潔凈等級和潔凈空調(diào)

1、資料整理:金田科瑞 http:/資料整理:金田科瑞 http:/提出的問題提出的問題 系統(tǒng)地講解一下國內(nèi)所謂的系統(tǒng)地講解一下國內(nèi)所謂的“無菌萬級無菌萬級 區(qū)區(qū)” 的管理的管理 介紹美國、歐盟的潔凈區(qū)分級管理介紹美國、歐盟的潔凈區(qū)分級管理資料整理:金田科瑞 http:/國內(nèi)外潔凈區(qū)標準研討國內(nèi)外潔凈區(qū)標準研討 歐、美和歐、美和WHO標準回顧標準回顧F 基本概念基本概念F 標準介紹標準介紹F 發(fā)展趨勢發(fā)展趨勢F非無菌藥品非無菌藥品 我國現(xiàn)有標準的誤區(qū)我國現(xiàn)有標準的誤區(qū)F萬級無菌萬級無菌F更衣室更衣室 HVAC-檢漏和風速測試檢漏和風速測試資料整理:金田科瑞 http:/ 英制標準中把英制標準中把1

2、立方英尺中直徑立方英尺中直徑0.5m 的的 微粒數(shù)作為潔凈級別的級別，微粒數(shù)作為潔凈級別的級別，100級，指每級，指每 立方英尺中的粒子數(shù)有立方英尺中的粒子數(shù)有100個。個。 1米米 = 3.28英尺英尺 1米米3 = 35.29英尺英尺3 公制級別以立方米中微粒對數(shù)命名，如公制級別以立方米中微粒對數(shù)命名，如M3.5 相當于英制中的相當于英制中的100級級級別、定義及概念級別、定義及概念資料整理:金田科瑞 http:/我國我國GMP與國際間差距與國際間差距中文字數(shù)用計算機統(tǒng)計，歐盟中文字數(shù)用計算機統(tǒng)計，歐盟GMP通則不包括原料藥通則不包括原料藥顯而易見，我國顯而易見，我國規(guī)范規(guī)范篇幅過短篇幅過

3、短中外中外GMP篇幅比較（中文字數(shù)）篇幅比較（中文字數(shù)）分類分類通則通則無菌藥品無菌藥品小計小計WHO GMP2.6 1萬萬3.6萬萬EU GMP 2 1萬萬3萬萬FDA CGMP 27萬萬9萬萬中國中國GMP0.740.15萬萬1萬萬資料整理:金田科瑞 http:/FDA 無菌藥品無菌藥品GMP指南指南行業(yè)指南行業(yè)指南無菌制造工藝生產(chǎn)無菌制造工藝生產(chǎn)無菌藥品的無菌藥品的CGMP5萬字萬字行業(yè)指南行業(yè)指南人用藥廠及獸藥廠上報人用藥廠及獸藥廠上報滅菌工藝驗證指南滅菌工藝驗證指南2萬字萬字資料整理:金田科瑞 http:/歐、美無菌藥品歐、美無菌藥品GMPCGMP 無菌藥品無菌藥品7萬字（萬字（5萬

4、萬+2萬）萬）歐盟無菌藥品歐盟無菌藥品 1萬字萬字2005-09-21有增補版，與有增補版，與FDA2004-09標準已經(jīng)一標準已經(jīng)一致致中國無菌藥品中國無菌藥品0.15萬字萬字無菌萬級的由來無菌萬級的由來對非無菌藥品的環(huán)境要對非無菌藥品的環(huán)境要求求歐盟無菌藥品歐盟無菌藥品GMP附錄附錄資料整理:金田科瑞 http:/潔凈區(qū)懸浮粒子分類系統(tǒng)對照表潔凈區(qū)懸浮粒子分類系統(tǒng)對照表WHO（GMP）美國美國（209E）美國美國（習慣分類）（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000IS

5、O 8DUSP28 引用了引用了 209E、ISO對潔凈級別劃分標準對潔凈級別劃分標準范圍范圍級級 別別 名名 稱稱 0.5m電電子子工工業(yè)業(yè)國際制國際制(公公)美國慣用美國慣用(英英)粒子數(shù)粒子數(shù) /m3粒子數(shù)粒子數(shù)/ ft3M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0M31 00028.3制制藥藥工工業(yè)業(yè)M3.51003 530100M410 000283M4.51 00035 3001 000M5100 0002 830M5.510 000353 00010 000M61000 00028 300M6.5100 0003 530 000100

6、 000M710 000 00028 3000資料整理:金田科瑞 http:/USP28 潔凈級別標準表潔凈級別標準表藥典標準中有關鍵區(qū)提法。藥典標準中有關鍵區(qū)提法。FDA無菌制造工藝生產(chǎn)的無菌藥品無菌制造工藝生產(chǎn)的無菌藥品CGMP指南要求：關鍵區(qū)正常情況指南要求：關鍵區(qū)正常情況不得檢出菌。不得檢出菌。表中均為動態(tài)；關鍵區(qū)指標包括地面；表中均為動態(tài)；關鍵區(qū)指標包括地面；*接觸碟或擦拭法接觸碟或擦拭法 24-30cm2區(qū)域區(qū)域級別級別浮游菌浮游菌cfu/m3表面菌表面菌*手套手套*衣服衣服*關鍵區(qū)關鍵區(qū)M3.5100 3 3 3 5控制區(qū)控制區(qū)M5.510 000 20 5 10 地地 10 2

7、0控制區(qū)控制區(qū)100 000 100資料整理:金田科瑞 http:/ 關鍵區(qū)關鍵區(qū) 指無菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的指無菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的 環(huán)境區(qū)域。環(huán)境區(qū)域。 在關鍵區(qū)域內(nèi)，應采用高效過濾器對使用點在關鍵區(qū)域內(nèi)，應采用高效過濾器對使用點以層流方以層流方 式送風式送風，風速應足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況，風速應足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況 下，風速在下，風速在 27 m/min (1 20 ) ，即，即0.45 m/S (1 20 )就已足夠就已足夠 。 多粉塵操作或設備結構干擾層流，風速還需加大多粉塵操作或設備結構干擾層流，風速還需加大 FDA recommend

8、conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 遠程空氣粒遠程空氣粒 子監(jiān)控系統(tǒng)（子監(jiān)控系統(tǒng)（CGMP摘錄）摘錄）FDA CGMP-2004-09-摘錄摘錄資料整理:金田科瑞 http:/FDA對潔凈區(qū)的設置對潔凈區(qū)的設置FDA建議，整個無菌灌裝室可設定為建議，整個無菌灌裝室可設定為100級級（ISO5，企業(yè)在灌裝間滿布高效過濾器），企業(yè)在灌裝間滿布高效過濾器）無菌生產(chǎn)線直接相鄰的區(qū)域至少應為動態(tài)無菌生產(chǎn)線直接相鄰的區(qū)域至少應為動態(tài)1萬萬級（級（ISO 7）企業(yè)可將此區(qū)域設為企業(yè)可將此區(qū)域設為1000

9、級（級（ISO6）次重要的區(qū)域，如設備清潔，則可為次重要的區(qū)域，如設備清潔，則可為10萬級萬級（ISO8）資料整理:金田科瑞 http:/可見：潔凈廠房的潔凈度按塵粒劃分，在可見：潔凈廠房的潔凈度按塵粒劃分，在209E 及及ISO標準中，均無風速、換氣次數(shù)及微生物指標標準中，均無風速、換氣次數(shù)及微生物指標美國制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標準收載入美國制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標準收載入USP 在在2004年年9月無菌工藝指南中有層流的要求月無菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標外，對關鍵作業(yè)區(qū)除懸浮粒子及微生物指標外，對關鍵作業(yè)區(qū) 有氣流組織風速的要求有氣流組織風速的要求 懸浮粒子動態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求懸浮粒

10、子動態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求 須對浮游菌、沉降菌、表面微生物監(jiān)控須對浮游菌、沉降菌、表面微生物監(jiān)控美國的美國的潔凈潔凈度標準度標準資料整理:金田科瑞 http:/歐盟歐盟 GMP 2002 微粒指標微粒指標A級風速為：級風速為：0.36-0.54m/s（指導值）（指導值）級別分動態(tài)及靜態(tài)；級別分動態(tài)及靜態(tài)；5m ：1 應視作不檢出；應視作不檢出；2005年年9月月21日修改，考日修改，考慮光散射及電子噪聲等可能誤報，標準為慮光散射及電子噪聲等可能誤報，標準為5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 0

11、00D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定資料整理:金田科瑞 http:/WHO GMP-2002 說明說明-1生產(chǎn)作業(yè)結束，在無操作人員在場情況下，經(jīng)生產(chǎn)作業(yè)結束，在無操作人員在場情況下，經(jīng)15-20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應達到表中的靜態(tài)標準。達到表中的靜態(tài)標準。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應當保持表應當保持表2中的中的A級動態(tài)標準級動態(tài)標準灌裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會使灌裝灌裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會使灌裝點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是可點測試結

12、果并不始終符合標準，這種狀況是可以接受的。以接受的。 資料整理:金田科瑞 http:/WHO GMP-2002 說明說明-2A級區(qū)：高風險作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進行各級區(qū)：高風險作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進行各種無菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，種無菌連接的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，風速為風速為0.45 20m/s（指導值）。（指導值）。B、C、D換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設備和換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次次/小時，通常應使用合適的高效過濾器并有良好的小時

13、，通常應使用合適的高效過濾器并有良好的氣流方式。氣流方式。 指標中用指標中用0.5-5.0m，因接近，因接近5m的大微粒占的比例比的大微粒占的比例比較小，對測試數(shù)據(jù)影響不大，總體上看，較小，對測試數(shù)據(jù)影響不大，總體上看，WHO還是低還是低于歐洲標準于歐洲標準資料整理:金田科瑞 http:/級別級別b空氣樣空氣樣CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小時小時接觸碟接觸碟( 55mm) CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度WHO的的A區(qū)的微生物指標均為區(qū)的微生物指標均為3 個菌個菌

14、歐美的標準均為歐美的標準均為1，意在不得檢出，意在不得檢出最難點是操作人員手套及工作服最難點是操作人員手套及工作服資料整理:金田科瑞 http:/a) 強調(diào)動態(tài)監(jiān)控，標準與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關強調(diào)動態(tài)監(jiān)控，標準與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關b) 關鍵區(qū)（高風險區(qū)）有風速及氣流組織要求關鍵區(qū)（高風險區(qū)）有風速及氣流組織要求c) 對關鍵作業(yè)采用雙重安全措施對關鍵作業(yè)采用雙重安全措施 BA 級級d) 歐盟和歐盟和CGMP指南中，關鍵區(qū)微生物不超指南中，關鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實是不得檢出，這是無菌藥品生產(chǎn)，其實是不得檢出，這是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實際執(zhí)行的標準。企業(yè)實際執(zhí)行的標準。國際國際GMP對潔凈度基本要

15、求對潔凈度基本要求資料整理:金田科瑞 http:/歐盟標準的四大難點歐盟標準的四大難點A區(qū)的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得檢區(qū)的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得檢出微生物（指標出微生物（指標 5 Pa高效過濾高效過濾中效過濾中效過濾低噪音風機低噪音風機循環(huán)回風循環(huán)回風2424510% RH 30 Pa空氣空氣簾膜簾膜百級層流百級層流B區(qū)區(qū)/萬級無菌區(qū)萬級無菌區(qū) 萬級區(qū)萬級區(qū)回風回風檢漏凍凍干干冷卻冷卻準備準備preparation軋蓋軋蓋capping暫存？暫存？目檢目檢inspection緩沖緩沖 容器具容器具清潔清潔cleaning 配制配制Prepa.暫存暫存瓶子瓶子暫

16、存暫存稱量稱量dispensing原料原料存放存放更更-1更更-2更更-3更更-6更更-5更更-4更更-1更更-2更更-3辦公室辦公室office中控中控in-proc備件備件spareparts維修維修貼簽貼簽labeling緩沖緩沖包裝材料包裝材料Pack. material成品成品冷藏冷藏過濾過濾filtration走走 廊廊人流人流滅滅菌菌脫包脫包PBPBHTPB洗瓶滅菌洗瓶滅菌Tunnel sterilizer 暫存暫存holding灌封灌封Filling滅菌？滅菌？更更衣衣滅滅菌菌資料整理:金田科瑞 http:/設計的誤區(qū)設計的誤區(qū)-示例示例脫衣穿潔凈衣凍干機房工長室車間化驗藥液灌

17、裝間隧道式干熱滅菌器洗瓶間電控洗瓶機緩沖脫衣緩沖脫包無菌分裝濾過間配液間緩沖粉針容器消毒凍干物料進口緩沖原料暫存膠塞存放器具存放間清潔滅菌潔具間緩沖間二更穿無菌服緩沖膠塞清潔滅菌原料拆包更鞋脫外衣穿潔凈衣女更外女穿衣緩沖不合格品緩沖扎蓋間緩沖緩沖傳遞窗廢物暫存潔具間廢物間暫存穿潔凈衣緩沖小機修零備件緩沖走廊走廊萬級區(qū)萬級區(qū)幾個問題幾個問題1、藥液接收？、藥液接收？2、灌裝：有套筒、灌裝：有套筒式罩，潔凈度？式罩，潔凈度？3、半壓塞傳輸？半壓塞傳輸？4、軋蓋、軋蓋10萬級，萬級，標準偏低，標準偏低，現(xiàn)歐現(xiàn)歐盟要求為盟要求為100級級凍干機房凍干機房配液配液過濾過濾接接收收灌裝灌裝腔室腔室器具器具

18、滅菌滅菌膠塞膠塞滅菌滅菌 小瓶小瓶 洗滅洗滅潔具潔具軋蓋軋蓋？人人員員10萬級萬級1萬級萬級10萬級萬級無菌無菌 衣衣？資料整理:金田科瑞 http:/進包裝進包裝-萬級區(qū)方式萬級區(qū)方式-簡簡 生產(chǎn)生產(chǎn) 人員人員脫衣?lián)Q鞋脫衣?lián)Q鞋物物 料料穿穿衣衣 洗手洗手M 衣柜衣柜脫洗脫洗穿穿 壓差壓差 表表萬級稱量萬級稱量緩沖緩沖臨時臨時人員人員往包裝往包裝往萬級更衣室往萬級更衣室資料整理:金田科瑞 http:/進萬級生產(chǎn)區(qū)及洗衣進萬級生產(chǎn)區(qū)及洗衣脫衣鞋脫衣鞋脫衣鞋脫衣鞋穿襪衣穿襪衣穿襪衣穿襪衣洗衣房洗衣房緩沖緩沖工藝走廊工藝走廊萬級萬級走走廊廊單獨脫鞋？后緩沖室？單獨脫鞋？后緩沖室？洗衣房的設置方式？洗

19、衣房的設置方式？資料整理:金田科瑞 http:/萬級更衣及洗衣萬級更衣及洗衣-簡簡緩沖主緩沖主要要為洗衣為洗衣設設脫衣、脫鞋脫衣、脫鞋洗手洗手穿萬級衣鞋穿萬級衣鞋脫衣、脫鞋脫衣、脫鞋洗手洗手穿萬級穿萬級衣衣 鞋鞋緩緩沖沖萬級洗萬級洗衣房衣房萬萬級級工工藝藝走走廊廊資料整理:金田科瑞 http:/10萬級區(qū)更衣示例萬級區(qū)更衣示例洗衣烘干洗衣烘干潔具間潔具間十萬級十萬級存儲區(qū)存儲區(qū)脫衣?lián)Q鞋脫衣?lián)Q鞋脫衣?lián)Q鞋脫衣?lián)Q鞋洗手洗手洗手洗手穿衣穿衣穿衣穿衣手消毒手消毒整衣整衣洗衣？洗衣？換鞋？換鞋？傳遞？傳遞？對產(chǎn)品質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量的意義？的意義？資料整理:金田科瑞 http:/HVAC 檢漏及風速測試檢漏及風

20、速測試 百級層流與百級亂流比較百級層流與百級亂流比較 高效過濾器的檢漏高效過濾器的檢漏 風速測試風速測試資料整理:金田科瑞 http:/送風速度和換氣次數(shù)送風速度和換氣次數(shù) 達到動態(tài)潔凈度標準，須一定的條件達到動態(tài)潔凈度標準，須一定的條件 換氣次數(shù)，換氣次數(shù)，單位：單位： 次次/小時小時 總送風量總送風量房間體積房間體積 風速，風速，層流要求層流要求 0.45 （120%）米）米/秒秒 折算折算-比較：比較：二者有級別差異（二者有級別差異（比較比較）v以高效送風替代層流是沒有理由的以高效送風替代層流是沒有理由的vSVP灌裝隨意取消層流也是不安全的灌裝隨意取消層流也是不安全的資料整理:金田科瑞

21、http:/層流與高效送風比較層流與高效送風比較v 設高效過濾器的面積為設高效過濾器的面積為1米米2，從送，從送風口到被保護面的距離為風口到被保護面的距離為2.5米，米，按送風速度按送風速度0.45米米/秒計秒計v 每小時送風量相當?shù)膿Q氣次數(shù)：每小時送風量相當?shù)膿Q氣次數(shù)： 0.45米米/秒秒3600秒秒1米米2=1620米米3 1620m3（1m22.5m）= 648次次/小時小時v 亂流亂流100級，一般級，一般30-50次次/小時小時v 層流百級層流百級-亂流百級：天壤之別亂流百級：天壤之別1米米2.5米米工作面工作面0.45米米/秒秒return資料整理:金田科瑞 http:/單向流單向

22、流/層流層流將臟空氣置換將臟空氣置換亂流亂流-紊流紊流 將臟空氣稀釋將臟空氣稀釋0.36 m/s氣流方式及影氣流方式及影響響 資料整理:金田科瑞 http:/DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（d=0.3m,3500個個/升升) 檢查過濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏檢查過濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏操作方法：操作方法：過濾器額定風速下，在過濾器入口處導入每升空過濾器額定風速下，在過濾器入口處導入每升空氣中含氣中含80100微克的微克的DOP氣溶膠，然后使用一氣溶膠，然后使用一只適當?shù)臏y光儀探頭在過濾器氣流出口處掃描，只適當?shù)臏y光儀探頭在過濾器氣流出口處掃描，采樣速度不得低于采樣速度不得低于0.3m3 /min。掃描整個過濾表。掃描整個過濾表面及框架，探頭位置距濾器表面面及框架，探頭位置距濾器表面50100mm。資料整理:金田科瑞 http:/下游側下游側0.3m和和0.5m粒徑分別粒徑分別 310-4與與110-4，作合格論，作合格論如某點讀數(shù)的竄透率如某點讀數(shù)的竄透