α-硫辛酸治療DPN循證之路年

1、 - -硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 2020年循證醫(yī)學(xué)薈萃年循證醫(yī)學(xué)薈萃n 啟動(dòng)有效性驗(yàn)證啟動(dòng)有效性驗(yàn)證 結(jié)論：療效尚不確切結(jié)論：療效尚不確切標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程尚待研究標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程尚待研究 n 最佳有效劑量探索（最佳有效劑量探索（ALADIN I）n （ALADIN III/SYDNEY）結(jié)論：結(jié)論：600mg/iv*3w為推薦治療劑量為推薦治療劑量 短期治療各項(xiàng)癥狀指標(biāo)均得到改善短期治療各項(xiàng)癥狀指標(biāo)均得到改善 神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善 n 糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一發(fā)病學(xué)說奠糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一發(fā)病學(xué)說奠定抗氧化應(yīng)激治療理論基礎(chǔ)定抗氧化應(yīng)激治療理論基礎(chǔ)n 薈萃分析明確薈

2、萃分析明確 -硫辛酸硫辛酸600mg/iv*3W治療治療DPN的臨床效的臨床效能能n 驗(yàn)證長期療效臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢?yàn)證長期療效臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中在進(jìn)行中1980-1989多項(xiàng)小樣本單中心臨多項(xiàng)小樣本單中心臨床試驗(yàn)，啟動(dòng)床試驗(yàn)，啟動(dòng) -硫硫辛酸循證研究序幕辛酸循證研究序幕1993Zieglar,etc23例單中心研究例單中心研究獲得確切療效獲得確切療效ALADIN IALADIN III19951999SYDNEY 2003糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制NATHAN IIOn going薈萃分析薈萃分析2004循證之路循證之路- -最佳劑量探索最佳劑量探索-硫辛酸治療癥狀性糖

3、尿病周圍神經(jīng)病變硫辛酸治療癥狀性糖尿病周圍神經(jīng)病變 1995-硫辛酸（硫辛酸（ALA）作為抗氧化劑，在人體和實(shí)驗(yàn)性）作為抗氧化劑，在人體和實(shí)驗(yàn)性糖尿病研究中，可預(yù)防神經(jīng)功能不全。糖尿病研究中，可預(yù)防神經(jīng)功能不全。本研究旨在明確本研究旨在明確-硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變患硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的治療價(jià)值。者的治療價(jià)值。ALADIN I ALADIN I 研究目的研究目的Diabetologia,1995,38:1425-1433多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照研究研究人群：2型糖尿病合并癥狀性周圍神經(jīng)病變（sDPN）患者基線基線研究研究結(jié)束結(jié)束隨訪時(shí)間點(diǎn)隨訪時(shí)間點(diǎn)隨機(jī)化隨機(jī)化2-52-5

4、天天8-128-12天天ALAALA600600組組（n=63n=63）600mg600mg每日一次，靜滴每日一次，靜滴ALAALA12001200組組（n=65n=65）1200mg1200mg每日一次，靜滴每日一次，靜滴ALAALA100100組組（n=66n=66）100mg100mg每日一次，靜滴每日一次，靜滴安慰劑組安慰劑組（n=66n=66例）例）納入納入328328例例DSPDSP患者患者共治療共治療3 3周，周，260260患者完成研究患者完成研究15-1915-19天天ALADIN III ALADIN III 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Diabetologia,1995,38:142

5、5-1433ALAALA顯著改善足部總體癥狀評分（顯著改善足部總體癥狀評分（TSSTSS）基線起至19天時(shí)，足部總體癥狀評分：ALAALA600mg劑量組較安慰劑( -2.63.2)有著更好的趨勢，降低了-5.04.1點(diǎn)。ALAALA600組降低幅度具顯著優(yōu)勢（vs安慰劑，P0.001）足部總體癥狀評分基足部總體癥狀評分基線起至線起至1919天時(shí)變化（天時(shí)變化（% %）* *P0.001,vsP0.001,vs安慰劑安慰劑* *Diabetologia,1995,38:1425-1433*P=30%ALA ALA 顯著提高治療有效率顯著提高治療有效率Diabetologia,1995,38:1

6、425-1433ALAALA顯著改善疼痛癥狀顯著改善疼痛癥狀以疼痛檢核表對疼痛改善進(jìn)行評估以疼痛檢核表對疼痛改善進(jìn)行評估療程第療程第1919天，天，ALA治療顯著改善了總體疼痛分治療顯著改善了總體疼痛分級（級（P P值均值均0.010.01）Diabetologia,1995,38:1425-1433ALAALA安全性良好安全性良好研究中不良事件發(fā)生率：組間無差異，且研究中不良事件發(fā)生率：組間無差異，且ALA發(fā)生發(fā)生率更低，分別為：率更低，分別為：ALA600600組組-18.2%-18.2%安慰劑組安慰劑組-20.7%-20.7%Diabetologia,1995,38:1425-1433A

7、LADIN I ALADIN I 研究結(jié)論研究結(jié)論-硫辛酸硫辛酸600mg/600mg/天、靜脈滴注，連續(xù)治療三周、天、靜脈滴注，連續(xù)治療三周、顯著改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀顯著改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀-硫辛酸治療硫辛酸治療DPNDPN安全性良好安全性良好Diabetologia,1995,38:1425-1433- - 硫辛酸治療糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變硫辛酸治療糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變 ALADIN IIIALADIN III研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn) 德國71個(gè)中心納入，516例2型糖尿病伴癥狀性多發(fā)神經(jīng)病變患者數(shù)據(jù)分析：意向性治療分析入組n516脫落7例-硫辛酸硫辛酸 6

8、00mg 靜滴靜滴 Qd3周周n167 安慰劑安慰劑靜滴靜滴 Qd3周周n168-硫辛酸硫辛酸 600mg 口服口服 Tid6月月安慰劑安慰劑 口服口服 Tid6月月安慰劑安慰劑 口服口服 Tid6月月-硫辛酸硫辛酸 600mg靜滴靜滴 Qd3周周n174A-A組組P-P組組A-P組組Diabetes Care,1999,22:1296-1301主要指標(biāo)主要指標(biāo) TSSTSS基線與靜脈滴注基線與靜脈滴注1919天后對比天后對比足部神經(jīng)癥狀評分（足部神經(jīng)癥狀評分（TSS)TSS)疼痛疼痛燒灼感燒灼感感覺異常感覺異常麻木麻木Diabetes Care,1999,22:1296-1301主要指標(biāo)主要

9、指標(biāo)-NIS-NISDiabetes Care,1999,22:1296-1301基線、基線、1919天、口服天、口服6 6月后，對比神經(jīng)缺損評分（月后，對比神經(jīng)缺損評分（NIS)NIS)標(biāo)準(zhǔn)肌群的虛弱程度標(biāo)準(zhǔn)肌群的虛弱程度肌肉牽張反射：肱二頭肌、肱三頭肌、肱橈肌、膝、踝肌肉牽張反射：肱二頭肌、肱三頭肌、肱橈肌、膝、踝食指和拇趾：觸壓覺、振動(dòng)覺、位置覺、針刺痛覺食指和拇趾：觸壓覺、振動(dòng)覺、位置覺、針刺痛覺NISNIS（LLLL）：僅指下肢神經(jīng)損害評分）：僅指下肢神經(jīng)損害評分ALAALA顯著改善顯著改善TSSTSS和和NISNIS1919天后，天后，-硫辛酸組與安慰劑組對比（硫辛酸組與安慰劑組對

10、比（ A-AA-A組與組與A-PA-P組第一階段均為靜組第一階段均為靜滴給藥，合并為一組）：滴給藥，合并為一組）：足部神經(jīng)癥狀評分足部神經(jīng)癥狀評分TSSTSS的曲線下面積（的曲線下面積（AUC) AUC) （P=0.033)P=0.033)、神經(jīng)損害評分、神經(jīng)損害評分（NIS) NIS) （P=0.016)P=0.016)顯著降低顯著降低下肢神經(jīng)損害評分（下肢神經(jīng)損害評分（NISNISLLLL）降低，具有臨界顯著性（）降低，具有臨界顯著性（P=0.055P=0.055）足部神經(jīng)癥狀評分（足部神經(jīng)癥狀評分（TSSTSS）降低）降低1919a-Lipoic acidnPlacebonP value

11、Tss(Day 19 vs.1)-3.7(-12.6 to 5.0)338-3.0(-12.3 to 8.0)1650.447Tss(AUC)85.6(0 to 219)33895.9(5.5 to 220)1650.033NIS(Day 19 vs.1)-4.340.35314-3.490.581540.016NIS(LL)(Day 19 vs.1) -3.320.26314-2.790.421540.055Data are medians(range),n,or meansSEM.Diabetes Care,1999,22:1296-1301口服口服7 7月后，月后，ALAALA治療帶來的

12、益處仍持續(xù)。治療帶來的益處仍持續(xù)。A-AA-A組與組與P-PP-P組組相比，神經(jīng)損害評分（相比，神經(jīng)損害評分（NIS)NIS)、下肢神經(jīng)損害評分（、下肢神經(jīng)損害評分（NISNISLLLL）仍有降低趨勢（）仍有降低趨勢（P=0.09)P=0.09)A-AnA-P nP-PnTSS-3.98(-12.64 to 5.66) 165-3.99(-12.31 to 5.33) 173-3.98(-12.32 to 8.23) 165NIS-5.820.73*119-5.760.69 121-4.370.83124NIS(LL)-4.390.51*120-4.200.52 123-3.370.54125

13、Data are medians(range),n,or meansSEM.*p=0.09 vs.P-PDiabetes Care,1999,22:1296-13017 7個(gè)月后，個(gè)月后，ALAALA帶來的獲益仍持續(xù)帶來的獲益仍持續(xù)ALAALA長期治療具良好安全性長期治療具良好安全性整個(gè)研究期間，整個(gè)研究期間，ALA治療不良事件發(fā)生率更低，組治療不良事件發(fā)生率更低，組間無差異。間無差異。靜滴給藥階段：靜滴給藥階段：ALAALA治療組不良事件發(fā)生率為治療組不良事件發(fā)生率為21.1%21.1%，安慰劑組為安慰劑組為24.4%24.4%口服給藥階段：口服給藥階段： A-AA-A治療組不良事件發(fā)生率為

14、治療組不良事件發(fā)生率為37.9%37.9%，P-PP-P組為組為44.6%44.6%Diabetes Care,1999,22:1296-1301ALADIN III ALADIN III 研究結(jié)論研究結(jié)論靜脈應(yīng)用靜脈應(yīng)用-硫辛酸硫辛酸 600mg/600mg/天、治療天、治療3 3周周顯著改善糖尿病性多發(fā)神經(jīng)病變癥狀（顯著改善糖尿病性多發(fā)神經(jīng)病變癥狀（TSSTSS）顯著降低神經(jīng)損害顯著降低神經(jīng)損害(NIS)(NIS) 口服口服-硫辛酸硫辛酸6 6個(gè)月，獲益仍得以持續(xù)，可繼續(xù)降個(gè)月，獲益仍得以持續(xù)，可繼續(xù)降低神經(jīng)損害的主要監(jiān)測指標(biāo)低神經(jīng)損害的主要監(jiān)測指標(biāo)長期使用長期使用-硫辛酸無不良事件發(fā)生。

15、硫辛酸無不良事件發(fā)生。Diabetes Care,1999,22:1296-1301-硫辛酸改善硫辛酸改善DPNDPN的感覺癥狀的感覺癥狀 2003Diabetes Care,2003,26:770-776-硫辛酸（硫辛酸（ALA）作為抗氧化劑，）作為抗氧化劑，在人體和實(shí)驗(yàn)性糖尿病研究中，可預(yù)防或改善神經(jīng)傳在人體和實(shí)驗(yàn)性糖尿病研究中，可預(yù)防或改善神經(jīng)傳導(dǎo)，歸因于神經(jīng)元內(nèi)血流和導(dǎo)，歸因于神經(jīng)元內(nèi)血流和Na+/K+ATPNa+/K+ATP酶活性的改酶活性的改善善可能改善陽性神經(jīng)感覺癥狀可能改善陽性神經(jīng)感覺癥狀本研究旨在評估本研究旨在評估ALA對總體癥狀評分、陽性神對總體癥狀評分、陽性神經(jīng)感覺癥狀的

16、改善程度和安全性。經(jīng)感覺癥狀的改善程度和安全性。Diabetes Care,2003,26:770-776研究目的研究目的單中心、隨機(jī)化、雙盲、平行設(shè)計(jì)研究研究人群：糖尿病感覺運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)?。╯DPN）患者研究期間持續(xù)常規(guī)糖尿病監(jiān)測及治療方案DSPNDSPN（n=120n=120例）例）ALA組（n=60n=60）安慰劑組安慰劑組（n=60n=60）基線時(shí)基線時(shí)導(dǎo)入期導(dǎo)入期（1 1周）周）末次隨訪末次隨訪雙盲期雙盲期（2-42-4周）周）600mg+225ml600mg+225ml生理鹽水生理鹽水靜脈輸入，輸注時(shí)間靜脈輸入，輸注時(shí)間30min30min0.04mgVitB0.04mgVitB

17、2 2+225ml+225ml生理鹽水生理鹽水靜脈輸入，輸注時(shí)間靜脈輸入，輸注時(shí)間30min30min周周11周周4 4每天一次每天一次周周11周周5 5每天一次每天一次Diabetes Care,2003,26:770-776SYDNEYSYDNEY研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：總體癥狀評分（總體癥狀評分（TSSTSS）嚴(yán)重性和持續(xù)性每日評估總分）嚴(yán)重性和持續(xù)性每日評估總分的變化的變化次要研究終點(diǎn)：次要研究終點(diǎn)：通過神經(jīng)傳導(dǎo)、定量感覺檢查通過神經(jīng)傳導(dǎo)、定量感覺檢查（QSTsQSTs）和自主神經(jīng)功能檢測評價(jià)神經(jīng)病變體征和癥）和自主神經(jīng)功能檢測評價(jià)神經(jīng)病變體征和癥狀狀神經(jīng)缺損評分（

18、神經(jīng)缺損評分（NISNIS）的總分）的總分神經(jīng)病變癥狀和變化評分（神經(jīng)病變癥狀和變化評分（NSCNSC）的總分）的總分Diabetes Care,2003,26:770-776SYDNEYSYDNEY研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)ALAALA顯著改善周圍神經(jīng)病變癥狀顯著改善周圍神經(jīng)病變癥狀通過運(yùn)動(dòng)、感覺（陽性和陰性癥狀）和自主神經(jīng)功能癥狀問卷（共38個(gè)問題），獨(dú)立評估神經(jīng)病變癥狀及變化（NSC）。起始均值(點(diǎn))變化均值(點(diǎn))Wilcoxon檢驗(yàn)P值A(chǔ)LA*PLA ALA PLA評分NSC-數(shù)目 9.4 10.1 -4.2 -2.2 0.001NSC-嚴(yán)重性 18.4 20.5 -11.1 -7.2 0.00

19、1NSC-變化 0.2 0.0 14.5 9.2 0.001NSC無力-嚴(yán)重性 0.0 0.0 0.0 0.0NSNSC感覺-數(shù)目 7.2 7.6 -3.3 -1.4 0.001NSC感覺-嚴(yán)重性 14.9 16.4 -9.4 -5.7 0.001NSC感覺-變化 0.2 0.0 12.4 7.4 0.001NSC（LL）感覺-嚴(yán)重性 14.9 5.5 -9.4 -5.7 0.001NSC（LL）大纖維感覺-嚴(yán)重性 2.8 3.1 -1.2 -0.6 0.001NSC（LL）小纖維感覺-嚴(yán)重性 12.1 13.3 -8.3 -5.1 0.001NSC（LL）陰性感覺癥狀-嚴(yán)重性 2.7 3.5

20、 -1.2 -0.7 0.034NSC（LL）陽性感覺癥狀-嚴(yán)重性 12.2 12.9 -8.3 -5.0 0.001NSC（LL）疼痛-嚴(yán)重性 10.0 10.6 -7.3 -4.6 0.001NSC自主神經(jīng)性癥狀-嚴(yán)重性 3.5 4.2 -1.7 -1.5NS *n=60;PLA,placebo,n=58Diabetes Care,2003,26:770-776NIS評分改善（點(diǎn)）評分改善（點(diǎn)）2.73.371.24.14P0.001Diabetes Care,2003,26:770-776ALAALA顯著改善顯著改善NISNIS評分評分腓神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期（腓神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期（ms）-0.86

21、0.353P=0.017在神經(jīng)傳導(dǎo)方面，ALA治療顯著縮短了腓神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期（P=0.017）Diabetes Care,2003,26:770-776ALAALA顯著改善神經(jīng)傳導(dǎo)顯著改善神經(jīng)傳導(dǎo)由醫(yī)生評定的由醫(yī)生評定的治療應(yīng)答治療應(yīng)答由患者評定的由患者評定的治療應(yīng)答治療應(yīng)答治療應(yīng)答極好或好（治療應(yīng)答極好或好（%）*P0.001*Diabetes Care,2003,26:770-776ALAALA顯著提高治療應(yīng)答率顯著提高治療應(yīng)答率ALAALA治療安全性良好治療安全性良好研究中未發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件，研究中未發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件，ALA治療糖尿病周圍神經(jīng)病變具有良好的安全性治療糖尿病

22、周圍神經(jīng)病變具有良好的安全性Diabetes Care,2003,26:770-776SYDNEY SYDNEY 研究結(jié)論研究結(jié)論-硫辛酸對陽性神經(jīng)感覺癥狀和其他神經(jīng)病變硫辛酸對陽性神經(jīng)感覺癥狀和其他神經(jīng)病變終點(diǎn)有著積極作用終點(diǎn)有著積極作用顯著改善顯著改善TSSTSS評分評分顯著改善顯著改善NISNIS評分評分顯著改善神經(jīng)病變癥狀顯著改善神經(jīng)病變癥狀顯著縮短腓神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期顯著縮短腓神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期良好的治療應(yīng)答率良好的治療應(yīng)答率 -硫辛酸具有良好安全性硫辛酸具有良好安全性Diabetes Care,2003,26:770-776-硫辛酸治療癥狀性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變硫辛酸治療癥狀性糖尿病多發(fā)性

23、神經(jīng)病變 2004 Diabetic Medicine,2004,21:114-121該薈萃分析旨在明確該薈萃分析旨在明確600mg/600mg/天天 -硫辛酸靜脈給硫辛酸靜脈給藥藥=3=3周治療癥狀性糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的療效周治療癥狀性糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的療效和安全性。和安全性。Diabetic Medicine,2004,21:114-121薈萃分析研究目的薈萃分析研究目的薈萃分析研究方法薈萃分析研究方法Diabetic Medicine,2004,21:114-121在VIATRIS GmbH、Frankfurt和德國的數(shù)據(jù)庫中檢索-硫辛酸的臨床試驗(yàn)，檢索條件如下：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照

24、、平行組試驗(yàn)應(yīng)用-硫辛酸靜脈給藥，600mg/d，持續(xù)3周研究人群：糖尿病并發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病變的陽性感覺癥狀納入ALADIN、ALADIN III、SYDNEY和NATHAN II四項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)用意向性治療分析了1258例患者（ALA組716例，安慰劑組542例）Diabetic Medicine,2004,21:114-121薈萃分析評價(jià)指標(biāo)薈萃分析評價(jià)指標(biāo)主要指標(biāo)：對比ALA與安慰劑兩治療組間自基線起至靜脈給藥結(jié)束時(shí)總體癥狀評分（TSS）的相對差異次要指標(biāo)：TSS每日變化治療應(yīng)答率（TSS改善=50%）TSS亞項(xiàng)NISNISLLNISLL不良反應(yīng)發(fā)生率匯總數(shù)據(jù)，治療匯總數(shù)據(jù)，治療3 3周周TSS

25、TSS降低的相對差異為降低的相對差異為24.1%24.1%，提示，提示ALAALA治療更好，其中治療更好，其中NARHAN IINARHAN II、SYDNEYSYDNEY和和ALADIN IALADIN I研究中研究中ALAALA療效均優(yōu)于安慰劑。療效均優(yōu)于安慰劑。將研究結(jié)果最佳的將研究結(jié)果最佳的SYDNEYSYDNEY研究排外，再進(jìn)行分析治療研究排外，再進(jìn)行分析治療3 3周周TSSTSS降低相對差異為降低相對差異為17.8%(P0.05)17.8%(P0.05)，仍表明，仍表明ALAALA療效更好。療效更好。ALA與安慰劑治療自基線起至3周時(shí)TSS的相對差異Diabetic Medicin

26、e,2004,21:114-121ALAALA顯著降低顯著降低TSSTSS評分評分ALAALA顯著提高治療應(yīng)答率顯著提高治療應(yīng)答率Diabetic Medicine,2004,21:114-121ALAALA顯著改善各類顯著改善各類DPNDPN癥狀癥狀以疼痛和燒灼感改善最為明顯以疼痛和燒灼感改善最為明顯Diabetic Medicine,2004,21:114-121ALA與安慰劑治療自基線起至3周時(shí)NIS的相對差異匯總數(shù)據(jù)，治療3周NIS降低的相對差異為17.1%，提示ALA治療更好，針對每個(gè)研究分析證實(shí)中ALA療效均優(yōu)于安慰劑。Diabetic Medicine,2004,21:114-121ALAALA顯著改善顯著改善NISNIS評分評分ALAALA顯著改善顯著改善NISLLNISLL評分評分匯總數(shù)據(jù)，治療3周NISLL降低的相對差異為16.0%，提示ALA治療更好，其中SYDNEY研究中ALA改善NISLL的作用最為顯著。Diabetic Medicine,2004,21:114-121ALAALA顯著改善顯著改善NISLLNISLL三個(gè)亞項(xiàng)三個(gè)亞項(xiàng)Diabetic