[臨床醫(yī)學(xué)]彌散性血管內(nèi)凝血

1、發(fā)熱的病理機(jī)制)D I C 概 念 臨床表現(xiàn): 出血 低血壓/休克 器官功能障礙 溶血性貧血 在某些病因作用下，機(jī)體凝血系統(tǒng)被廣泛激活而引起的以凝血機(jī)制障礙為主要特征的復(fù)雜病理過程。 DIC 屬于一種嚴(yán)重的血液系統(tǒng)紊亂綜合征，凝血與抗凝血，纖溶與抗纖溶失衡。正常的凝血和抗凝血過程凝血與抗凝血的平衡血管痙攣血小板血栓形成纖維蛋白凝塊形成抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶止血的過程凝血-抗凝血功能平衡重要防御功能原因 內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)止血 保 證出血啟動(dòng) 抗凝血系統(tǒng)防止凝血擴(kuò)散 正常血 纖溶系統(tǒng)局部血流再通 循環(huán)。 血管內(nèi)皮、血小板等在平衡中起重要作用。 凝血-抗凝血功能平衡障礙 1、凝血

2、數(shù)量變化 凝血功能異常 抗凝血 因子 纖溶 功能障礙 平衡紊亂2、血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能異常 血栓形成或3、血細(xì)胞特別是血小板質(zhì)或量異常 出血傾向凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過程的各種物質(zhì)F：纖維蛋白原F：凝血酶原：組織因子,TF：Ca2一、凝血系統(tǒng)的激活第一節(jié) 凝血系統(tǒng)功能 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)a膠原aaaPL+Ca2+aPL+Ca2+a凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+1.2.3.因子激活物凝血酶原激活物XIII XIIIa Ca2+外源性凝血系統(tǒng)aPL+Ca2+a凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊TFCa2+aa, aTF-a復(fù)合物凝血系統(tǒng)1.因子

3、FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成共同凝血途徑的三個(gè)階段：第二節(jié) 抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng) 抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶一、抗凝系統(tǒng) 細(xì)胞抗凝系統(tǒng) 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。體液抗凝系統(tǒng) 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白酶類 組織因子途徑抑制物抗凝系統(tǒng)的組成1、絲氨酸蛋白酶抑制物類 以抗凝血酶為代表為單鏈糖蛋白,由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌；與IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa分子上的絲氨酸殘基結(jié)合，封

4、閉它們的活性中心肝素可加強(qiáng)這種結(jié)合,使滅活速度加大2000倍。肝素 (Haparin)酸性粘多糖，肥大細(xì)胞合成抑制凝血酶原的激活、血小板的粘附、聚集； 與AT-III結(jié)合，增強(qiáng)其效應(yīng)刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織源性纖溶酶原激活物抗凝作用內(nèi)皮細(xì)胞2、血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C系統(tǒng)蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶滅活Fa，F(xiàn)a蛋白S血栓調(diào)節(jié)蛋白TM凝血酶2、蛋白質(zhì)C (Protein C， PC)抗凝作用：(1)滅活凝血因子a、a等(2)促進(jìn)纖溶：釋放纖溶酶原激活物， 滅活纖溶酶原激活物抑制物激活劑：凝血酶血栓調(diào)節(jié)蛋白肝臟合成3、組織因子途徑抑制物內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白(tissue factor pathwa

5、y inhibitor ，TFPI)作用過程TFPI結(jié)合a TFPI/a與a/TF結(jié)合抑制a/TF活性 組織因子途徑抑制物肝素TFPI+Fa-TFPI復(fù)合物Fa-TFPI-Fa-TF四合體( tissue factor pathway inhibitor )凝血-抗凝血功能平衡障礙 1、凝血 數(shù)量變化 凝血功能異常 抗凝血 因子 纖溶 功能障礙 平衡紊亂2、血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能異常 血栓形成或3、血細(xì)胞特別是血小板質(zhì)或量異常 出血傾向二、纖溶系統(tǒng) 組成：纖溶酶原（plasminogen, plg）纖溶酶（plasmin，pln）纖溶酶原激活物(plasminogen activators,PAs

6、）纖溶酶原激活物抑制物 (PAIs)纖溶酶原激肽釋放酶t-PA u-PA內(nèi)激活 纖溶酶外激活纖溶酶原激活 纖溶抑制物 纖溶系統(tǒng)功能 纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原激活物降解纖維蛋白水解凝血酶、凝血因子纖溶抑制物(PAI-1等)-內(nèi)源性凝血時(shí)PK分解產(chǎn)生激肽釋放酶外源性凝血時(shí)產(chǎn)生的tPA和uPA 纖溶系統(tǒng)激活機(jī)制 纖溶系統(tǒng)的功能 主要功能是使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢，另外，也參與組織的修復(fù)和血管的再生等。 凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng) 相互關(guān)系第三節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血概念在某些病因作用下，機(jī)體凝血系統(tǒng)被廣泛激活而引起的以凝血機(jī)制障礙為主要特征的復(fù)雜病理過程。 臨床表現(xiàn): 出血 低血壓/休克 器官功能障礙 溶

7、血性貧血DIC凝血與抗凝的變化過程一、DIC的原因和發(fā)病機(jī)制病 例（二）DIC的發(fā)病機(jī)制 組織因子釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，產(chǎn)科意外腫瘤組織壞死，白血病細(xì)胞破壞產(chǎn) 科 疾 病羊水栓塞胎盤早期剝離宮內(nèi)死胎妊娠中毒癥子宮破裂腹腔妊娠剖腹產(chǎn)手術(shù)惡性腫瘤引起DIC腫瘤壞死 釋放TF某些腫瘤分泌粘蛋白 TF活性分泌前凝血物質(zhì) 激活I(lǐng)因子分泌蛋白分解酶 激活X因子引起血小板聚集和釋放凝血酶激活F 、F、F、F 凝血 反應(yīng)擴(kuò)大DIC 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 原因： 缺氧、酸中毒、抗原-抗體復(fù)合物、 嚴(yán)重感染、內(nèi)毒素。 結(jié)果： 血管內(nèi)皮在凝血、抗凝和纖溶過程中的作用DIC的發(fā)病機(jī)制結(jié)果： 損傷的V

8、EC釋放TF ，啟動(dòng)外源性凝血系 VEC的抗凝作用降低 NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少，抑制PLT粘 附，聚集的功能降低 產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低 膠原暴露，激活F，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)帶負(fù)電的膠原暴露PK-F-HK復(fù)合物與結(jié)合結(jié)果： 其一， 活化 激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)； PK 其二， a 激肽釋放酶激活補(bǔ)體系統(tǒng)。 激 肽 促進(jìn)凝血。 補(bǔ)體產(chǎn)物嚴(yán)重感染引起DIC的發(fā)病機(jī)制1234感染時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞可使TF表達(dá)增加；而同時(shí)又可使內(nèi)皮細(xì)胞上的TM、HS的表達(dá)明顯減少內(nèi)毒素可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)釋放血小板激活劑，促進(jìn)血小板的活化、聚集。白細(xì)胞激活可釋放炎癥介質(zhì)，損

9、傷血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞因子可使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1產(chǎn)生增多。DIC的發(fā)病機(jī)制 RBC破壞：釋放大量ADP，促進(jìn)血小板粘 附，聚集； WBC破壞：釋放TF樣物質(zhì)，WBC受刺激表達(dá) TF； PLT激活：釋放ADP、TXA2等，促使粘附、聚 集，促進(jìn)凝血。 血細(xì)胞的大量破壞，血小板被激活肌漿網(wǎng)Ca2+-CaM收縮蛋白效應(yīng)PKCDGTXA2血小板激活過程TXA2凝血酶G蛋白PLC PIP2IP3PLAAPLA2PltADP 5-HT 纖維蛋白原 凝血酶敏感蛋白纖維連接蛋白DIC的發(fā)病機(jī)制急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F，F(xiàn)等，促進(jìn)DIC發(fā)生腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)羊水中

10、含有組織因子樣物質(zhì) 刺激VEC表達(dá)TF TM、HS表達(dá)內(nèi)毒素 促使/引起DIC發(fā)生 損傷VEC 血小板的活化、聚集 促凝物質(zhì)釋放入血 嚴(yán)重感染引起DIC的發(fā)病機(jī)制1234感染時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞可使TF表達(dá)增加；而同時(shí)又可使內(nèi)皮細(xì)胞上的TM、HS的表達(dá)明顯減少內(nèi)毒素可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)釋放血小板激活劑，促進(jìn)血小板的活化、聚集。白細(xì)胞激活可釋放炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞因子可使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1產(chǎn)生增多。二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)毒素等壞死組織，細(xì)菌等“封閉”其功能全身性Shwartzman

11、反應(yīng) 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素蛋白C、AT-、纖溶酶原等合成減少凝血因子的滅活障礙肝細(xì)胞壞死，釋放TF 肝功能嚴(yán)重障礙影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素 孕婦3周始血小板，凝血因子 增多，抗凝物質(zhì)降低 酸中毒時(shí)凝血因子酶活性升 高，血小板聚集性加強(qiáng)，肝 素抗凝活性減弱 血液的高凝狀態(tài)影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素 休克導(dǎo)致微循環(huán)障礙 巨大血管瘤時(shí)微血管血流緩 慢，出現(xiàn)渦流 低血容量時(shí)，肝腎抗凝和纖 溶功能受損 微循環(huán)障礙三、DIC的分期分期凝血狀態(tài)表現(xiàn)高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝狀態(tài)消耗型低凝期凝血因子，血小板因消耗而減少；纖溶系統(tǒng)激活血液低凝出血繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期纖溶系統(tǒng)活躍纖

12、溶酶大量產(chǎn)生,FDP形成出血明顯四、DIC的功能代謝變化 皮膚瘀斑，紫癜 嘔血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和陰道出血 出 血四、DIC的功能代謝變化 1、凝血物質(zhì)被消耗而減少 2、纖溶系統(tǒng)激活 3、FDP形成 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產(chǎn)生的各種片段，通稱為纖維蛋白（原） 降解產(chǎn)物（FDP）。 出血的機(jī)制 繼發(fā)纖溶 FDP形成抗凝血作用 纖維蛋白(原) 片段X 片段Y片段E 片段A，B，C 片段D 片段D （1）Y、E片段有抗凝血酶有作用； （2）X、Y、D片段與纖維蛋白單體形成可溶性纖維蛋 白單體聚合物(SFMC)， 阻止了穩(wěn)定的纖維蛋白 多聚體形成； （3）大部分FD

13、P片段均可與血小板膜結(jié)合，降低血小 板粘附聚集作用。四、DIC的功能代謝變化 “3P”試驗(yàn)魚精蛋白副凝血試驗(yàn) 魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗(yàn)陽性。 D-二聚體檢查 反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)凝血酶FbgFbn纖溶酶纖維蛋白多聚體D-二聚體 FDP在DIC診斷中的意義（二）器官功能障礙腎皮質(zhì)壞死Waterhouse-Friderichsen syndrome（三）休克(shock)： 1、特點(diǎn) （1）突然出現(xiàn)，與病情不符，無名顯原 因。 （2）伴嚴(yán)重出血及四肢末梢紫紺。 （3）早期有多臟器功能不全綜合征出現(xiàn)。 （4）對(duì)休克的綜

14、合治療缺乏反應(yīng)，病死 率高。 2、機(jī)制 （1）廣泛微血栓形成，回心血量 （2）血容量 廣泛出血 激肽、組胺、缺氧、酸中毒血管 透性血漿外滲（3）、血管擴(kuò)張容量 激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，釋放血管活性物 質(zhì)，如激肽、C3a、C5a,組氨等。 FDP使微血管擴(kuò)張，血管容量通透性（4）、心功能 冠脈微血栓心肌缺血。 肺微血栓肺動(dòng)脈高壓右心后負(fù)荷。 缺氧、酸中毒抑制心肌收縮性。（四）、貧血微血管病性溶血性貧血：1、表現(xiàn)： 外周血涂片出現(xiàn)盔形、星形、新月形、 多角形等變形紅細(xì)胞統(tǒng)稱裂體細(xì)胞。RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200） 微血管病性溶血性貧血紅細(xì)胞碎片2、機(jī)制（1）纖維蛋白血栓形成，在微血管腔內(nèi)形 成細(xì)網(wǎng)在血流不斷沖擊下，紅細(xì)胞被 機(jī)械切割成裂體細(xì)胞，脆性，易溶 血。（2）紅細(xì)胞被擠壓入內(nèi)皮裂隙，造成損傷。（3）DIC某些病因使紅細(xì)胞變形性。（4）補(bǔ)體、激肽、內(nèi)毒素直接損傷RBC.五、DIC防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)1、防治原發(fā)病2、改善微循環(huán)（早期）3、建立新的凝血纖溶間的動(dòng)態(tài)平衡 抗凝治療 補(bǔ)充凝血因子 抗纖溶治療填 空 題 影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素