藥物設(shè)計學：基于前藥原理的藥物設(shè)計

1、第六章基于前藥原理的藥物設(shè)計第一節(jié)前藥設(shè)計的基本原理第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理一、前藥的基本概念二、前藥設(shè)計的目的和方法三、前藥設(shè)計原理的應(yīng)用一、前藥的基本概念前藥（prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物前藥分類載體前藥(Carrier-linked prodrugs)生物前體藥物(Bioprecursors prodrugs)前藥1、載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效前藥原理：principles of prodrugs藥物的潛伏化原理：drug latent

2、iation載體前藥原藥 原藥化學結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活性載體前藥2、生物前體藥物Bioprecursors prodrugs不含載體的前藥藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過不同類型的酶系統(tǒng)進行生物轉(zhuǎn)化，形成預(yù)期的活性形式載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點載體前藥生物前體藥物組成原藥+載體（基團、片斷或其他載體）原藥結(jié)構(gòu)改變，無載體親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學作用或酶解只有酶催化二、前藥設(shè)計的目的與方法 目的：改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用改

3、善藥物的不良氣味等 前藥設(shè)計的方法利用原藥分子中存在的官能團羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等選擇適當?shù)妮d體制備前藥的一般方法 羧酸類：酯、酰胺、酸酐等 醇類：酯、縮醛或縮酮、磷酸酯 胺類：酰胺、亞胺、偶氮羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟羧酸類的前藥雙酯前藥羥基類的前藥前藥設(shè)計的原則共價鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學或酶解斷裂前藥無活性或低于原藥活性、制備簡單載體分子無毒性或無生理活性，價廉易得前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反應(yīng)動力學三、前藥設(shè)計原理的應(yīng)用 增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑 增加脂溶性，促進藥物吸收 提高穩(wěn)定性、延長作用時間 提高作用部位特異性 掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的

4、依從性 （一）增加水溶性例：潑尼松龍（二）增加脂溶性例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat)極性太大，影響吸收伊那普利拉 伊那普利增加脂溶性例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40簡單的脂肪酸酯：無活性，但不易水解雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體（三）延長作用時間例：海他西林（四）提高作用部位特異性1、直接轉(zhuǎn)運到作用靶部位能增加或選擇性轉(zhuǎn)運原藥到達作用部位的前藥2、部位特異性釋放雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥1、直接轉(zhuǎn)運到作用靶部位眼部的專一運輸例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性大，角膜吸收差地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增強了角膜滲透

5、性2、部位特異性釋放結(jié)腸的靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物腫瘤藥物的靶向治療1） 結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸中有大量的細菌，能產(chǎn)生獨特的酶系糖苷酶偶氮還原酶結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1到達結(jié)腸21-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運到結(jié)腸抗結(jié)腸炎結(jié)腸選擇性釋放藥物例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達不到有效濃度巴柳氮：利用偶氮還原酶系2）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物藥物很難進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障：高活性水解酶及P-糖蛋白載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運系統(tǒng)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運3）腫瘤藥物的靶向治療提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織解決方法：利用正常組織和腫瘤組織酶活性的差異腫瘤組織磷酸酯酶的活性較高例：環(huán)磷酰胺正常組織中氧化為無毒代謝物 腫瘤組織進行烷化反應(yīng)例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內(nèi)后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性(五)掩蓋藥物的不良氣味無味氯霉素無味氯霉素 氯霉素四、生物前體藥物利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一步或多步I相代謝反應(yīng)