糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理

1、糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理PP-HI-CN-0960目 錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略全球范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率及死亡率高每 6 秒鐘就有 1 人因糖尿病死亡，年死亡率已經(jīng)超過瘧疾、結(jié)核和艾滋病的總和Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.根據(jù)IDF2015年最新統(tǒng)計(jì)：全球范圍內(nèi)，每 11 名成年人就有 1 人患有糖尿病(總計(jì) 4.15 億)糖尿病500萬HIV/AIDS150萬結(jié)核150萬瘧疾60萬Campbell PT, et al. Diabetes C

2、are. 2012;35(9):1835-44. 納入1053831位成人的前瞻性隊(duì)列研究，其中糖尿病患者52655例，隨訪26年，評(píng)估糖尿病與其特定原因死亡率的關(guān)系心血管疾病是糖尿病患者首要的死亡原因50.45%14.94%7.70%0.63%1.84%2.93%2.68%5.95%12.88%心血管疾病癌癥其他不明確死因外部/意外死亡泌尿系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)消化系統(tǒng)糖尿病急性并發(fā)癥診斷前診斷確診糖尿病50%新診斷患者已有CV并發(fā)癥跡象2,3CV并發(fā)癥早在糖尿病診斷前幾年已經(jīng)發(fā)生11.Bartol TG. Adv Stud in Med. 2006;6(10A):S921-S9252.UKPDS V

3、III. Diabetologia. 1991;34(12):877-890 3.UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853. 4.Leung AA. J Card Fail. 2009;15(2):152-1575.2011 National Diabetes Fact Sheet US population statistics on incidence, prevalence, morbidity/mortality and health complications in diabetes6.Haffner SM. et al. N Engl J Med. 19

4、98;339:229-234.7.Miettinen H. et al. Diabetes Care. 1998;21:69-75近期初發(fā)T2DM患者發(fā)展為心衰的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的近3倍4糖尿病患者發(fā)展為CVD的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2-4倍5一般人群T2DM 患者無MI病史CHD死亡風(fēng)險(xiǎn)與既往MI病史的非T2DM患者風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)6既往心血管疾病患者糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分別為45.1% 、32.5%，女性為38.8%、22.1%7T2DM進(jìn)程與心血管事件相關(guān)T2DM進(jìn)程全因死亡心血管疾病冠心病心力衰竭卒中外周動(dòng)脈疾病 比值比5(95%CI,1.111

5、.20)1.17(95%CI,1.121.23)1.15(95%CI,1.101.20)1.11(95%CI,1.051.18)1.11(95%CI,1.061.17)1.29(95%CI,1.181.40)Zhang Y, et al. PLoS One. 2012;7(8):e42551. 薈萃分析結(jié)果示：HbA1c水平每升高1%，心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增加此薈萃分析共納入研究26項(xiàng)，平均隨訪時(shí)間2.2-16年，探討T2DM患者HbA1c水平與全因死亡率及心血管結(jié)局的相關(guān)性評(píng)估項(xiàng)目比值比(95%CI)目 錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局

6、的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略糖尿病相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素高血壓高凝狀態(tài)血脂紊亂葡萄糖攝取下降脂肪分解增加葡萄糖輸出增加高血糖肥胖運(yùn)動(dòng)飲食遺傳胰島素抵抗胰島素缺乏CVD/Content/14/lecturenotes/265878糖尿病致血管功能障礙的相關(guān)機(jī)制Kovacic JC, et al. Endocrinol Metab Clin North Am.2014 Mar;43(1):41-57. 氧化應(yīng)激 胰島素抵抗 內(nèi)皮功能紊亂 炎性細(xì)胞粘附及轉(zhuǎn)移 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn) 微血管功能紊亂 高血糖可導(dǎo)致血管損傷Paneni F, et al. Eur H

7、eart J.2013 Aug;34(31):2436-43. 高血糖可誘導(dǎo)PKC激活，經(jīng)多種途徑增加過氧化物生成，引起血管損傷胰島素抵抗誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成Paneni F, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2436-43. 肥胖2型糖尿病FFATLRIKK-NFBTNF-ILsJNK/PKCIRS-1/AtGLUT-4胰島素抵抗內(nèi)皮組織血小板ROS內(nèi)皮功能紊亂IRS-1/PI3KCa2+血小板聚集NO動(dòng)脈粥樣硬化肥胖和T2DM患者存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可通過改變內(nèi)皮功能及促進(jìn)血小板聚集而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成目 錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病

8、增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略大型研究中的血糖管理與心血管結(jié)局 心血管風(fēng)險(xiǎn)低危人群 心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群UKPDS研究DCCT-EDIC研究ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究PROactive研究NAVIGATOR研究ORIGIN研究SAVOR-TIMI 53研究EXAMINE研究TECOS研究ELIXA研究UKPDS研究簡介UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853 N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.平均年齡約54歲新診斷的2型糖尿病排除標(biāo)準(zhǔn)：既

9、往心梗病史、心絞痛發(fā)作、心衰及血管病變等納入人群強(qiáng)化治療 VS 常規(guī)治療中位干預(yù)時(shí)間約10年干預(yù)停止后，繼續(xù)隨訪觀察10年干預(yù)措施UKPDS研究介紹UKPDS研究：強(qiáng)化降糖可改善心血管結(jié)局干預(yù)停止后隨訪10年的結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療能使任意糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(分別為9%和17%)，并且使任意死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%，心梗風(fēng)險(xiǎn)降低15%N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.DCCT-EDIC研究簡介平均年齡約27歲病程約5年的1型糖尿病患者排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管病史、高血壓及血脂紊亂者納入人群強(qiáng)化治療 VS 常規(guī)治療中位干預(yù)時(shí)間約6.5年干預(yù)停止后，

10、繼續(xù)隨訪觀察干預(yù)措施UKPDS研究介紹Nathan D, et al. N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643-53Lachin JM, et al. Diabetes Care. 2014;37(1):39-43DCCT-EDIC研究：強(qiáng)化降糖可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)2014年發(fā)表的DCCT-EDIC隨訪30年結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療能使任意心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低42%(P=0.016)及主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低57%(P=0.018)Lachin JM, et al. Diabetes Care. 2014;37(1):39-43任意心血管結(jié)局累積發(fā)生率主要心血管事件累積

11、發(fā)生率(致死或非致死性MI，卒中)ACCORD研究/ADVANCE研究/VADT研究相比之下，ADVANCE與VADT研究并沒有看到強(qiáng)化治療在心血管方面的獲益，而ACCORD研究則顯示強(qiáng)化治療使全因死亡率增加22%強(qiáng)化 VS 常規(guī)，P0.05強(qiáng)化治療使全因死亡率增加22%(P=0.04)心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群Giorgino F, et al. Ann N Y Acad Sci. 2013 Apr;1281:36-50上述大型研究結(jié)果差異分析研究人群的糖尿病病史至少8年，且32-40%患者在基線水平時(shí)存在心血管疾病研究人群為新發(fā)2型糖尿病患者，或未合并高血壓、高脂血癥及其它嚴(yán)重并發(fā)癥ACCORDA

12、DVANCEVADTUKPDSDCCT-EDIC新診斷或并發(fā)癥少的患者進(jìn)行強(qiáng)化治療可得到良好的心血管獲益，并帶來死亡率的降低早期嚴(yán)格控制血糖十分關(guān)鍵PROactive研究簡介平均年齡約62歲病程約8年的2型糖尿病患者具有明顯大血管病史納入人群吡格列酮+其他口服藥 vs 安慰劑+其他口服藥平均隨訪時(shí)間34.5個(gè)月干預(yù)措施UKPDS研究介紹Dormandy JA, et al. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.PROactive研究：吡格列酮對(duì)心血管結(jié)局無顯著影響研究結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)事件吡格列酮組與安慰劑相比無明顯差異(P=0.095)，但在次要終點(diǎn)事

13、件吡格列酮組則較安慰劑明顯改善心血管結(jié)局(P=0.027)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中，急性冠脈綜合征，腿部截肢，心內(nèi)介入治療，腿部血管重建)次要終點(diǎn)事件發(fā)生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中)Dormandy JA, et al. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.NAVIGATOR研究簡介NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 22;362(16):1463-76. 平均年齡約64歲糖耐量受損患者具有明顯的心血管病史或心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群納入人群那格列奈 vs 安慰劑

14、平均隨訪時(shí)間5年干預(yù)措施UKPDS研究介紹NAVIGATOR研究：那格列奈對(duì)心血管結(jié)局無顯著影響研究結(jié)果顯示，那格列奈在降低糖尿病發(fā)生率(P=0.05)及心血管事件發(fā)生率(P=0.43)方面較安慰劑無明顯差異NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 22;362(16):1463-76. 新發(fā)糖尿病發(fā)生率心血管事件結(jié)局(心因性死亡，非致死性MI，非致死卒中，因心衰住院)NAVIGATOR研究結(jié)果探討Taub PR, et al. Curr Cardiol Rep. 2013 Feb;15(2):332.但NAVIGATOR研究至少

15、可證明，那格列奈在高危人群中使用并沒有增加其心血管風(fēng)險(xiǎn)眾多研究表面餐后血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因此，本研究旨在了解那格列奈對(duì)餐后血糖的降低是否能明顯降低心血管事件的發(fā)生率另一些研究則指出，格列奈類通過降低餐后血糖可降低患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及C反應(yīng)蛋白水平，而這些因素與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)而遺憾的是，研究并未證明那格列奈降低餐后血糖后對(duì)心血管的獲益ORIGIN研究簡介ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28. 平均年齡約63.5歲2型糖尿病病程平均約5年，其中包括空腹血糖受損、糖耐量受損的患

16、者具有明顯的心血管病史或心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群納入人群每天1次甘精胰島素+口服藥 VS 常規(guī)口服藥治療中位隨訪時(shí)間約6.2年干預(yù)措施UKPDS研究介紹ORIGIN研究:甘精組與常規(guī)組之間心血管結(jié)局無明顯差異ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28. ORIGIN研究結(jié)果探討ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28. 甘精組新發(fā)糖尿病發(fā)生率較常規(guī)組明顯減少約20%甘精組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率要明

17、顯高于常規(guī)組(1.00/人年 vs 0.31/人年)甘精組體重增加較常規(guī)組明顯(1.6Kg vs 0.5Kg)Bad NewsGood News本研究中應(yīng)用甘精胰島素的治療強(qiáng)度并不如強(qiáng)化治療那樣使其血糖明顯低于常規(guī)組，因此兩者之間心血管結(jié)局無明顯差異甘精胰島素引起的低血糖事件及體重增加或可在一定程度上抵消了其所帶來的心血管獲益早期使用甘精胰島素治療可明顯減少糖尿病發(fā)生早期使用甘精胰島素治療未增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，提示其在心血管方面的安全性DPP-4抑制劑相關(guān)的心血管結(jié)局臨床研究納入人群平均年齡65歲T2DM病程平均約10年既往存在心血管病史或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群干預(yù)措施沙格列汀 vs 安慰劑(兩組均加

18、用其他藥物)平均隨訪時(shí)間約2.1年納入人群平均年齡61歲T2DM病程平均約7年近期曾發(fā)生急性冠脈綜合征干預(yù)措施阿格列汀 vs 安慰劑(兩組均有其他藥物)中位隨訪時(shí)間約1.5年納入人群平均年齡65歲T2DM病程平均約11.6年既往存在心血管病史干預(yù)措施西格列汀 vs 安慰劑(兩組均有其他藥物)中位隨訪時(shí)間約3年1.Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-353.Green JB, et al. N Engl

19、 J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42SAVOR-TIMI 531沙格列汀EXAMINE2阿格列汀TECOS3西格列汀DPP-4抑制劑對(duì)主要終點(diǎn)事件(心血管結(jié)局)無顯著影響SAVOR-TIMI 531沙格列汀EXAMINE2阿格列汀TECOS3西格列汀1.Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-353.Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 Ju

20、l 16;373(3):232-42主要終點(diǎn)事件(心因性死亡，MI，缺血性卒中)主要終點(diǎn)事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性卒中)主要終點(diǎn)事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性缺卒中，因不穩(wěn)定型心絞痛住院)DPP-4抑制劑大型研究結(jié)果分析納入人群均為存在明顯心血管病史，其動(dòng)脈粥樣硬化可能已經(jīng)進(jìn)入終末期，較難看到心血管結(jié)局的改善三項(xiàng)研究的中位隨訪時(shí)間僅1.5-3年，較短的觀察時(shí)間不易看出DPP-4抑制劑在心血管結(jié)局方面的獲益隨訪時(shí)間入選人群但上述三項(xiàng)研究至少可證明，DPP-4抑制劑在伴有高心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中使用，具有良好的心血管安全性31ELIXA研究簡介Pfeffer MA, e

21、t al. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57平均年齡約60歲2型糖尿病病程平均約9年近期因不穩(wěn)定型心絞痛住院納入人群利司那肽VS 安慰劑(兩組均有其他藥物)中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月干預(yù)措施UKPDS研究介紹32ELIXA研究：利司那肽對(duì)主要CV事件無顯著影響Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57主要心血管事件終點(diǎn)95% CI 上限 1.3，利司那肽達(dá)到非劣效終點(diǎn)(P0.001)，但未達(dá)到優(yōu)效(P=0.81)主要終點(diǎn)事件(CV死亡, 非致死性MI，非致死性卒中，因不穩(wěn)定型

22、心絞痛住院)小 結(jié)糖尿病的進(jìn)展可影響心血管結(jié)局，早期嚴(yán)格控制血糖將帶來長期的心血管獲益不同類型的降糖藥物降糖效能不同，目前仍缺乏充分有力的證據(jù)來證明降糖藥物對(duì)心血管結(jié)局產(chǎn)生有利/不利影響大型臨床研究的結(jié)果提示，大多數(shù)降糖藥物的應(yīng)用并未增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性，且部分藥物或可具有潛在的心血管保護(hù)作用010203目 錄4321糖尿病與心血管疾病概述糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略Steno-2研究：糖尿病多重危險(xiǎn)因素綜合干預(yù)優(yōu)于單純降糖治療2.01.51.00.50.0全因性死亡率心血管不良事件心因性死亡0.54(0.32

23、-0.89)0.43(0.19-0.94)0.41(0.25-0.67)0.020.040.001HR(95%CI)P值研究終點(diǎn)Gaede P, et al.N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91. 綜合防治糖尿病患者所并存的多重危險(xiǎn)因素有助于顯著降低其心血管死亡率及全因死亡率，改善患者預(yù)后一項(xiàng)開放平行研究，納入160例T2DM患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組(n=80)或強(qiáng)化治療組(包括生活方式改變；降糖、降壓、調(diào)脂、控制微量白蛋白尿、冠心病二級(jí)預(yù)防阿司匹林等藥物治療，n=80)，平均治療周期7.8年，平均治療后隨訪時(shí)間5.5年糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理生活

24、方式干預(yù)合理飲食控制體重適量運(yùn)動(dòng)戒煙限酒矯治不良情緒糖尿病患者多重心血管危險(xiǎn)因素綜合管理中國專家共識(shí) 2010版糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理藥物干預(yù)Beckman JA, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2444-52. 血糖管理個(gè)體化原則血糖控制目標(biāo)需要考慮多種因素： 共病狀態(tài) 年齡 糖尿病病程 大血管病史 微血管病史 嚴(yán)重低血糖史Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140149最新ADA指南推薦的血糖控制目標(biāo)Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2更嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)6.

25、5%更寬松的血糖控制目標(biāo)8%病程較長預(yù)期壽命有限經(jīng)胰島素和降糖藥物治療血糖仍難達(dá)標(biāo)者伴晚期微血管或大血管等并發(fā)癥者有嚴(yán)重低血糖史 (B級(jí))病程較短預(yù)期壽命較長僅使用生活方式干預(yù)以及二甲雙胍治療者無明顯心血管疾病者 (C級(jí))心血管風(fēng)險(xiǎn)因素管理低血糖管理有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者就診時(shí)詢問其癥狀性和無癥狀性低血糖表現(xiàn) (C級(jí))無意識(shí)障礙的低血糖患者首選葡萄糖(15-20 g)治療，如治療十五分鐘后SMBG結(jié)果仍為低血糖，應(yīng)重復(fù)上述治療 (E級(jí))有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者處方胰高血糖素，并指導(dǎo)看護(hù)人員/家人如何使用 (E級(jí))有無癥狀性低血糖，一次或多次嚴(yán)重低血糖發(fā)作的患者重新評(píng)估其治療方案 (E級(jí))使用胰島素后

26、出現(xiàn)無癥狀性低血糖或嚴(yán)重低血糖的患者放寬其血糖控制目標(biāo)值，減少風(fēng)險(xiǎn) (A級(jí))認(rèn)知功能較低和/或下降的患者對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行持續(xù)評(píng)估，臨床醫(yī)生，患者和護(hù)理人員應(yīng)高度警惕低血糖發(fā)生 (B級(jí))Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2心血管風(fēng)險(xiǎn)因素管理血壓管理糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)： 140/90mmHg (A級(jí))較年輕、伴蛋白尿、除高血壓與糖尿病外尚存在一項(xiàng)或多項(xiàng)其他心血管危險(xiǎn)因素的患者： 130/80mmHg (B/C級(jí))老年患者不應(yīng)通過藥物手段將血壓降至130/70mmHg(不會(huì)更多獲益甚至可能增加死亡率) (C級(jí))血壓超過120/80mmHg的患者：應(yīng)改善生活方式 (B級(jí))血壓超過140/90mmHg的患者：應(yīng)在改善生活方式基礎(chǔ)上立即啟動(dòng)降壓藥物治療 (A級(jí))糖尿病患者的降壓治療方案應(yīng)該包括