韋瑞德的長(zhǎng)期療效和安全性

1、1Viread的長(zhǎng)期療效和安全性的長(zhǎng)期療效和安全性2Gilead Sciences, Inc, 2012Viread - 富馬酸替諾福韋二吡呋脂富馬酸替諾福韋二吡呋脂(TDF)t富馬酸替諾福韋二吡呋脂（TDF）是替諾福韋的前體藥物t替諾福韋是一種核苷類似物，可以整合進(jìn)入病毒DNA鏈，并終止病毒DNA鏈的復(fù)制，因此可以有效防止病毒復(fù)制。富馬酸富馬酸 替諾福韋替諾福韋 二吡呋酯二吡呋酯tenofovir bis-POM fumaric acidTDF3Gilead Sciences, Inc, 2012韋瑞德的歷史韋瑞德的歷史t2001年，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)韋瑞德(Gilead Sciences,

2、 Inc.)用于治療HIV感染 目前已在超過(guò) 100個(gè)國(guó)家得到批準(zhǔn)。 t2008年，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)韋瑞德(Gilead Sciences, Inc.)用于治療乙型肝炎t目前已在超過(guò)30 個(gè)國(guó)家得到批準(zhǔn)。t目前在中國(guó)市場(chǎng)，韋瑞德正在申請(qǐng)治療HBV的適應(yīng)癥，目前處于臨床試驗(yàn)階段（在中國(guó)推廣HBV的合作伙伴為葛蘭素史克GSK藥業(yè)公司）。恩曲他濱FTC (2003)替諾福韋TDF(2001)Atripla (2006)+依非韋倫EFV (BMS)(1998)其他含有替諾福韋的藥物其他含有替諾福韋的藥物Truvada舒發(fā)泰 (2004)Stribild(2012)TDF+FTC+EVG+cobi4G

3、ilead Sciences, Inc, 2012韋瑞德治療韋瑞德治療HIV/AIDS的臨床研究的臨床研究TDF在在III期臨床階段的重要試驗(yàn)研究期臨床階段的重要試驗(yàn)研究: - GS 903 ，GS 903E 903 研究研究研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì): 隨機(jī)隨機(jī)ART-未接受未接受抗病毒治療的抗病毒治療的患者患者 (N = 600) 隨機(jī)隨機(jī) 1:1 按以下分層按以下分層: 血漿血漿 HIV RNA / 100,000 c/mL CD4 計(jì)數(shù)計(jì)數(shù) / 200 cells/mm不限制不限制CD4+ 細(xì)胞計(jì)數(shù)情況細(xì)胞計(jì)數(shù)情況144 周周144 周周Gallant JE et al. JAMA. 2004;

4、292:191-201.903研究研究144周后周后HIV-1 RNA 50 c/mL的病人的百分率的病人的百分率HIV-1 RNA 50 c/mL的病人的百分率的病人的百分率周周73%69%意向意向治療治療 (病人流失病人流失=治療失敗治療失敗)TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV 020406080100024487296120144Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.903研究研究相對(duì)基準(zhǔn)線相對(duì)基準(zhǔn)線CD4的均值變化的均值變化CD4的均值變化的均值變化Weeks283263TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EF

5、V 050100150200250300024487296120144Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gallant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 310420628051015202530Study 903線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)患者百分比*線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)患者百分比線粒體毒性相關(guān)的不良反應(yīng)患者百分比TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV48 周周96周周144周周* 外周神經(jīng)炎/神經(jīng)病變, 脂肪萎縮 (研究者定義), 乳酸酸中毒 p val

6、ue 0.001Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gallant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 1411231902468101214161820903研究脂肪代謝障礙病人百分率脂肪代謝障礙病人百分率*脂肪代謝障礙病人百分比脂肪代謝障礙病人百分比Week 48Week 96Week 144* 研究者定義 p value 0.001TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVGallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201; Gal

7、lant JE et al. XV WAIDS; 2004; Bangkok, Thailand. Poster # 4538 Study 903空腹甘油三酯的均值變化(95% CI) TDF + 3TC + EFV: 234200184183177175170d4T + 3TC + EFV: 250211194182179170162 周周相對(duì)基準(zhǔn)線的變化相對(duì)基準(zhǔn)線的變化 (mg/dL) 1341TDF + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV908103548, 96, 144周周, p 0.001-20020406080100120140160024487296120144G

8、allant JE. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #4538Study 903血清肌酐分級(jí)血清肌酐分級(jí)最高毒性級(jí)別最高毒性級(jí)別0-144周周 (mg/dL) TDF + 3TC + EFV (n = 296)d4T + 3TC + EFV (n = 296)1 (相對(duì)基線增長(zhǎng)相對(duì)基線增長(zhǎng) 0.5 )11 (4%)7 (2%)2 (相對(duì)基線增長(zhǎng)相對(duì)基線增長(zhǎng)2.1-3.0) 2 ( 1%)*0 (0%)3 (相對(duì)基線增長(zhǎng)相對(duì)基線增長(zhǎng)3.1-6.0) 0 (0%)2 (6.0) 0 (

9、0%)0 (0%)*治療48周后，TDF治療組中未出現(xiàn)血肌酐 2.1 mg/dL患者Staszewski S. XV International AIDS Conf. July 11-16, 2004, Bangkok, Thailand. Poster #5917結(jié)論結(jié)論 長(zhǎng)期有效性和安全性長(zhǎng)期有效性和安全性經(jīng)經(jīng)144144周的治療，服用周的治療，服用TDF+3TC+EFVTDF+3TC+EFV的病人均達(dá)到以下療效的病人均達(dá)到以下療效: : 持續(xù)性的對(duì)病毒的抑制作用，持續(xù)性的對(duì)病毒的抑制作用，73%73%的病人檢測(cè)不到病毒，百分率高于的病人檢測(cè)不到病毒，百分率高于d4t+ 3TC+ EFVd

10、4t+ 3TC+ EFV對(duì)照組的對(duì)照組的69%69%； 在在4848周、周、9696周、周、144144周時(shí)，空腹血清甘油三酯顯著性降低周時(shí)，空腹血清甘油三酯顯著性降低, ,； 線粒體副作用小線粒體副作用小; ; 對(duì)脂肪分布影響較小對(duì)脂肪分布影響較小, , 周圍神經(jīng)病變、乳酸酸中毒不良反應(yīng)較少周圍神經(jīng)病變、乳酸酸中毒不良反應(yīng)較少 脂肪代謝障礙少脂肪代謝障礙少 良好的免疫重建功能良好的免疫重建功能 腎功能基本正常腎功能基本正常Study 903 DeJesus, et al., ICAAC 2009; Poster #H-1572Cassetti I, et al., WAIDS 2008; P

11、oster #TUPE0057GS 903 & 903E 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)15 年年TDFQDEFVQD3TCBIDd4T placeboBIDd4TBIDEFVQD3TCBIDTDF placebo QDTDFQDEFVQD3TCQDTDFQDd4T 安慰劑安慰劑BIDd4TBIDTDF安慰劑安慰劑QD3 年年 (144 周周)TDFQDEFVQD3TCQD開(kāi)放性試驗(yàn)開(kāi)放性試驗(yàn)Study 903Study 903En = 8612 年年(576 周周)Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗(yàn)期間，年試驗(yàn)期

12、間，HIV-1 RNA 50 c/mL患者比例患者比例 (患者失訪患者失訪= 治療失敗治療失敗) Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E 10年試驗(yàn)期間，年試驗(yàn)期間，HIV-1 RNA 50 c/mL患者比例患者比例 (患者失訪患者失訪= 排除研究排除研究) Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al.,

13、WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗(yàn)期間年試驗(yàn)期間CD4較基線的變化均值較基線的變化均值Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗(yàn)期間，腎小球?yàn)V過(guò)率中位數(shù)年試驗(yàn)期間，腎小球?yàn)V過(guò)率中位數(shù)(Cockcroft-Gault, mL/min) 相較基線的變化相較基線的變化 Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Pos

14、ter #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E10年試驗(yàn)期間髖骨密度均值百分率變化年試驗(yàn)期間髖骨密度均值百分率變化Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E 10年試驗(yàn)期間脊椎骨密度均值百分率變化年試驗(yàn)期間脊椎骨密度均值百分率變化Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #

15、P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057GS 903E2-10年總的肢體脂肪的均值年總的肢體脂肪的均值Madruga JVR, et al. HIV-10 2010; Glasgow, UK. Poster #P86Cassetti I, et al., WAIDS 2008; Poster #TUPE0057結(jié)論結(jié)論 長(zhǎng)期有效性和安全性長(zhǎng)期有效性和安全性兩組受試者分別接受兩組受試者分別接受3TC+EFV+TDF 或或 3TC+d4T+EFV 144周的治療后，周的治療后，全部轉(zhuǎn)為全部轉(zhuǎn)為3TC+EFV+TDF 336 周的試驗(yàn)結(jié)果表明周的試驗(yàn)結(jié)果表明: 持續(xù)性的抑制病毒療效，持續(xù)性的抑制病毒療效，10年治療后總計(jì)年治療后總計(jì)64% (患者丟失患者丟失= 治療失敗治療失敗)， 或或92% (患者丟失患者丟失= 排除研究排除研究)的病人檢測(cè)不到病毒。的病人檢測(cè)不到病毒。 持續(xù)性的免疫重建作用，持續(xù)性的免疫重建作用，CD4細(xì)胞數(shù)在細(xì)胞數(shù)在10年治療期間較基線水平持續(xù)增長(zhǎng)年治療期間較基線水平持續(xù)增長(zhǎng) 腎