腸道激素在肥胖與糖尿病中的作用ppt課件

1、14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.3 33% 9.414.150%World2000=151 million2021=221 millionIncrease: 46%84.5132.357%v二十世紀(jì)二十世紀(jì)70年代年代膽囊收縮素膽囊收縮素CKKv1995年，年，Pories等等實(shí)施胃轉(zhuǎn)流手術(shù)實(shí)施胃轉(zhuǎn)流手術(shù)GBP治療病態(tài)肥胖癥后，糖尿病的治愈率高達(dá)治療病態(tài)肥胖癥后，糖尿病的治愈率高達(dá)80% Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.v“在糖代謝方面，胃腸道是重要調(diào)理器官在糖代謝方面，胃腸道是重要調(diào)理器官v吸收葡

2、萄糖入血吸收葡萄糖入血v分泌多種血糖調(diào)理激素分泌多種血糖調(diào)理激素 v 膽囊收縮素膽囊收縮素(cholecystokinin，CKK) v 抑胃多肽抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)v 胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1) v Ghrelinv 肽肽YYPYYv 。 維持血糖穩(wěn)定維持血糖穩(wěn)定 v由腸道由腸道L細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌v具有多重效果具有多重效果v半衰期僅數(shù)分鐘，在半衰期僅數(shù)分鐘，在體內(nèi)很快被二肽激肽體內(nèi)很快被二肽激肽酶酶DPP-降解而降解而失活，并從腎臟去除失活，并從腎臟去除作用于作

3、用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌v促進(jìn)胰島素原合成促進(jìn)胰島素原合成v促進(jìn)胰島素基因表達(dá)促進(jìn)胰島素基因表達(dá)v促進(jìn)胰島素釋放促進(jìn)胰島素釋放v維護(hù)胰島功能維護(hù)胰島功能v誘導(dǎo)新生胰島誘導(dǎo)新生胰島細(xì)胞的生成細(xì)胞的生成v抑制抑制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性v添加肝細(xì)胞和骨骼肌的糖原合成添加肝細(xì)胞和骨骼肌的糖原合成v添加脂肪合成添加脂肪合成v抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌v繼發(fā)性，能夠經(jīng)過激活繼發(fā)性，能夠經(jīng)過激活細(xì)胞上細(xì)

4、胞上GLP-1受體受體v減少食物攝入減少食物攝入v作用于作用于CNS，激活弓狀核、下丘腦室旁核、孤，激活弓狀核、下丘腦室旁核、孤束核及小腦后肢束核及小腦后肢postrema區(qū)域神經(jīng)元，產(chǎn)區(qū)域神經(jīng)元，產(chǎn)生飽腹感生飽腹感v抑制胃排空抑制胃排空J(rèn) Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8. J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8. 作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v抑胃多肽、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽抑胃多肽、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽v由十二指腸和空腸的由十二指腸和空腸的K細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌v

5、血液中血液中GIP濃度與飲食成份親密相關(guān)濃度與飲食成份親密相關(guān)v 葡萄糖葡萄糖v 脂肪脂肪v 氨基酸氨基酸v 高脂飲食會明顯添加高脂飲食會明顯添加GIP的分泌的分泌v過剩營養(yǎng)導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵激素之一過剩營養(yǎng)導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵激素之一GIP作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v與其七次跨膜的與其七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體相結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體相結(jié)合v調(diào)理脂肪細(xì)胞的分化成熟調(diào)理脂肪細(xì)胞的分化成熟v調(diào)控脂肪細(xì)胞的脂解及再酯化調(diào)控脂肪細(xì)胞的脂解及再酯化v添加脂蛋白酯酶添加脂蛋白酯酶LPL的合成、分泌及活性，的合成、分泌及活性，從而促進(jìn)甘油三酯的儲存從而促進(jìn)甘油三酯的儲存v促進(jìn)

6、脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取v v 加速肥胖和胰島素抵抗的構(gòu)成加速肥胖和胰島素抵抗的構(gòu)成v 產(chǎn)生高胰島素血癥產(chǎn)生高胰島素血癥作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成動物實(shí)驗(yàn)動物實(shí)驗(yàn)GIP受體基因敲除鼠受體基因敲除鼠GIP受體拮抗劑受體拮抗劑減少小腸減少小腸K細(xì)胞細(xì)胞GIP分泌分泌 有效抑制脂肪合成、有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、減少體重添加控制肥胖、減少體重添加作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由2828個(gè)氨基酸組成，第三位絲氨酸殘基乙?；瘋€(gè)氨基酸組成，第三位絲氨酸殘基乙?；蟪蔀榛钚苑绞胶蟪蔀榛?/p>

7、性方式 v主要由胃底和近側(cè)小腸分泌主要由胃底和近側(cè)小腸分泌v目前獨(dú)一知的具有外周活性的促食欲激素目前獨(dú)一知的具有外周活性的促食欲激素v “ “饑餓激素饑餓激素作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v增進(jìn)食欲增進(jìn)食欲v添加下丘腦神經(jīng)肽添加下丘腦神經(jīng)肽Y YNPYNPY的表達(dá)，產(chǎn)生定時(shí)的表達(dá)，產(chǎn)生定時(shí)的饑餓感和進(jìn)食愿望的饑餓感和進(jìn)食愿望v抑制胰島素分泌抑制胰島素分泌v和其受體均在胰島細(xì)胞有表達(dá)，旁分泌機(jī)制和其受體均在胰島細(xì)胞有表達(dá)，旁分泌機(jī)制v拮抗胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝的信號機(jī)制，拮抗胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝的信號機(jī)制，減少外周糖的利用減少外周糖的利用v抑制能

8、量耗費(fèi)和脂肪分解抑制能量耗費(fèi)和脂肪分解Karra E Cell. Endocrinol. doi:10.1016/j.mce.2021.06.010.作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由3636個(gè)氨基酸組成的多肽個(gè)氨基酸組成的多肽v與與GLP-1GLP-1儲存在腸道儲存在腸道L L細(xì)胞內(nèi)，餐后分泌入血細(xì)胞內(nèi)，餐后分泌入血v遠(yuǎn)端腸道中遠(yuǎn)端腸道中PYYPYY濃度比近端高濃度比近端高, ,以結(jié)腸直腸中最以結(jié)腸直腸中最高。高。v存在存在PYY3-36PYY3-36和和PYY1-36PYY1-36兩種方式兩種方式v目前大多數(shù)研討以為，在嚙齒類、靈長類和人目前大

9、多數(shù)研討以為，在嚙齒類、靈長類和人類中類中PYY3-36PYY3-36有減少食欲的作用有減少食欲的作用作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v普通以為普通以為PYY3-36經(jīng)過經(jīng)過Y2受體發(fā)揚(yáng)厭食作用受體發(fā)揚(yáng)厭食作用v在在Y2受體基因敲除小鼠中輸注受體基因敲除小鼠中輸注PYY3-36不影響小鼠不影響小鼠食欲食欲v大鼠中大鼠中PYY3-36的厭食作用可被的厭食作用可被Y2受體拮抗劑所阻受體拮抗劑所阻斷斷v生理劑量的生理劑量的PYY3-36介導(dǎo)餐后飽食感介導(dǎo)餐后飽食感v超生理劑量的血漿超生理劑量的血漿PYY3-36程度本身可以引起惡心程度本身可以引起惡心及反胃等

10、不適覺得及反胃等不適覺得作用于作用于CNS產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感添加糖原、添加糖原、脂肪合成脂肪合成v肥胖人群中肥胖人群中PYY3-36程度降低，予程度降低，予PYY3-36后后,患者攝食量明顯減少患者攝食量明顯減少,提示肥胖患者并不存在提示肥胖患者并不存在PYY抵抗形狀抵抗形狀v長期外周給予長期外周給予PYY3-36治療，嚙齒類動物在攝治療，嚙齒類動物在攝食量和體重均有明顯下降食量和體重均有明顯下降v胰多肽胰多肽PP，pancreatic polypeptidev胰島胰島PP細(xì)胞生成細(xì)胞生成,在進(jìn)餐后釋放入血在進(jìn)餐后釋放入血v經(jīng)過中樞作用減慢胃排空，減少攝食量經(jīng)過中樞作用減慢胃排空，減少攝食量

11、v靜注后靜注后24小時(shí)內(nèi)攝食量均有下降小時(shí)內(nèi)攝食量均有下降v胃酸調(diào)理劑胃酸調(diào)理劑Oxyntomodulinv與與GLP-1相類似相類似,也是胰升血糖素原基因的產(chǎn)物也是胰升血糖素原基因的產(chǎn)物,進(jìn)餐后釋放入血進(jìn)餐后釋放入血v能夠經(jīng)過能夠經(jīng)過GLP-1受體發(fā)揚(yáng)作用受體發(fā)揚(yáng)作用v減少攝食，添加能量耗費(fèi)減少攝食，添加能量耗費(fèi)膽汁酸膽汁酸v膽汁酸,多功能信號分子, 它的多種受體v G蛋白偶連膽汁酸受體TGR5，v細(xì)胞核法尼酯衍生物x受體(FXR)，v 孕烷X受體 (PXR)，v 構(gòu)造性雄烷受體(CAR) 在調(diào)理脂質(zhì)、糖代 謝平衡和能量耗費(fèi)中發(fā)揚(yáng)協(xié)同作用v膽汁酸和受體及調(diào)控的信號途徑曾經(jīng)成為肥胖、2型糖尿病

12、治療的新靶點(diǎn)。FXRvFXR主要表達(dá)于肝臟、小腸組織，在心臟和脂肪組織中也有一定表達(dá)v活化的FXR經(jīng)過調(diào)理不同轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性，從而在脂類代謝、肝糖異生、糖原合成、胰島素敏感性中發(fā)揚(yáng)作用加強(qiáng)胰島素合成和分泌：加強(qiáng)胰島素合成和分泌：FXR-KLF11 (Kruppel like factors)信號途徑有重要作用信號途徑有重要作用F加強(qiáng)肝和胰腺攝取葡萄糖：添加加強(qiáng)肝和胰腺攝取葡萄糖：添加Akt的磷酸化作用和葡的磷酸化作用和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT2易位到胞膜易位到胞膜F抑制糖異生基因抑制糖異生基因FXR的作用的作用調(diào)理脂肪細(xì)胞的分化和功能調(diào)理脂肪細(xì)胞的分化和功能FFXR興奮興奮PPA

13、R信號通路信號通路FFXR抑制抑制Wnt /-catenin信號通路信號通路FXR的作用的作用TGR-5vTGR5主要表達(dá)在棕色脂肪組織和骨骼肌中v經(jīng)過TGR5，膽汁酸可以刺激小腸中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪組織和骨骼肌中的能量耗費(fèi) 促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放GLP-1F與線粒體氧化磷酸化和隨之與線粒體氧化磷酸化和隨之ATP/ADP比值變化引起比值變化引起KATP/Cav通道開放和封鎖有關(guān)通道開放和封鎖有關(guān)FG蛋白偶連受體中的蛋白偶連受體中的GPR40，GPR119和和GPR120與與TGR5一同調(diào)理腸道一同調(diào)理腸道GLP-1釋放釋放TGR-5的作用的作用 促進(jìn)棕色脂肪和肌肉

14、中的能量耗費(fèi)促進(jìn)棕色脂肪和肌肉中的能量耗費(fèi)F依賴膽汁酸依賴膽汁酸-TGR5-cAMP-2型脫碘酸酶型脫碘酸酶D2的信號轉(zhuǎn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)通路F膽汁酸成為聯(lián)絡(luò)進(jìn)食與能量代謝的重要信號膽汁酸成為聯(lián)絡(luò)進(jìn)食與能量代謝的重要信號TGR-5的作用的作用腸道菌群失調(diào)腸道菌群失調(diào)v腸道棲息著大約1014數(shù)量級的微生物，主要由細(xì)菌組成，菌株種類有40000種以上，其中大部分不可培育v數(shù)量龐大的腸道菌群和宿主構(gòu)成一個(gè)超級生物體，相互作用，生態(tài)共享，影響著人體的生理代謝，并為宿主提供不具備的酶和生化代謝通路v腸道菌群失調(diào)與宿主消化、營養(yǎng)、代謝、免疫防御等方面親密相關(guān) 外科治療外科治療 內(nèi)科治療內(nèi)科治療 限制型 吸收

15、 不良型 胃轉(zhuǎn)流術(shù)、膽胰分流術(shù)、 十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)等 Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2021,4(11):e7905.vFerchakFerchak等：前瞻性對照研討，合并肥胖癥的等：前瞻性對照研討，合并肥胖癥的2 2型糖尿型糖尿病患者進(jìn)展胃轉(zhuǎn)流術(shù)后，不需求降糖藥物并能長期堅(jiān)病患者進(jìn)展胃轉(zhuǎn)流術(shù)后，不需求降糖藥物并能長期堅(jiān)持血糖正常的例數(shù)明顯高于非手術(shù)組，與糖尿病相關(guān)持血糖正常的例數(shù)明顯高于非手術(shù)組，與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率大大降低的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率大大降低vDixonDixon等：隨機(jī)對照研討，手術(shù)組兩年后平均等：隨機(jī)對照研討，手術(shù)組兩年后平均BMIBMI下

16、降下降程度和糖尿病緩解率均大于傳統(tǒng)治療組程度和糖尿病緩解率均大于傳統(tǒng)治療組vLeeLee等：隨訪腹腔鏡下胃轉(zhuǎn)流術(shù)者，合并等：隨訪腹腔鏡下胃轉(zhuǎn)流術(shù)者，合并2 2型糖尿病或型糖尿病或空腹血糖受損者術(shù)后空腹血糖受損者術(shù)后1 1年體重平均下降年體重平均下降32.1%32.1%，89%89%以以上的患者血糖恢復(fù)正常，且平穩(wěn)堅(jiān)持上的患者血糖恢復(fù)正常，且平穩(wěn)堅(jiān)持5 5年年v國內(nèi)最早于國內(nèi)最早于2004年展開此類課題研討年展開此類課題研討v2021年開展胃轉(zhuǎn)流手術(shù)對伴有肥胖的年開展胃轉(zhuǎn)流手術(shù)對伴有肥胖的2型糖尿病的型糖尿病的臨床治療臨床治療v目前全國已有萬余例患者實(shí)施手術(shù)，糖尿病治愈目前全國已有萬余例患者實(shí)施

17、手術(shù)，糖尿病治愈率達(dá)率達(dá)92.6% 以上以上v前腸假說前腸假說Rubino等：由于消化途徑的改動，等：由于消化途徑的改動，減少了食物對十二指腸和近端空腸上皮細(xì)胞的刺減少了食物對十二指腸和近端空腸上皮細(xì)胞的刺激，使得激，使得“胰島素抵抗因子如胰島素抵抗因子如GIP等的釋放減等的釋放減少，從而降低其刺激胰島細(xì)胞分泌過量胰島素的少，從而降低其刺激胰島細(xì)胞分泌過量胰島素的功能，減輕胰島素抵抗。功能，減輕胰島素抵抗。v后腸假說后腸假說Cummings等：未經(jīng)充分消化吸收等：未經(jīng)充分消化吸收的食物提早到達(dá)末端回腸，刺激的食物提早到達(dá)末端回腸，刺激L細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌GLP-1和和PYY，從而抑制食欲、胃排空

18、和胃腸蠕動，降，從而抑制食欲、胃排空和胃腸蠕動，降低血糖低血糖Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2021,21:337344餐后GLP-1 程度均OBES SURG 202119：217-229vGLP-1類似物類似物vGLP-1受體激動劑受體激動劑vDPP-抑制劑等抑制劑等v 針對激素不同作用，開發(fā)新型藥物針對激素不同作用，開發(fā)新型藥物vGLP-1 受體激動劑，受體激動劑，DPP-IV抑制劑抑制劑vGIP：阻斷或減弱其生物活性，干擾：阻斷或減弱其生物活性，干擾GIP/GIPR信號信號 通路通路vGhrelin：抑制分泌

19、，降低食欲：抑制分泌，降低食欲vPYY：添加劑量程度：添加劑量程度v胰多肽：長效食欲抑制劑胰多肽：長效食欲抑制劑v胃酸調(diào)理劑：減少攝食添加能耗，其多肽類似胃酸調(diào)理劑：減少攝食添加能耗，其多肽類似物能夠在肥胖治療領(lǐng)域更有前景物能夠在肥胖治療領(lǐng)域更有前景胃電刺激胃電刺激F胃電刺激能有效地減少食物攝入和減輕體重，改善血胃電刺激能有效地減少食物攝入和減輕體重，改善血糖糖F長脈沖電刺激、短脈沖電刺激及串脈沖電刺激。長脈長脈沖電刺激、短脈沖電刺激及串脈沖電刺激。長脈沖電刺激頻率接近胃慢波生理頻率，短脈沖電刺激頻沖電刺激頻率接近胃慢波生理頻率，短脈沖電刺激頻率常數(shù)倍于胃慢波生理頻率率常數(shù)倍于胃慢波生理頻率F

20、研討已闡明胃電刺激是治療肥胖、胃動力妨礙性疾病研討已闡明胃電刺激是治療肥胖、胃動力妨礙性疾病的一種新的、有效的方法，但其臨床效果需求更多研的一種新的、有效的方法，但其臨床效果需求更多研討來證明。由于個(gè)體對電刺激的敏感性差別較大，電討來證明。由于個(gè)體對電刺激的敏感性差別較大，電刺激參數(shù)的選擇必需個(gè)體化，因此，需求反響調(diào)理系刺激參數(shù)的選擇必需個(gè)體化，因此，需求反響調(diào)理系統(tǒng)用來確定最正確治療參數(shù)統(tǒng)用來確定最正確治療參數(shù)胃電刺激胃電刺激F2021年，歐洲一個(gè)前瞻性多中心開放性研討中，納入年，歐洲一個(gè)前瞻性多中心開放性研討中，納入13個(gè)口服抗個(gè)口服抗糖尿病藥物但血糖控制不佳糖尿病藥物但血糖控制不佳HbA

21、1c范圍范圍7.3-9.5的肥胖性的肥胖性2型型糖尿病患者體重指數(shù)糖尿病患者體重指數(shù)37.2kg/m2，腹腔鏡下植入胃刺激安裝，腹腔鏡下植入胃刺激安裝系統(tǒng)。治療系統(tǒng)。治療3個(gè)月后，個(gè)月后，HbA1c從從8.0%降到降到6.9，而空腹血糖從，而空腹血糖從175mg/dL降到降到127mg/dl，體重從，體重從104.4kg降到降到99.7kg，腰圍從，腰圍從122.3cm降到降到117.0cm(上述上述P值均值均0.01)F研討結(jié)果闡明，胃電刺激可以改善血糖程度并中等程度降低體重，研討結(jié)果闡明，胃電刺激可以改善血糖程度并中等程度降低體重，體重減輕僅對體重減輕僅對HbA1c下降產(chǎn)生小部分作用，胃電

22、刺激安裝降糖作下降產(chǎn)生小部分作用，胃電刺激安裝降糖作用主要不是由于體重減輕用主要不是由于體重減輕胃電刺激的作用胃電刺激的作用F長脈沖長脈沖GES可以改動胃慢波頻率、抑制胃竇收縮、延緩可以改動胃慢波頻率、抑制胃竇收縮、延緩胃排空、降低胃張力從而減輕體重胃排空、降低胃張力從而減輕體重F海馬胃擴(kuò)張反響性神經(jīng)元興奮海馬胃擴(kuò)張反響性神經(jīng)元興奮F海馬一氧化氮合酶海馬一氧化氮合酶(nNOS)免疫反響陽性神經(jīng)元表達(dá)減少免疫反響陽性神經(jīng)元表達(dá)減少F海馬膽囊收縮素海馬膽囊收縮素CCK表達(dá)添加表達(dá)添加腸道菌群調(diào)理腸道菌群調(diào)理F肥胖人群硬壁菌擬桿菌比例經(jīng)過低熱量或者低碳水化合物的飲肥胖人群硬壁菌擬桿菌比例經(jīng)過低熱量或者低碳水化合物的飲食療法后下降食療法后下降F雙歧桿菌能減少血雙歧桿菌能減少血LPS濃度及炎癥因子的程度，加強(qiáng)粘膜屏障的濃度及炎癥因子的程度，加強(qiáng)粘膜屏障的作用，明顯地改善高脂飲食大鼠的糖耐量異常、胰島素分泌。假作用，明顯地改善高脂飲食大鼠的糖耐量異常、胰島素分泌。假設(shè)高脂