適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞-T淋巴細(xì)胞-免疫學(xué)課件_65

1、湖北理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院1醫(yī)學(xué)免疫學(xué)多媒體課件2適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞3一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育胸腺微環(huán)境的組成：胸腺基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子。 胸腺微環(huán)境是T細(xì)胞發(fā)育分化的必要條件。胸腺造血微環(huán)境促進(jìn)胸腺細(xì)胞存活和分化的機(jī)制：分泌細(xì)胞因子或其他介質(zhì)，是胸腺中T細(xì)胞成熟的重要條件；表達(dá)的粘附分子通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分化。胸腺中的T細(xì)胞按CD3及輔助受體CD4/CD8的表達(dá)分為三個(gè)階段：雙陰性階段、雙陽(yáng)性階段和單陽(yáng)性階段。T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過(guò)程中最核心的事件是獲得功能性TCR的表達(dá)、自身MHC限制以及自身免疫耐受。71.T細(xì)胞受體TCR的發(fā)育 T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育 在胸腺中，T細(xì)胞約占T

2、細(xì)胞總數(shù)的9599%，T細(xì)胞約占15%。胸腺細(xì)胞在雙陰性DN階段鏈基因開始重排，表達(dá)鏈蛋白，并與前T細(xì)胞替代鏈PTPre T Cel1組裝成PT：受體，表達(dá)于前T細(xì)胞外表，在 IL-7等誘導(dǎo)下，分化至CD4+CD8+的雙陽(yáng)性 DP階段PT：表達(dá)下調(diào) ，細(xì)胞停止增殖，鏈基因開始重排，并表達(dá)有功能性的TCR。8T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育 陽(yáng)性選擇positive se1ection，在胸腺皮質(zhì)中，同胸腺上皮細(xì)胞外表的抗原肽-MHC分子復(fù)合物以適當(dāng)親和力發(fā)生特異性結(jié)合的DP細(xì)胞可繼續(xù)分化為單陽(yáng)性SP細(xì)胞，其中與類分子結(jié)合的DP細(xì)胞， CD8表達(dá)水平升高，CD4表達(dá)水平下降直至喪失；而與類分子結(jié)合的DP細(xì)胞

3、，CD4表達(dá)水平升高，CD8表達(dá)水平下降直至喪失；不能與抗原肽-MHC發(fā)生有效結(jié)合或親和力過(guò)高DP細(xì)胞在在胸腺皮質(zhì)中發(fā)生凋亡，此過(guò)程稱為胸腺的陽(yáng)性選擇。9T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育經(jīng)陽(yáng)性選擇的DP細(xì)胞存活，并分化為SP細(xì)胞，使T細(xì)胞獲得了在識(shí)別過(guò)程中自身MHC限制能力。識(shí)別MHCI類分子的胸腺細(xì)胞發(fā)育為CD8+細(xì)胞，而識(shí)別MHC類分子的胸腺細(xì)胞發(fā)育為CD4+細(xì)胞。陰性選擇negative se1ection，系SP細(xì)胞在皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)，與胸腺DC、巨噬細(xì)胞表達(dá)的自身肽-MHC I類或類分子發(fā)生高親和力結(jié)合的而被消除，或成為無(wú)能狀態(tài)，以保證入外周淋巴器官的T細(xì)胞庫(kù)中不含有針對(duì)自身成分的T細(xì)胞，也

4、是T細(xì)胞獲得中樞免疫耐受的主要機(jī)制。10二、T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育初始T細(xì)胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依賴區(qū)；T細(xì)胞的定位與它在胸腺發(fā)育中獲得相應(yīng)的淋巴細(xì)胞歸巢受體LHR如LFA-1等粘附分子有關(guān)；T細(xì)胞在外周淋巴器官與抗原接觸后，最終分化為具有不同效應(yīng)功能的T細(xì)胞亞群、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或記憶T細(xì)胞。11 第二節(jié) T淋巴細(xì)胞的外表分子及其作用 一、TCR-CD3復(fù)合物 T細(xì)胞抗原受體T cell antigen receptor，TCR為所有T細(xì)胞外表的特征性標(biāo)志，以非共價(jià)鍵與CD3分子結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物。 TCR的作用識(shí)別抗原。 TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)：1特異性識(shí)別抗原提呈

5、細(xì)胞或靶細(xì)胞外表的抗原肽-MHC分子復(fù)合物；2TCR識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物時(shí)，具有雙重特異性，即既識(shí)別抗原肽的表位，又識(shí)別自身MHC分子的多態(tài)性部位。12 TCR是由兩條不同肽鏈構(gòu)成的異二聚體，構(gòu)成TCR的肽鏈有、四種類型。根據(jù)所含肽鏈的不同，TCR分為TCR和TCR兩種類型。體內(nèi)大多數(shù)T細(xì)胞表達(dá)TCR，僅少數(shù)T細(xì)胞表達(dá)TCR。 TCR為跨膜蛋白，由二硫鍵相連，肽鏈分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)，其胞漿區(qū)肽鏈很短，不能轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)；兩條肽鏈的跨膜區(qū)通過(guò)鹽橋與CD3分子的跨膜區(qū)連接，形成TCR/CD3復(fù)合體。TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)由CD3分子傳導(dǎo)至T細(xì)胞內(nèi)。TCR的結(jié)構(gòu)和功能13 CD

6、3分子具有、及五種肽鏈，通常以、和形成異二聚體或形成同二聚體形式存在。這五種肽鏈均有免疫受體酪氨酸活化基序immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM。 ITAM由18個(gè)氨基酸殘基組成，其中含有2個(gè)YxxL/V保守序列。因此CD3分子的功能是轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)。 14-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S-S-S- 或ITAM細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)TCR-CD3復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖15二、CD4分子和CD8分子 成熟T細(xì)胞只能表達(dá)CD4或CD8分子，即CD4+T細(xì)

7、胞或CD8+T細(xì)胞。CD4和CD8分子的主要功能是輔助TCR識(shí)別抗原和參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 CD4分子是單鏈跨膜蛋白，胞外區(qū)具有4個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，其中遠(yuǎn)膜端的2個(gè)結(jié)構(gòu)域能夠與MHC類分子鏈的2結(jié)構(gòu)域結(jié)合。CD4分子還是HIV殼囊膜糖蛋白gp120受體。與CD4分子結(jié)合是HIV侵入并感染CD4T細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的機(jī)制之一。 CD8分子由和肽鏈組成，2條肽鏈均為跨膜蛋白，由二硫鍵連接。CD8分子由和肽鏈的細(xì)胞外區(qū)含一個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，能夠與MHC類分子的3結(jié)構(gòu)域結(jié)合。 作用：輔助TCR識(shí)別抗原；參與TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。16三、協(xié)同刺激分子 第二信號(hào)或稱協(xié)同刺激信號(hào)由抗原提呈細(xì)

8、胞APC或靶細(xì)胞外表的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞外表相應(yīng)受體相互作用而產(chǎn)生。 在協(xié)同刺激信號(hào)的作用下，以活化的抗原特異性T細(xì)胞發(fā)生克隆擴(kuò)增，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞。所以，協(xié)同刺激信號(hào)的根本作用是擴(kuò)大適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫效應(yīng)。 協(xié)同刺激信號(hào)的性質(zhì)因T細(xì)胞所處的分化階段以及接觸細(xì)胞的不同而有所不同。1718 1. CD28：由兩條肽鏈組成的同源二聚體，90%的CD4T細(xì)胞和50%的CD8T細(xì)胞表達(dá)之。CD28是B7的受體。CD28與B7結(jié)合可促進(jìn)T細(xì)胞增殖、分化和IL-2等其他細(xì)胞因子的合成。 2.CTLA-4CD152：表達(dá)于活化的CD4和CD8T細(xì)胞，其配體也是B7 分子。CTLA-4與B7結(jié)合產(chǎn)生抑制

9、性信號(hào)，下調(diào)或終止T細(xì)胞活化。 3. ICOSinducible costimulator：表達(dá)于活化的T細(xì)胞，人的ICOS配體為ICOSL/B7-H2。初始T細(xì)胞的活化主要依賴CD28提供協(xié)同刺激信號(hào)；而ICOS那么在CD28之后起作用，調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并促進(jìn)T細(xì)胞增殖。 4.PD-1 (programmed death 1:表達(dá)于活化的T細(xì)胞，配體為PD-L1/L2。作用：抑制T/B細(xì)胞增殖；參與外周免疫耐受的形成。195. CD2即LFA-2：又稱綿羊紅細(xì)胞SRBC受體。95%成熟T細(xì)胞，50%-70%胸腺細(xì)胞及局部NK細(xì)胞表達(dá)CD2。CD2分子與其配體LFA-3CD5

10、8和CD48小鼠和大鼠結(jié)合，其作用除介導(dǎo)細(xì)胞間黏附外，還為T細(xì)胞提供活化信號(hào)。6. CD40配體CD40L，CD154：CD40L主要表達(dá)于活化的CD4T細(xì)胞，CD40表達(dá)于APC。CD40L與CD40結(jié)合作用為雙向性的，一方面是促進(jìn)APC的活化，促進(jìn)B7分子表達(dá)和細(xì)胞因子的分泌；另一方面，因APC表達(dá)B7分子增加和分泌促進(jìn)T細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，也促進(jìn)T細(xì)胞的活化。CD40L與B細(xì)胞外表CD40分子結(jié)合可促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化、抗體生成和Ig類別轉(zhuǎn)換和誘導(dǎo)Bm細(xì)胞的生成。 20 7. LFA-1和ICAM-1細(xì)胞外表的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1LFA-1和細(xì)胞間黏附分子-1ICAM-1分子的作用

11、，兩者互為配體。其功能為介導(dǎo)T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞的黏附。 21四、絲裂原結(jié)合分子及其他外表分子 T細(xì)胞外表還表達(dá)多種絲裂原受體，能使靜息T細(xì)胞活化、增生和分化，但作用無(wú)特異性。常用的T細(xì)胞絲裂原有刀豆蛋白ACON-A、植物血凝素PHA美洲商陸PWM。 PWM除誘導(dǎo)T細(xì)胞活化外，還可誘導(dǎo)B細(xì)胞活化。 T細(xì)胞活化后還表達(dá)許多與效應(yīng)功能有關(guān)的分子，如細(xì)胞因子受體IL-1R、 IL-2R、 IL-4R、 IL-6R、 IL-7R和IFN-R等及可誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡的FasLCD95L等。22 第三節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群一、初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞 和記憶性T細(xì)胞 分類依據(jù): T淋巴細(xì)胞的活化階段 初始T細(xì)胞nai

12、ve T cell是從未接受過(guò)抗原刺激的成熟T細(xì)胞，表達(dá)CD45RA、L-選擇素，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。其功能是識(shí)別抗原，無(wú)免疫效應(yīng)功能。 效應(yīng)T細(xì)胞 effector T cell高表達(dá)高親和力IL-2R，表達(dá)整合素、CD44和CD45RO。不參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，而是向外周炎癥部位或某些器官組織組織遷移。 記憶性T細(xì)胞memory T cell長(zhǎng)期存活，可達(dá)數(shù)年。表達(dá)CD45RO和CD44及向外周炎癥組織遷移，介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化為記憶性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞。 23記憶性T細(xì)胞的分群分群依據(jù)：趨化因子受體CCR7的表達(dá)情況。CCR7-T細(xì)胞：主要存在于血液、脾臟

13、和非淋巴組織中，接受抗原刺激后迅速分化成效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生效應(yīng)分子，又稱效應(yīng)型記憶T細(xì)胞effector memory T cell,TEM 。CCR7+T細(xì)胞：主要存在于淋巴結(jié)、脾臟和血液中，接受抗原刺激后，分化成效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子，對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用較慢，又稱中央型記憶T細(xì)胞central memory T cell,TCM 。在缺乏抗原或MHC分子刺激時(shí)，記憶性T細(xì)胞長(zhǎng)期存活、自發(fā)增殖，維持在一定水平。24二、T細(xì)胞和 T細(xì)胞 分類依據(jù)：表達(dá)的TCR類型 T細(xì)胞和 T細(xì)胞的區(qū)別特征 T細(xì)胞 T細(xì)胞TCR多樣性 多 少分布 外周血 6070 515 組織 外周淋巴組織 皮膚和粘膜表型 CD

14、3CD2 100% 100% CD4 +CD8 6065% 1% CD4CD8 30%35% 20%50% CD4CD8 5% 50%識(shí)別抗原 817個(gè)aa 多肽 HSP 脂類 多糖MHC限制 經(jīng)典MHC分子 MHC類樣分子輔助細(xì)胞 Th細(xì)胞 無(wú)殺傷細(xì)胞 CTL細(xì)胞 CTL細(xì)胞 25三、 CD4+ T 細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞分類依據(jù)：CD分子表型的不同 CD4+ T 細(xì)胞識(shí)別由1317個(gè)殘基組成的外源性抗原肽，受自身MHC類分子的限制。活化后，分化的效應(yīng)細(xì)胞主要為Th細(xì)胞，但少數(shù)CD4+ T 細(xì)胞具有細(xì)胞毒和免疫抑制作用。 CD8 T細(xì)胞識(shí)別由810個(gè)殘基組成的內(nèi)源性抗原肽，受自身MHC類分子的

15、限制?；罨?，分化的效應(yīng)細(xì)胞為TcCTL細(xì)胞，具有細(xì)胞毒作用，可特異性殺傷靶細(xì)胞。26四、Th 、CTL和Treg細(xì)胞 分類依據(jù)：功能不同(一) Th細(xì)胞 初始 CD4+ T 細(xì)胞可分化為Th1、Th2和Th17三類效應(yīng)Th細(xì)胞，分別分泌不同的細(xì)胞因子，發(fā)揮不同的免疫效應(yīng)。 Th1細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。 Th2細(xì)胞發(fā)揮體液免疫效應(yīng)。 Th17細(xì)胞那么通過(guò)分泌IL-17參與固有免疫和某些炎癥的發(fā)生。 初始 CD4+ T 細(xì)胞還可分化為Th3和型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Tr 1 。27二 CTLTc細(xì)胞 Tc1主要分泌的細(xì)胞因子有IFN-、LT、IL-2等。 Tc2主要分泌的細(xì)胞因子有IL-10、IL-4、I

16、L-13等。三 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg 其主要功能是在免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要的作用。自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞n Treg ：CD4+CD25+FoxP3+ 。適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(i Treg )：表型與i Treg 相同，即CD4+CD25+FoxP3+ 。主要有Tr1和Th3兩種亞群。 Tr1細(xì)胞主要分泌IL-10和TGF-; Th3主要產(chǎn)生TGF-。其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：如CD8 Treg，可抑制自身反響性CD4+T細(xì)胞活性和移植物排斥反響。28特點(diǎn) 自然調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞誘導(dǎo)部位 胸腺 外周CD25表達(dá) + +轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 + +抗原特異性 自身抗原胸腺中 組

17、織特異性抗原和外來(lái)抗原發(fā)揮效應(yīng)的方式 細(xì)胞接觸，分泌細(xì)胞因子 主要依賴細(xì)胞因子，細(xì)胞接觸 功能 抑制自身反響性T細(xì)胞應(yīng)答 抑制自身?yè)p傷性炎癥反響和移植 排斥反響，有利于腫瘤生長(zhǎng) 兩類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比較29 第四節(jié) T淋巴細(xì)胞的功能一、 CD4 +輔助性T細(xì)胞 CD4 + Th細(xì)胞的功能一CD4 + Th細(xì)胞的亞群 初始CD4 + T細(xì)胞Th0 Th1、Th2、Th3和Th17細(xì)胞Th1、Th2和Th3細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不僅決定了每個(gè)亞群的免疫效應(yīng)功能，還調(diào)控各亞群的形成和擴(kuò)增。 Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN-、 TNF； Th2細(xì)胞分泌IL-4 、 IL-5、IL-10、IL-13； Th1

18、 和Th2細(xì)胞都能分泌IL-3、GM-CSF等CK； Th3細(xì)胞分泌大量TGF-； 人Th0在IL-1和IL-6細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)下，可分化為Th17效應(yīng)細(xì)胞。 30Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-IL-4IL-2IFN-IL-4、5、6IL-10、13細(xì)胞免疫細(xì)胞因子對(duì)Th1和Th2細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用體液免疫二 CD4 + Th細(xì)胞分化的調(diào)節(jié) 局部微環(huán)境中的CK是調(diào)控Th0、 Th1和Th2細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素，它們不僅影響機(jī)體的免疫應(yīng)答類型，同時(shí)也影響Th1和Th2細(xì)胞亞群之間的平衡。31三 CD4 +效應(yīng)T細(xì)胞亞群的功能1.Th1細(xì)胞功能：增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫，特別是抗胞內(nèi)病原體的感染。這些免疫效應(yīng)功能與Th1細(xì)胞分泌的CK有關(guān)。另， Th1細(xì)胞又稱TDTH細(xì)胞； Th1也介導(dǎo)許多器官特異性自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。2.Th2細(xì)胞功能：增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答； Th2細(xì)胞在變態(tài)反響及抗寄