[醫(yī)藥衛(wèi)生]硝酸酯類藥物的主要應用標準

1、 硝酸酯類藥物在冠心病中的應用報 告 提 綱 硝酸酯類藥物的藥理學特性簡介 硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應用 - ACS - 慢性穩(wěn)定性心絞痛 長效硝酸酯藥物依姆多的治療優(yōu)勢 硝酸酯類藥物的藥理學特性簡介 1846年：意大利的化學家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化學家和實業(yè)家Alfred Nobel建立自己的化工廠 -1867年 愛丁堡的T.Lander Brunton報告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛 作用Lancet July27,1867 - 1879年： 倫敦的William Murrell第一個用NTG在臨床治療心絞痛 Lancet Jan128,

2、1879 1947年：第一個ISDN在瑞典上市 1978年：第一個5-ISMN elantan long 上市 1987年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導藥理學作用硝酸酯類藥物的歷史硝酸酯的作用機制: 外源性的NO供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO內(nèi)源性NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結合血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+內(nèi)皮細胞亞硝基硫醇外源性血管平滑肌細胞 谷胱甘肽轉移酶的催化抑制 Ca2+ 內(nèi)流減少細胞內(nèi) Ca2+釋放增加細胞內(nèi) Ca2+排出血管腔內(nèi)皮細胞平滑肌細胞硝酸鹽硝酸鹽各種肽類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶硝普鈉乙酰膽堿組胺5-羥色胺代謝物聚集的血小板 Ni

3、trates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯類藥物是非內(nèi)皮依賴性的血管擴張劑 - 正常血管 - 內(nèi)皮已損害的血管：動脈粥樣硬化性血管硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應 小劑量：大的容量血管靜脈擴張，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容積下降 - 左心室灌注壓、收縮壓下降 - 心室壁張力下降心肌需氧量的決定因素 - 心肌前負荷下降 心肌氧需求量MVO2硝酸酯: 劑量依賴性的血管舒張效應 中劑量：選擇性擴張心外膜下大的冠脈輸送血管 - 心肌缺血區(qū)小動脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴張 - 有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧 - 擴張側枝血管

4、 - 有利于血液經(jīng)側枝更多地分流至缺血區(qū) - 避免“竊血現(xiàn)象 血流的重新分布: 改善缺血區(qū)灌注硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應 大劑量：阻力小動脈擴張 BP - 心臟后負荷下降 - 心肌氧需求量進一步下降MVO2 伴隨的負效應 - 反射性心動過速和心肌收縮力增加 - 增加氧耗量硝酸酯的有益臨床作用舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負荷促進血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供改善中心動脈的順應性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy

5、,2000,90抗動脈粥樣硬化作用 硝酸酯類藥物的分類 硝酸甘油nitroglycerin, NTG： 二硝酸異山梨酯isosorbide dinitrate, ISDN：消心痛，異舒吉 單硝酸異山梨酯isosorbide mononitrate, ISMN：依姆多 魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定 戊四硝酯pentaerythrityl tetranitrate, PET：已很少應用ISDN和5-ISMN的藥代動力學區(qū)別 ISDN 5-ISMN生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h活性代謝產(chǎn)物 2-ISMN, 5-ISMN 無血漿水平 低 高 常見硝酸

6、酯類藥物的藥理學特性藥物名稱 常用劑量(mg) 起效時間(min) 藥效維持時間舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h 硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位 - 急性冠脈綜合征ACS - 穩(wěn)定性心絞痛臨床治療的著眼點 Immediate goal: 急性期治

7、療 Longer-term goal: 長期治療 AHA/ACC的ACS 治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物的在急診治療時的I 類推薦： - 進行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 然后評估靜脈用藥的必要性 - 對進行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療 起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)； 25g/min(聚乙烯輸液器) 遞增劑量：5-20g /min每3-5min遞增一次 劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應 AHA/ACC Guidelines5min5minAHA/ACC的ACS 治療指南急性期硝酸酯藥物應用的本卷須知： - 假設缺血癥狀或體

8、征減輕，無須為達血壓效應而增加劑量； - 假設無減輕，那么逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應； - 一旦出現(xiàn)部分血壓效應，那么增加劑量幅度減小并延長增加劑量時限； - 既往血壓正?；颊撸琒BP降至110mmHg；或基礎為高血壓者， 平均MBP下降已超過25%，那么不應再遞增劑量； - 常用的最大劑量200g/min； - 假設缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應逐漸減少靜脈劑量， 并向口服藥過渡 AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC的ACS 治療指南急性期硝酸酯藥物應用的本卷須知： - 連續(xù)靜脈給藥24小時，即產(chǎn)生耐藥性； - 假設需連續(xù)24小時以上靜點，那么應小劑量間斷給藥 -

9、假設缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的； - 假設在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復發(fā)，增加給藥劑量，可 恢復藥物反應；癥狀控制數(shù)小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期 - 對穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的 口服藥 AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC的ACS 治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物在住院治療中的推薦： - 最初48小時內(nèi)，對持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療， 但應同時合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等I-B - 48小時后，對復發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應予以靜脈、口服或局部 的硝酸酯藥物，但仍需與-阻

10、滯劑和ACEI等合用II-B - 24小時或48小時后，對無缺血復發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小, 在目前實踐中難于 確定II-b - SBP90mmHg或低于基線30mmHg、HR100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACC Guidelines硝酸酯治療可否改善心梗預后J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析70歲老人和婦女死亡率降低 不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計學意義但是：對照組硝酸酯60%頻繁

11、給藥觀察時間5周77000例ISIS-4選擇依姆多作為初始硝酸酯類用藥選擇依姆多反映了其在治療心絞痛中具有獨特的治療益處依姆多與國際心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4) (ISIS-4 Lancet 1995) ISIS-4 - 一項評價3種治療的強效試驗超過58,000例患者入選30個國家的1100個研究中心觀察5周的總死亡率、再梗等事件2 x 2 x 2析因設計，對于以下因素隨機分析：- 口服單硝酸酯類(依姆多) - 血管緊張素轉化酶抑制劑(卡托普利)- 靜脈注射鎂劑(ISIS-4 Lancet 1995)ISIS-4：評估3種治療的析因設計初始抗血小板治療及早期溶栓治療(如第1小時)后立

12、即開始單硝酸酯或安慰劑： - 依姆多初始用量30 mg - 10-12 小時 30 mg - 60 mg 1次/天，連用4周卡托普利或安慰劑 - 初始用量6.25 mg ，2小時加至12.5 mg - 10-12小時加至25 mg - 50 mg 2次/天，連用4周 鎂劑或開放對照： - 硫酸鎂 8mmol 靜推15min - 繼以72mmol，靜脈內(nèi)給藥，24小時以上(ISIS-4 Lancet 1995)ISIS-4：依姆多35天患者死亡率輕度降低，但無顯著差異天隨機化后的時間安慰劑依姆多患者死亡數(shù)20002500714212835150010005000(ISIS-4 Lancet 19

13、95)ns依姆多早期治療的顯著益處死亡時間 依姆多 安慰劑O-E方差依姆多 安慰劑 較好 較好0天1天2-7天8-35天總死亡率0-35天 各隨訪時間段的死亡數(shù)或患者數(shù) 優(yōu)勢比和99% Cl 總體的95% CI 3.6% SD3.3 比數(shù)減少ns0.51.01.5(ISIS-4 Lancet 1995)Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Ch

14、est pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - R

15、ichard L Mueller, M.D ?Cardiovascular Drug Therapy?, 2002慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南 2003-2006-2007 ACC/AHA/ESC/中華醫(yī)學會心血管學分會/中華心血管病雜志編委會The main goal of antianginal therapy, however, is to reduce symptoms of cardiac ischemia and thus improve physical function and quality of life. The most effective agents for re

16、lieving ischemia and angina are beta-blockers, calcium antagonists and nitrates. - ACC/AHA 2003 Guideline update for the management of patients with chronic stable anginaAHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療：預防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦 - 無禁忌癥使用阿斯匹林I-A - 無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇 (I-A) - 糖尿病和/或LV失調(diào)的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有

17、CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物I-A - 舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作 (I-B) - -阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀 (I-B) - 單用-阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯 (I-B) - 假設-阻滯劑出現(xiàn)不良反應，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代 (I-C)AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC指南推薦的硝酸酯的抗心絞痛劑量藥物名稱給藥途徑 藥物劑量作用持續(xù)時間 NTG舌下含服0.3-0.6mg 最大 1.5mg 1-7min 靜脈 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服 5-80m

18、g, 2 or 3 次/天 Up to 8 h口服，緩釋靜脈 40mg, 1-2 次/天 1.25-5.0 mg/h Up to 8 hTolerance in 7-8h ISMN 口服 20mg, 2次/天 12-24 h口服，緩釋 60-240mg, 1次/天 12-24h 硝酸酯類的作用： - 血管擴張效應：心臟前、后負荷和LV舒張末期容積 下降，心肌氧耗量下降 - 擴張冠脈，改善側枝循環(huán) 硝酸酯類的副作用 - 增加交感緊張度 - 引起反射性心動過 硝酸酯類的耐藥性 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療-受體阻滯劑可以抵消 -受體阻滯劑的副作用： - 顯著減慢心率后，可能增加LV容量 舒

19、張末期壓力和室壁張力 - 心肌需氧量增加 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療硝酸酯類可以中和兩者相互取長補短，相得益彰 The goals of pharmacological treatment of stable angina pectoris are to improve quality of life by reducing the severity and/or frequency of symptoms and to improve the prognosis of the patient. When selecting evidence-based strategies for

20、 pharmacological prevention of cardiac complications and death, one should consider the often benign prognosis of the patient with stable angina pectoris. - ESC Guidelines on the management of stable angina pectoris, 2006穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC 2006)降低癥狀和缺血的藥物 - 短效/長效硝酸酯類 (IB) - - 受體拮抗劑 (IA) - 鈣通道阻滯劑 (IC) -

21、鉀通道開放劑/竇房結阻滯劑 (IIa) 改善預后的藥物 - 阿司匹林(IA)、 - 他汀類(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服-受體阻滯劑(IA)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會2007) 使用短效硝酸甘油緩解和預防心絞痛急性發(fā)作(I-B) 使用-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應能24小時抗心肌缺血(I-A) 當不能耐受-受體阻滯劑或-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物 當-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯(lián)合使用長效二氫吡啶

22、類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B) 合并高血壓的冠心病患者可應用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B) 當使用長效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合受體阻 滯劑治療效果不理想時，將長效鈣拮抗劑換用或加用長效硝酸酯類或尼可地爾，使用硝酸酯類，應注意避免耐藥性產(chǎn)生 (IIa-C)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會2007) 無癥狀性心肌缺血SI的臨床意義缺少胸痛不能排除缺血性心臟病無癥狀缺血可以由生理或心理壓力誘導，也可以無任何明顯激發(fā)因素無癥狀性缺血的臨床意義與癥狀性缺血相似Framingham 研究顯示約一半的心梗患者為無癥狀或未被患者所識別常見于老年、糖尿病、女性和/或既往有

23、心衰無癥狀性MI住院期死亡率比有癥狀者高倍高度警惕無法解釋的呼吸困難冠心病普遍存在心絞痛和無痛缺血歐洲心臟調(diào)查 European Heart Journal 20065619例冠脈造影明確診斷冠心病：53%有穩(wěn)定心絞痛無癥狀心肌缺血SI)：大約一半心絞痛病人有SI經(jīng)過治療的心絞痛病人：大約1/3或1/4有SI0200400600800100012001400SI無SI無心血管死亡生存概率至HolterSI 患者心血管死亡率增加International Journal of Cardiology 71 (1999) 167178慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會2

24、007) 對無癥狀冠心病患者使用無創(chuàng)方法進行診斷與危險 分層的建議同慢性穩(wěn)定性心絞痛 對確定的無癥狀冠心病患者應使用藥物治療預防心 肌梗死或死亡，并治療相關危險因素，其治療建議 同慢性穩(wěn)定性心絞痛 對慢性穩(wěn)定性心絞痛患者血管重建改善預后的建議 也可適用于無癥狀冠心病患者，但目前尚缺乏直接 證據(jù) 硝酸酯類臨床應用中的主要問題 -頭痛 - 耐藥性硝酸鹽的頭痛問題 發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個標志頭痛與劑量有關，長期使用可逐漸消失。因此，初始治療可從小劑量開始，幾天后調(diào)高至目標劑量阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案

25、，很可能同時放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失 NEJM 98, 338:520 Physicians Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5 巰基耗竭 鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降 神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活 氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因 每天需有10-12h的 “a nitrate-free or nitrate-low interval - 偏心給藥，如: 消心痛 第一天 間隔 10-12 h 第二天 7:00 - 11:00 - 15:00 - 19:00 - 7:00 5-ISMN普通劑型欣康 20mg bid

26、：兩次給藥間隔7 h 第一天 間隔 14 h 第二天 8:00 - -14:00 - - 8:00 - 或采用更先進的劑型如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性 給藥間期： - “反跳性心絞痛 - “反跳性血管痙攣收縮 a nitrate-free interval 或偏心給藥法的不足之處 依姆多抗心肌缺血的治療優(yōu)勢長效硝酸酯：5-單硝酸異山梨酯緩釋30, 60mg 片劑依姆多：Durules 緩釋技術 多孔的基質骨架結構 活性藥物5-ISMN非均勻分散在 基質骨架中,透孔向外擴散而釋放 骨架外圍藥物分布濃度高,釋放 速度較快,包埋在深層的那么相反 藥物釋放時限10-小時 兩個獨立骨架單元的復合體無癥狀

27、心絞痛 有癥狀心絞痛依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作 起效快： 峰濃度持續(xù)4-6h, 有效濃度 維持12-14h 有效覆蓋心絞痛的高發(fā)時段 低于治療濃度時間10-12h 有效避免耐藥性 谷濃度非零狀態(tài) a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心絞痛白天發(fā)作型：清晨給藥夜間發(fā)作型：傍晚給藥無癥狀的有癥狀的小時0缺血發(fā)作次數(shù)2030224100血漿濃度nmol/l200030001000白天夜晚(n = 12)依姆多 60 mg長效異樂定 50mgISMN20mg Bid2500150050025155依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作12依

28、姆多可掰開服用靈活掌握劑量(Nyberg 1985)(n = 15)口服溶液5-ISMN 60 mg半片依姆多2 x 30 mg od整片依姆多60 mg od血漿濃度nmol/l4000500060003000200010000小時時間12048241620依姆多半劑量的靈活性(Jonsson 1990)依姆多 60 mg od0血漿濃度 nmol/l 0400800依姆多 30 mg od120016002000240024681012161418202224小時小時2550751000釋放 (%)0246810(Jonsson 1990)依姆多釋放5-ISMN不受pH值影響依姆多血藥濃度

29、不受食物的影響獨特的Durules技術確保依姆多釋放吸收不受食物影響，優(yōu)于長效異樂定Eur J Clin Pharmacol 1990;38(suppl 1);S15-9依姆多血漿濃度不受食物影響(Nyberg 1985)小時1000150020002500500血漿濃度 (nmol/l)0510152025進食空腹(n = 8)0不同年齡對依姆多藥代動力學無影響(Herron to be published)第七天小時250500750100005-ISMN (ng/ml)04812162024125065-74 歲依姆多 120 mg od45-64 歲依姆多 120 mg od65-74 歲依姆多 60 mg od45-64 歲依姆多 60 mg od255-ISMN/美托洛爾無藥代動力學相互作用(Schultz 1983)0100020003000血漿濃度 (nmol/l)1234567891024小時5-ISMN 40 mg tablets5-ISMN 40 mg tablets+ metoprolol 100 mgn = 12依姆多每天一次長期治療抗心絞痛效益(Meffer