗(yàn)各個(gè)階段的一系列試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，用以保證達(dá)到最佳的藥物試驗(yàn)程序、其目的是保證試驗(yàn)的科學(xué)性，對(duì)研究的藥物給出合理而客觀的評(píng)價(jià)。o 試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)處理因素o 找出

16、主要處理因素o 找出非處理因素并加以控制o 處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化受試對(duì)象o 受試對(duì)象的“質(zhì)”n 診斷標(biāo)準(zhǔn)n 納入標(biāo)準(zhǔn)n 排除標(biāo)準(zhǔn)n 知情同意書o 受試對(duì)象的“量”試驗(yàn)效應(yīng)o 指標(biāo)的選擇n 主要指標(biāo)n 次要指標(biāo)n 統(tǒng)計(jì)學(xué)要求o 指標(biāo)的觀察三、臨床試驗(yàn)中的偏倚及控制o 偏倚即系統(tǒng)誤差o 選擇性偏倚：來(lái)自研究者n 入選偏倚n 排除偏倚n 分組不均衡性偏倚n 非同期對(duì)照偏倚o 觀察性偏倚：來(lái)自研究者和受試對(duì)象n 調(diào)查偏倚n 回憶偏倚n 無(wú)應(yīng)答偏倚n 試驗(yàn)條件偏倚n 臨床資料遺漏偏倚n 不接受測(cè)量偏倚n 失訪偏倚n 期望性偏倚o 混雜偏倚避免偏倚的技術(shù)o 盲法n 必要性n 單盲n 雙盲n 開放試驗(yàn)臨床試驗(yàn)中

17、設(shè)盲的必要性o醫(yī)生方面：o知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：o評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）；o檢查病人的頻度；o輔助治療的應(yīng)用；o護(hù)士的關(guān)心程度；o暗示的程度對(duì)病人病情的影響。臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性o病人方面：o心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：o對(duì)治療的態(tài)度；o對(duì)研究的配合；o對(duì)問題的回答；o影響病情。一級(jí)盲底盲底設(shè)計(jì)參數(shù)o 總例數(shù)：240例o 分配比例：新藥組和對(duì)照組按1：1分配病例o 分層數(shù)（中心數(shù)）：3家醫(yī)院o 分段長(zhǎng)度：4例o 產(chǎn)生隨機(jī)方案系統(tǒng)：SASo 關(guān)鍵函數(shù)及種子數(shù)（seed）：uniform（1234）一級(jí)盲底o(hù) 一級(jí)盲底（A組藥物編號(hào)）序號(hào) 中心號(hào) 均勻隨

18、機(jī)數(shù) 分段內(nèi)秩次 分組 藥物編號(hào)110.220132A2210.182731A311930.058941A23712030.380732A239一級(jí)盲底o(hù) 一級(jí)盲底（B組藥物編號(hào)）序號(hào) 中心號(hào) 均勻隨機(jī)數(shù) 分段內(nèi)秩次 分組 藥物編號(hào)110.347943B1210.911764B411930.835314B23812030.416063B240病例報(bào)告表病例報(bào)告表(case report form, CRF)o表格文件，用以記錄每一名受試對(duì)象在試驗(yàn)過程中的表格文件，用以記錄每一名受試對(duì)象在試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù),一式三份，用不同顏色標(biāo)示，使用無(wú)碳復(fù)寫紙復(fù)寫一式三份，用不同顏色標(biāo)示，使用無(wú)碳復(fù)寫紙復(fù)

19、寫內(nèi)容和格式簡(jiǎn)明確切。內(nèi)容和格式簡(jiǎn)明確切。o觀察項(xiàng)目：主要變量和相關(guān)信息。觀察項(xiàng)目：主要變量和相關(guān)信息。o填寫者：對(duì)效應(yīng)的判斷有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)、理解并直接接觸填寫者：對(duì)效應(yīng)的判斷有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)、理解并直接接觸受試對(duì)象者。受試對(duì)象者。o不應(yīng)涂改，如需更正，應(yīng)將原數(shù)據(jù)劃去，填上更正數(shù)不應(yīng)涂改，如需更正，應(yīng)將原數(shù)據(jù)劃去，填上更正數(shù)據(jù)，并保證能看清，還需由更正者簽字并注明日期。據(jù)，并保證能看清，還需由更正者簽字并注明日期。o各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙?bào)告粘貼在各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙?bào)告粘貼在CRFCRF上，在參考值范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄。上，在參考值范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄。o對(duì)明顯偏離或在臨床可接受范圍

20、以外的數(shù)據(jù)須加以核對(duì)明顯偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)，由研究者作必要的說明。實(shí)，由研究者作必要的說明。 數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲o 在盲態(tài)審核(blind review)(blind review)并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確無(wú)誤后，由主要研究者、藥物注冊(cè)申請(qǐng)人、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行鎖定(lock)(lock) 。o 鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)并將數(shù)據(jù)庫(kù)保存?zhèn)洳?。o 第一次揭盲后，將數(shù)據(jù)庫(kù)交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 第二次揭盲o 當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。 二級(jí)盲底o(hù)B對(duì)應(yīng)試驗(yàn)藥 oA對(duì)應(yīng)對(duì)照藥 盲

21、底的保存o 隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底。o 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄。o 完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人保存。緊急破盲 為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況時(shí)拆開，這稱為緊急破盲。應(yīng)急信件 135 原因_ 日期_簽名_評(píng)估 對(duì) 病人 療效及安全性的多中心、隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性藥對(duì)照臨床研究（臨床研究批件號(hào)：200 申辦單位： 制藥有限公司）僅在緊急情況下拆閱！應(yīng)急信

22、件 本號(hào)對(duì)應(yīng)藥物： o 隨機(jī)化隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, (randomized controlled trials, RCT)RCT)o 意向性分析原則（intention-to-treat analysis，ITT）不論受試對(duì)象在試驗(yàn)中實(shí)際發(fā)生了什么情況，均按最初分組情況進(jìn)行結(jié)果分析n 全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）n 采用ITT原則確定的全分析集進(jìn)行的藥物有效性評(píng)價(jià)通常是保守的o 協(xié)變量及交互作用分析四、臨床試驗(yàn)對(duì)照組的選擇o 設(shè)置對(duì)照組的意義o 設(shè)置對(duì)照組的原則：均衡、同步、專設(shè)o 無(wú)治療平行對(duì)照o 安慰

23、劑平行對(duì)照（placebo）o 量效平行對(duì)照o 陽(yáng)性治療平行對(duì)照o 雙模擬技術(shù)（double dummy）試驗(yàn)藥對(duì)照藥實(shí)驗(yàn)組：試驗(yàn)藥 +對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：對(duì)照藥 +試驗(yàn)藥的安慰劑o 三手試驗(yàn)（three-arm study）n 試驗(yàn)組n 安慰劑平行對(duì)照組n 陽(yáng)性治療平行對(duì)照組o 加載研究（add-on study）n 試驗(yàn)組：基礎(chǔ)治療+試驗(yàn)藥n 對(duì)照組：基礎(chǔ)治療+安慰劑五、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)常見類型o 平行組設(shè)計(jì)o 交叉設(shè)計(jì)o 析因設(shè)計(jì)o 成組序貫設(shè)計(jì)（group sequential design）把整個(gè)試驗(yàn)分成若干個(gè)連貫的分析階段，每個(gè)分析階段受試人數(shù)相等。每完成一個(gè)分析階段，即對(duì)主要變量進(jìn)

24、行分析，一旦可以做出結(jié)論即停止試驗(yàn)，否則繼續(xù)進(jìn)行。其優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)處理組間確實(shí)存在差異時(shí)，可較早得到結(jié)論，從而縮短試驗(yàn)周期，即符合倫理要求，也降低成本。六、臨床有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)o 優(yōu)效性試驗(yàn)（superiority trial）o 非劣效性試驗(yàn)（non-inferiority trial）o 等效性試驗(yàn)（equivalence trial）比較類型o 優(yōu)效性試驗(yàn)（superiority trial） C T 好o 等效性試驗(yàn)（equivalence trial） T C T 好o 非劣效性試驗(yàn)（non-inferiority trial） T C 好臨床試驗(yàn)方案（Protocol）o 詳細(xì)說明研究

25、目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)n 科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等n 操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說明o 遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)o 符合專業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論o 符合倫理道德臨床試驗(yàn)方案（Protocol）o由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定。o編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。o必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。oGCP 規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （I）1.臨床試驗(yàn)的題目(首頁(yè)）2.方案內(nèi)容摘要3.研究背景4.試驗(yàn)的目的5.試

26、驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)6.受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （II）7.治療方案8.臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟9.臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)10. 臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)11. 統(tǒng)計(jì)分析12.質(zhì)量控制和保證臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容 （III）13.倫理學(xué)要求14.數(shù)據(jù)管理、資料的保存15.臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期16.各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定17.主要研究者簽名和日期18.附錄19.參考文獻(xiàn)案例1o 某制藥企業(yè)開發(fā)了一種治療抑郁癥的藥物，欲與安慰劑對(duì)照進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)新藥的臨床療效與安全性。按藥品注冊(cè)管理辦法要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為2

27、40例，治療組和對(duì)照組各120例。這樣確定樣本含量是否正確？案例2o 某制藥企業(yè)開發(fā)了一種治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對(duì)照在四個(gè)臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，初步評(píng)價(jià)新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個(gè)中心60例。經(jīng)抽簽決定，第一、第四中心負(fù)責(zé)觀察新藥組，第二、第三中心負(fù)責(zé)觀察對(duì)照組。這樣進(jìn)行隨機(jī)化是否正確？應(yīng)當(dāng)怎樣做？案例3o 某制藥企業(yè)開發(fā)了一種治療感冒的中藥，名為抗感膠囊，欲與感冒清熱顆粒對(duì)照進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。如何設(shè)計(jì)雙盲試驗(yàn)？判斷題1.醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容可分為專業(yè)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)兩部分。2.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要任務(wù)是如何使實(shí)驗(yàn)組T的效應(yīng)e顯示出來(lái)。3.在實(shí)驗(yàn)研究中

28、，隨機(jī)誤差是偶然的，是可以避免的。4.歷史對(duì)照因?yàn)樵诓煌瑮l件、不同時(shí)間進(jìn)行的治療，它們的可比性較差，只有當(dāng)影響實(shí)驗(yàn)的因素效應(yīng)較小，評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)明確又穩(wěn)定時(shí)才能采用。5.貫徹重復(fù)的原則，是為了保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最小的樣本含量，節(jié)省人力和經(jīng)費(fèi)。判斷題6.交叉設(shè)計(jì)可以分析各因素間的交互效應(yīng)。7.處理因素一般為外部施加的因素，如療法、藥物等，因此受試者本身的特征如年齡、性別、職業(yè)、民族等不應(yīng)看作處理因素。8.設(shè)計(jì)中要求有足夠的樣本含量實(shí)際上就是貫徹重復(fù)原則。 9.一般試驗(yàn)可以不設(shè)任何對(duì)照，只有重要的試驗(yàn)才設(shè)對(duì)照。10.配對(duì)設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)在于提高了各處理組間的均衡性，從而提高了檢驗(yàn)效率。判斷題11.為研究某化學(xué)藥品對(duì)皮膚的刺激作用，對(duì)照組涂抹該化學(xué)藥品的溶劑，這屬于空白對(duì)照。12.新藥臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析只需對(duì)“有效病例”(即PP數(shù)據(jù)集)進(jìn)行分析即可。13.隨機(jī)化原則體現(xiàn)在隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)順序等多環(huán)節(jié)中。14. 功效1越大，所需的樣本含量越小。15. 第一類錯(cuò)誤的概率越大，所需樣本含量越多。最佳選擇題1、設(shè)立對(duì)照應(yīng)注意的問題不包括( )。A、組間應(yīng)有可比性 B、以人為試驗(yàn)對(duì)象的研究