藥物毒理學(xué)PPT課件

1、（一）肝臟的血液循環(huán)門靜脈肝動脈小葉間靜脈小葉間動脈血竇肝靜脈下腔靜脈營養(yǎng)物質(zhì)O2第1頁/共40頁（二）肝臟的功能1）消化與吸收功能2）代謝功能3）清除功能4）解毒與排泄功能第2頁/共40頁表表5-1 5-1 肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝臟的主要功能及功能障礙的后果第3頁/共40頁肝細胞膽小管Hering管肝管小葉間膽管總肝管總膽管（三）膽汁形成第4頁/共40頁肝小葉三區(qū)（圖5-3） 小葉中心區(qū)：毒性化學(xué)物的主要靶位 帶中區(qū) 門周區(qū)肝腺泡三帶（圖5-3） 1帶：與血液入口相鄰（門周區(qū)） 2帶 3帶：與中央靜脈相鄰（小葉中心區(qū)）（四）第5頁/共40頁圖圖5-1 5-1 肝小葉模式圖肝小葉模式

2、圖 第6頁/共40頁圖5-2 肝小葉微細結(jié)構(gòu)第7頁/共40頁1 12 23 3門周區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)中央靜脈圖5-3 肝小葉和肝腺泡簡圖第8頁/共40頁l腺泡分帶現(xiàn)象1）肝細胞各組分水平沿腺泡分帶呈濃度梯度分布肝細胞中氧濃度：1帶2帶3帶；膽鹽濃度： 1帶2帶3帶第9頁/共40頁2）肝細胞蛋白質(zhì)水平沿腺泡分帶呈異質(zhì)性分布。1帶谷胱甘肽含量高，該區(qū)主要作用是脂肪酸氧化、糖原異生以及膽汁分泌；3帶細胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)具有很強的脫氧化作用，是肝中毒的主要靶位。第10頁/共40頁肝內(nèi)細胞 肝細胞：毒性化學(xué)物的主要靶點 內(nèi)皮細胞 庫普弗細胞（Kupffer cell

3、） Ito細胞（星形細胞）第11頁/共40頁圖5-4 肝血竇細胞簡圖第12頁/共40頁二、肝損傷類型第13頁/共40頁表表5-5-2 2 藥物引起肝損傷的類型藥物引起肝損傷的類型第14頁/共40頁（一）肝細胞死亡（hepatocellular death）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）壞死第15頁/共40頁l凋亡概念：機體用于清除不再需要或不再有正常功能細胞的正常生理過程。形態(tài)學(xué)標(biāo)志（與“壞死細胞”區(qū)別）：細胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應(yīng)。第16頁/共40頁l壞死形態(tài)學(xué)標(biāo)志：細胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細胞遷入。血清酶的測定 第17頁/共40頁壞死

4、模式：1）灶狀2）帶狀 1帶 少 3帶（小葉中心區(qū)） 多對乙酰氨基酚特異性地損傷3帶肝細胞3）全腺泡狀（全小葉狀）第18頁/共40頁（二）脂肪肝（fatty liver）概念 脂質(zhì)積聚含量超過總重量5的肝臟特點l肝急性中毒的常見反應(yīng)；l可逆；l不引起肝細胞壞死第19頁/共40頁分類 大泡脂肪變性：如乙醇等 微泡脂肪變性：如四環(huán)素、 丙戊酸鈉等第20頁/共40頁脂肪變性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低3）極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運受干擾4）脂質(zhì)氧化損害5）脂肪酸合成增加，如乙醇第21頁/共40頁脂肪變性部位與藥物引起壞死相似磷脂變性如胺碘酮、對氯苯丁胺等第22頁/共40頁（三）膽汁淤積

5、（cholestasis）概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質(zhì)分泌障礙。生化特征：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅素）的血清含量升高。第23頁/共40頁原因：膽管系統(tǒng)完整性受損；膽汁形成與分泌障礙藥物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨芐西林、巴比妥類、卡馬西平等第24頁/共40頁（四）血管損傷肝靜脈閉塞病變：雙芐基異喹啉類生物堿、達卡巴嗪、口服避孕藥肝紫癜：同化激素第25頁/共40頁（五）肝硬化概念:慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起細胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細胞結(jié)節(jié)。第26頁/共40頁有害因素：長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤

6、；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動性肝炎，如不及時停藥，也可導(dǎo)致肝硬化）第27頁/共40頁（六）腫瘤有害因素：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥等第28頁/共40頁藥物對肝細胞內(nèi)細胞器的主要靶點：（1）線粒體（2）質(zhì)膜：質(zhì)膜起泡；如對乙酰氨基酚（3）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：如對乙酰氨基酚（4）細胞核：如黃曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶體肝損傷的有關(guān)機制第29頁/共40頁肝細胞死亡可能的生化機制：（1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地與大分子結(jié)合：如對乙酰氨基酚、可卡因第30頁/共40頁l對乙酰氨基酚的肝毒性機制（圖5-5）細胞色素P450將其活化為N-乙酰-對苯醌（NA

7、POI），后者可耗竭谷胱甘肽或與肝蛋白結(jié)合，最終導(dǎo)致肝細胞死亡。第31頁/共40頁圖5-5 對乙酰氨基酚生物活化和肝毒性發(fā)生第32頁/共40頁（3）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)（4）免疫反應(yīng)（圖5-6） ：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反復(fù)接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白質(zhì)加合物第33頁/共40頁圖5-6 免疫介導(dǎo)型肝損傷第34頁/共40頁半乳糖胺對肝臟毒性機制已明確，是通過耗竭膜蛋白合成必須的三磷酸尿苷造成細胞死亡。第35頁/共40頁三、肝損傷評價第36頁/共40頁（三）血液試驗1.血清白蛋白2.凝血酶原時間3.血清膽紅素4.染料廓清試驗5.藥物廓清試驗6.血清肝臟酶測定（表5-2）第37頁/共40頁表表5-2 5-2 肝臟毒性的血清酶指標(biāo)肝臟毒性的血清酶指標(biāo)第38頁/共40頁一、肝臟損傷的生理學(xué)與形態(tài)學(xué)l肝小葉和肝腺泡二、肝損傷的類型 肝細胞死亡（凋亡