糖尿病發(fā)病機(jī)制和治療

1、B-2糖尿病發(fā)病機(jī)制及治療糖尿病發(fā)病機(jī)制及治療胰島素受體胰島素受體2017.12.06u糖尿病的簡介糖尿病的簡介uII II型糖尿病發(fā)生機(jī)制型糖尿病發(fā)生機(jī)制u胰島素受體胰島素受體u胰島素抵抗胰島素抵抗uII II型糖尿病治療型糖尿病治療 糖尿病是一組以糖尿病是一組以高血糖高血糖為特征的代謝為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷或其生物作用或其生物作用受損受損，或兩者兼有引起。糖，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、

2、功能障礙。損害、功能障礙。 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 細(xì)胞功能衰退和胰島素抵抗細(xì)胞功能衰退和胰島素抵抗缺乏運(yùn)動缺乏運(yùn)動年齡：中老年年齡：中老年遺傳易感性遺傳易感性肥胖者肥胖者分娩過重嬰兒分娩過重嬰兒（4公斤或以上）公斤或以上）的母親的母親葡萄糖葡萄糖 胰島素分泌減少胰島素分泌減少增加肝糖原分解成葡萄糖增加肝糖原分解成葡萄糖增加糖原異生增加糖原異生 血糖正常血糖正常血糖上升血糖上升血糖下降血糖下降胰島素分泌增加胰島素分泌增加增加肌肉和脂肪組織對葡萄增加肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取糖的攝取減少肝臟生成葡萄糖減少肝臟生成葡萄糖血糖正常血糖正常正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動正常情況

3、下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:0022 mmol/L(400 mg/dL)17 mmol/L(300 mg/dL)11 mmol/L(200 mg/dL)5.5 mmol/L(100 mg/dL)糖尿病正常激素激素降糖激素胰島素升糖激素胰高血糖素腎上腺糖皮質(zhì)激素腎上腺髓質(zhì)激素：腎上腺素、去甲腎上腺素生長激素甲狀腺素器官器官肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動2型糖尿病型糖尿病胰島素抵抗胰島素抵抗 肝

4、糖生成肝糖生成 葡萄糖攝取葡萄糖攝取 -細(xì)胞功能紊亂細(xì)胞功能紊亂胰島素分泌受損胰島素分泌受損 遺傳易感性及環(huán)境因素遺傳易感性及環(huán)境因素肥胖肥胖, 久坐的生活方式久坐的生活方式人體人體組織細(xì)胞組織細(xì)胞、肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等的細(xì)胞膜上都有胰島、脂肪細(xì)胞等的細(xì)胞膜上都有胰島素受體素受體。胰島素在人體內(nèi)必須與受體結(jié)合，才能使細(xì)胞周圍胰島素在人體內(nèi)必須與受體結(jié)合，才能使細(xì)胞周圍的葡萄糖輸入細(xì)胞中，葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞中才能被細(xì)胞所利用。的葡萄糖輸入細(xì)胞中，葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞中才能被細(xì)胞所利用。（所以在同等血漿胰島素水平時，胰島素受體越多和功能正（所以在同等血漿胰島素水平時，胰島素受體越多和功能正常，胰島素

5、作用能力越強(qiáng)。常，胰島素作用能力越強(qiáng)。 肥胖病人由于人體肥胖病人由于人體組織細(xì)胞組織細(xì)胞增大，增大，胰島素受體數(shù)目相對減少，因此各種降胰島素受體數(shù)目相對減少，因此各種降糖藥物治療效果都很不理想，原因就是糖藥物治療效果都很不理想，原因就是沒有針對胰島素受體來治療。沒有針對胰島素受體來治療。 胰島素抵抗，是指各種原因使胰島素胰島素抵抗，是指各種原因使胰島素促進(jìn)促進(jìn)葡萄糖葡萄糖攝取和利用的效率下降。即正攝取和利用的效率下降。即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生理學(xué)效應(yīng)常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生理學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)的一種狀態(tài) 胰島素抵抗減慢胰島素抵抗減慢脂肪和骨骼肌對葡萄脂肪和骨骼肌對葡萄糖的攝取速度，但

6、是糖的攝取速度，但是增加了肝臟葡萄糖釋增加了肝臟葡萄糖釋放和脂肪組織的游離放和脂肪組織的游離脂肪酸釋放脂肪酸釋放FFAFFA（游離脂肪酸）：使絲氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的游離脂肪酸）：使絲氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的B B細(xì)胞分泌胰島素細(xì)胞分泌胰島素TNFTNF（腫瘤壞死因子）：誘導(dǎo)腫瘤壞死因子）：誘導(dǎo)IRS-1IRS-1絲氨酸磷酸化，下調(diào)絲氨酸磷酸化，下調(diào)IRS-1IRS-1的表達(dá)及降低的表達(dá)及降低GLUT-4GLUT-4數(shù)目數(shù)目IL-6IL-6（白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-6-6）：使胰島素受體）：使胰島素受體B B基因和基因和IRS-1IRS-1蛋白表達(dá)減少，胰島素介導(dǎo)的酪氨蛋白表達(dá)

7、減少，胰島素介導(dǎo)的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰島素受體酸激酶磷酸化水平及胰島素受體B B亞基活性下降，同時下調(diào)亞基活性下降，同時下調(diào)GLUT-4GLUT-4表達(dá)表達(dá) 胰島素胰島素濃度濃度（U/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者非糖尿病肥胖者2 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人1 1型糖尿病型糖尿病0時間（小時）時間（小時） 胰島素分泌波動小而不規(guī)則胰島素分泌波動小而不規(guī)則 缺乏進(jìn)餐后第一時相胰島素分泌應(yīng)答缺乏進(jìn)餐后第一時相胰島素分泌應(yīng)答 餐后餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低 兩餐間不兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀

8、態(tài)能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài) 胰島素原分泌在早期增加胰島素原分泌在早期增加 晚期胰島素的分泌缺乏晚期胰島素的分泌缺乏高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白糖化蛋白糖化胰島素抵抗胰島素抵抗脂毒性脂毒性GLK 和其他和其他 MODY變異變異細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡?LADA胰淀粉樣變胰淀粉樣變Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221. - -細(xì)胞細(xì)胞藥物藥物飲食飲食運(yùn)動運(yùn)動糖尿病監(jiān)測糖尿病監(jiān)測糖尿病糖尿病糖尿病教育糖尿病教育早期治療；長期治療；綜合治療；系統(tǒng)治療；個體化治療早期治療；長期治療；綜合治療；系統(tǒng)治療；個體化治療胰島移

9、植胰島移植基因治療基因治療雙胍類雙胍類動物胰島素動物胰島素純化胰島素純化胰島素人胰島素和人胰島素和半合成胰島素半合成胰島素磺脲類磺脲類甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲賴脯胰島素賴脯胰島素甘精胰島素甘精胰島素門冬胰島素門冬胰島素-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑阿卡波糖阿卡波糖 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮匹格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）（苯甲酸衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲雙胍二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980

10、s1990s2000s谷賴胰島素谷賴胰島素 葡萄糖輸出葡萄糖輸出 胰島素抵抗胰島素抵抗雙胍類雙胍類 胰島素分泌胰島素分泌磺脲類磺脲類/氯茴苯酸類氯茴苯酸類 碳水化合物碳水化合物分解分解/吸收吸收 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 胰島素抵抗胰島素抵抗噻唑烷二酮噻唑烷二酮雙胍類雙胍類磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類-糖苷酶糖苷酶抑制劑抑制劑格列酮類格列酮類使用使用肥胖高血脂胰島素抵抗胰島素缺乏FBG250mg/dL隨機(jī)血糖300mg/dL胰島素缺乏飲食不規(guī)律腎功能不全餐后高血糖肥胖胰島素抵抗副作用副作用及禁忌及禁忌乳酸酸中毒心力衰竭缺氧低血糖體重增加低血糖體重增加胃腸道反應(yīng)心血管疾病肝臟疾病降低降低AIC 1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0多多 學(xué)學(xué) 一一 點點 兒兒 重視糖尿病教育重視糖尿病教育 少少 吃吃 一一 點點 兒兒 重視飲食管住嘴重視飲食管住嘴 勤勤 動動 一一 點點 兒兒 重視運(yùn)動邁開腿重視運(yùn)動邁開腿放放 松松 一一 點點 兒兒 重視心情常樂觀重視心情常樂觀藥藥 用用 一一 點點 兒兒 遵醫(yī)囑防并發(fā)癥遵醫(yī)囑防并發(fā)癥牢記五個點牢記五個點全球?qū)＜夜沧R全球?qū)＜夜沧R:常規(guī)自我監(jiān)測血糖常規(guī)自我監(jiān)測血糖 + + 每每3 3個月一次個月一次HbAHbA1C1C監(jiān)測監(jiān)測Del Prato S, et al