化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求規(guī)范

1、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求規(guī)范 藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在其全部?jī)?chǔ)藏及使用期間, 其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性在規(guī)定限度范圍內(nèi)所能保持的程度。 穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。主要內(nèi)容 (一) 穩(wěn)定性研究目的及意義; (二) 穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容和特點(diǎn); (三) 穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律; (四) 穩(wěn)定性研究須關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題; (五) 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià); (六) 常見問(wèn)題分析 (一) 穩(wěn)定性研究目的及意義 通過(guò)對(duì)藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)研究，為藥品的包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。 藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的

2、穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥 品(二)穩(wěn)定性研究的基本內(nèi)容和特點(diǎn) 穩(wěn)定性研究通過(guò)一系列的試驗(yàn)，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn) 三種試驗(yàn)的比較 時(shí) 間 條 件 目 的影響因素 10天最為劇烈初步確定包裝容器和材料，估測(cè)加速與長(zhǎng)期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。加速試驗(yàn)6個(gè)月較為劇烈初步評(píng)估正常條件下放置更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性。長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間最長(zhǎng)，貫穿研究工作的始終模擬上市產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件是確定有效期、儲(chǔ)存條件和包裝材料的最終依據(jù)。1. 影響因素試驗(yàn) 新藥: 原料藥和制劑均應(yīng)進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)可以在處方篩選和工

3、藝設(shè)計(jì)過(guò)程中進(jìn)行; 仿制藥: 鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)進(jìn)行制劑的影響因素考察; (1) 影響因素試驗(yàn)的作用 a. 了解藥物固有的穩(wěn)定性 原料藥- 了解和獲悉原料藥對(duì)于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息 制劑- 了解原料藥作成制劑后的穩(wěn)定性 b. 為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗(yàn)證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性 c. 選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件 d. 為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的確定提供依據(jù) e. 了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù) (2) 試驗(yàn)的一般要求 典型的影響因素試驗(yàn): 光照高溫高濕其它：凍融試驗(yàn)、低溫試驗(yàn)、氧化、pH影響等。 原料藥: 將一批供試品置適宜的開口容

4、器中(量瓶或培養(yǎng)皿), 攤成5mm厚的薄層, 疏松原料藥攤成10mm厚的薄層, 進(jìn)行試驗(yàn)。 制劑: 將供試品, 如片劑、膠囊劑、注射劑(注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴(yán)封的完整性), 除去外包裝, 置適宜的開口容器中進(jìn)行。 光照試驗(yàn) 供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi), 于照度 4500lux500lux下放置10天，于 第5天和第10 天取樣。 ICH Q1B規(guī)定樣品總照度不低于 1.2*106， 近紫外能量不低于 2。 高溫試驗(yàn) 60下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。 若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行4

5、0試驗(yàn)。 ICH規(guī)定的試驗(yàn)溫度為: 高于加速試驗(yàn)溫度10，如50、60進(jìn)行。 高濕試驗(yàn) 在25、905RH下放置10天，于第5天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增重項(xiàng)。 若吸濕增重5%以上，則在25、755%以下，同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下, 且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 ICH規(guī)定的試驗(yàn)濕度為: 高于加速試驗(yàn)75%RH的濕度進(jìn)行。 熱循環(huán)（凍融）試驗(yàn) 對(duì)于一些特殊的藥品，如溫度變化可能引起的物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，還需要通過(guò)熱循環(huán)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。 如：凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑等。美FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案”（

6、1998年6月發(fā)表） 對(duì)于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過(guò)熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。作為影響因素實(shí)驗(yàn)的一部分，應(yīng)模擬藥品在運(yùn)輸與使用過(guò)程中可能碰到的溫度條件下，循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性。 具體方法如下： a. 對(duì)于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在28兩天，然后在40加速條件下考察兩天。 b. 對(duì)于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10-20兩天，然后在40加速條件下考察兩天。 c. 對(duì)于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和40（7585%RH）

7、之間，該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周。 d. 對(duì)于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)的穩(wěn)定性，除非說(shuō)明書中明確禁止如此操作。 注意: 關(guān)于低溫和凍融試驗(yàn)兩者之間的關(guān)系- 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以上，一般進(jìn)行低溫試驗(yàn)； 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以下，一般進(jìn)行凍融試驗(yàn)。2. 加速試驗(yàn) 超常條件介于影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件之間 通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性 新藥申請(qǐng)以及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請(qǐng)，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。(1) 試驗(yàn)的目的 a. 通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度，考察藥品的穩(wěn)定性，為包

8、裝、配送及貯存提供必要的資料。 b. 初步估測(cè)短時(shí)期內(nèi)超過(guò)正常貯存條件（如運(yùn)輸中可能出現(xiàn)的持續(xù)幾天的高溫）時(shí)對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響。 C. 加速試驗(yàn)結(jié)果可以作為長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn) 的補(bǔ)充，估算在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化，為初步確定產(chǎn)品的有效期提供依據(jù)。 (2) 試驗(yàn)的一般要求 試驗(yàn)條件的確定- 根據(jù)影響因素試驗(yàn)、產(chǎn)品的穩(wěn)定性特點(diǎn)確定 模擬市售包裝三批樣品，比長(zhǎng)期放置溫度至少高15的條件下進(jìn)行。 一般可選擇402、755RH條件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第1、2、3、6個(gè)月末取樣。 對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等)- 可不要求相對(duì)濕度; 對(duì)采用半通

9、透性容器包裝的制劑(如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等)- 應(yīng)在402、25 5RH條件下進(jìn)行; 乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等 - 直接采用: 302、655RH條件下進(jìn)行; 對(duì)熱敏感藥物制劑, 預(yù)計(jì)只能在冰箱(48 )內(nèi)保持所有- 可在252、6010RH條件下同法進(jìn)行。 試驗(yàn)期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行。 40/75%RH30/65%RH3. 長(zhǎng)期試驗(yàn) 新藥申請(qǐng)以及已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的申請(qǐng)，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。 (1) 試驗(yàn)的目的 主要考察原料藥或制劑在市售包裝條件下,在運(yùn)輸、保存、使用

10、過(guò)程中的穩(wěn)定性, 更直接地反映藥品穩(wěn)定性特征。 (2) 試驗(yàn)的一般要求 模擬市售包裝的三批樣品在252、6010RH條件下放置12個(gè)月, 或在302、6510RH條件下放置12個(gè)月。取樣一般為第一年每3個(gè)月末一次，第二年分別于18個(gè)月、24個(gè)月、 36個(gè)月取樣。 對(duì)熱敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在62條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)。 對(duì)于申請(qǐng)臨床研究的新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)申請(qǐng)，長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行至少6個(gè)月。 對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)研究的新藥，應(yīng)提供足夠長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。ICH/WHO關(guān)于長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)條件的新規(guī)定（2003年2月） ICH規(guī)定不同的氣候帶，不同的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件: 氣候帶：

11、 溫帶的 21 45%RH氣候帶： 高濕的亞熱帶 25 60%RH氣候帶： 干熱的 30 35%RH氣候帶： 濕熱的 30 70%RH 溫帶: 英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯； 亞熱帶: 美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙-希臘）； 干熱帶: 伊朗、伊拉克、蘇丹； 濕熱帶: 巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。 2004年7月，ICH發(fā)布Q1F- 以調(diào)整后的氣候帶的儲(chǔ)藏條件作為長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的測(cè)定條件：30（2）/65%（5%）RH 對(duì)我國(guó)氣候帶和穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的思考 我國(guó)氣候情況較為復(fù)雜，不能單純認(rèn)為屬于氣候帶； 盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷

12、地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。 進(jìn)口中國(guó)的樣品，建議按照ICH新的指導(dǎo)原則，進(jìn)行30（2）/65%（5%）RH 條件的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究。 (三) 穩(wěn)定性研究的內(nèi)在規(guī)律 1.具有整體性和系統(tǒng)性 a、與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度確立的關(guān)系 所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法, 并為質(zhì)控方法和限度的確定提供依據(jù) b、與制劑處方工藝的關(guān)系 如果穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)注意分析處方工藝是否合理。 c、穩(wěn)定性研究結(jié)果可直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性 中國(guó)的要求：藥品上市二報(bào)二批。 申請(qǐng)臨床階段：穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定 申請(qǐng)生產(chǎn)階段：提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能保證產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定，確定儲(chǔ)存條件和有效

13、期。 上市后：繼續(xù)進(jìn)行大生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，確定最終的有效期。在不同的階段，穩(wěn)定性要求的內(nèi)容不同。2. 具有階段性（四）穩(wěn)定性研究須關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題1. 對(duì)樣品的要求 規(guī)模 穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為一定規(guī)模的產(chǎn)品. 生產(chǎn)工藝、設(shè)備 樣品應(yīng)與大生產(chǎn)所用工藝、設(shè)備、流程一致. 批次 影響因素試驗(yàn)采用1 批樣品進(jìn)行; 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用3 批樣品進(jìn)行. ICH關(guān)于原料藥及其制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（Q1A）最新修訂稿 原料藥: 所考察的三批樣品至少應(yīng)為中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致，生產(chǎn)流程應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)的流程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。 制劑: 所考察的三批樣品中有兩批應(yīng)為中試規(guī)模

14、，另一批的批量在合理的情況下可適當(dāng)減小。該三批樣品應(yīng)盡量采用不同批次的原料藥生產(chǎn)。 中國(guó)藥典2010年版-規(guī)模: 原料藥: 供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量, 原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 制劑: 供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品,其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如:片劑、膠囊劑每批放大試驗(yàn)的規(guī)模, 至少應(yīng)為10000片(粒) 。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等,每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量, 根據(jù)情況另定。特別關(guān)注: 由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故要求在獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)后, 從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)

15、, 對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。2. 考察項(xiàng)目的設(shè)置 檢測(cè)項(xiàng)目的齊全性 物理穩(wěn)定性 化學(xué)穩(wěn)定性 微生物學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi),該藥物的原有物理性質(zhì)(包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性)保持不變。影響物理穩(wěn)定性的有關(guān)因素 （1）引濕增重所致性狀的變化； （2）相變導(dǎo)致的呈色變化； -原料藥晶型的變化 -制劑中晶型的變化 -制劑中其他相變 （3）溶解性變化； （4）熔點(diǎn)變化； （5）分散性變化； -包合物的包封率變化 -懸浮性變化 -聚合的影響 化學(xué)穩(wěn)定性 指在規(guī)定條件下的整個(gè)有效期內(nèi)，該藥物的每一個(gè)活性成分均

16、能保持其化學(xué)完整性與規(guī)定限度的標(biāo)示活性程度。影響化學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素 （1）溶液的pH； -對(duì)水解反應(yīng)的影響 -對(duì)氧化反應(yīng)的影響 （2）廣義酸堿對(duì)水解反應(yīng)的催化； （3）金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)的影響；微生物學(xué)穩(wěn)定性 指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物按照規(guī)定的無(wú)菌或微生物生長(zhǎng)程度的狀態(tài)能被保持的程度。影響微生物學(xué)穩(wěn)定性的有關(guān)因素 （1）微生物污染和繁殖可導(dǎo)致藥品質(zhì)量變化； -物理性狀的破壞：顏色、嗅味、澄明度、粘稠度、均勻度等； -有效成分的破壞； -產(chǎn)生微粒物質(zhì)； （2）制劑處方組成與性質(zhì)是微生物污染的內(nèi)在原因； -制劑處方組成中很多成分是微生物的營(yíng)養(yǎng)源； -制劑本身的pH可適合微生物生長(zhǎng)；

17、酸堿度對(duì)大多數(shù)微生物生長(zhǎng)的影響酸性條件（pH)堿性條件（pH)微生物生長(zhǎng)情況 6-7 4-6 3-4 2-31.5 7-9 9-10 10-11 12生長(zhǎng)最繁茂 生長(zhǎng)良好 略受抑制，尚能生長(zhǎng) 生長(zhǎng)受嚴(yán)重抑制 不能生長(zhǎng) 一些微生物的pH 耐受范圍微生物類別 pH 耐受范圍 酵母菌 霉菌 乳酸桿菌 假單孢菌束 大腸菌類 腸球菌屬 1.5-8.5 1.5-11.0 3.0-6.5 3.0-11.0 3.0-10.0 4.8-11.0藥物穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 原料藥：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選頂?shù)目疾祉?xiàng)目。 片劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。 膠囊劑：外觀、內(nèi)容物色澤

18、、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi) 容物有無(wú)沉淀。 注射劑：外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物 質(zhì)。 栓劑：性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。 軟膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢查有無(wú)分層現(xiàn)象）。 眼膏劑：性狀、均勻度、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。 眼用制劑：如為溶液，應(yīng)考察性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)。 如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性。 洗眼劑還應(yīng)考察無(wú)菌度，眼丸制劑應(yīng)考察粒度與無(wú)菌度 丸劑：性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限。 糖漿劑：性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值。 口服溶液劑：性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì) 口服

19、乳劑：性狀、分層現(xiàn)象、含量、有關(guān)物質(zhì) 口服混懸劑：性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性。 散劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度 吸入氣（粉）霧劑：容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量。 顆粒劑：性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度。 透皮貼劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力。 搽劑、洗劑：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。注意:注射劑- 考慮增加無(wú)菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素滴眼劑、口服溶液劑等多劑量制劑-注意考察多次使用后的微生物學(xué)指標(biāo) 檢測(cè)項(xiàng)目的特異性 應(yīng)根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)和制劑的特性設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。如： 例1. 手性藥物：應(yīng)考察其立體構(gòu)型的變

20、化； 例2. 分子中存在易水解的酯基: 應(yīng)考察該藥物在不同酸堿條件下的穩(wěn)定性； 例3. 水合物: 應(yīng)增加水分檢查，以確定結(jié)晶水的穩(wěn)定性； 例4. 脂質(zhì)體制劑：應(yīng)檢查主藥的泄漏率與粒徑的變化； 例5. 雙層緩釋片晝夜溫差變化對(duì)雙層片不同片層膨脹系數(shù)的影響 3. 放置條件的選擇 放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品 貯藏、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇到 的環(huán)境因素; 考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素;采用半通透性容器的制劑塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液、塑料軟袋（多層非PVC共擠袋）裝注射液等。此類產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以驗(yàn)證是否存在水分/溶劑的丟失。加速試驗(yàn)：402、RH20% 5% 長(zhǎng)

21、期試驗(yàn)：252、RH40% 10% 或 302、RH35% 5% 4. 考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置 一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品質(zhì)量; 穩(wěn)定性趨勢(shì)判定的要求和試驗(yàn)的目的來(lái)設(shè)置; 如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總的考察時(shí)間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期; 對(duì)于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時(shí)間點(diǎn); 對(duì)于微生物學(xué)指標(biāo)（無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在起始點(diǎn)、終點(diǎn)考察。5. 對(duì)分析方法的要求 應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。 方法的確定和方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進(jìn)行。 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查,應(yīng)對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證。6. “顯著變化”的概念 原料

22、藥的“顯著變化”應(yīng)包括: 性狀, 如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,晶型、水分等變化超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 含量測(cè)定超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 有關(guān)物質(zhì), 如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 結(jié)晶水發(fā)生變化; 制劑的“顯著變化”應(yīng)包括: 含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化;或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測(cè)過(guò)程的效價(jià)指標(biāo); 藥品的任何一個(gè)降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)( 如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、每撳給藥劑量等) 超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; pH值超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 溶出度或釋放度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定; 對(duì)包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品： 在經(jīng)過(guò)30（2）/40%（5%）RH條件下平衡放置3個(gè)月

23、后，與其初始值發(fā)生5%的水分減失被 認(rèn)為是“顯著變化” 。7.需重新配制使用藥品的穩(wěn)定性要求 對(duì)注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 方法：在實(shí)際使用條件下的時(shí)間周期內(nèi)，采用溶解或者稀釋后的制劑產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，在試驗(yàn)起始點(diǎn)、中間時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)分別檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。 如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中稀釋以后使用:考察時(shí)間: 68小時(shí)，取樣時(shí)間點(diǎn)可設(shè)置為: 0、1、2、4、6、8小時(shí)，考察指標(biāo)可選擇: 性狀、顏色、pH、有關(guān)物質(zhì)、5羥甲基糠醛、含量等。配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)需關(guān)注的問(wèn)題 應(yīng)考察臨床擬配伍使用的溶液考察時(shí)間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時(shí)間相關(guān)信息寫入說(shuō)明書考察指標(biāo)

24、應(yīng)與產(chǎn)品的特點(diǎn)相適應(yīng)8.多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的穩(wěn)定性考察： 對(duì)于多劑量產(chǎn)品(滴眼劑、滴鼻劑、溶液片等)的使用，拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不穩(wěn)定，容易使微生物超標(biāo)，產(chǎn)生降解產(chǎn)物等；為保證產(chǎn)品的安全、有效，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，將研究的結(jié)果寫入使用說(shuō)明書。 考察的樣品：選擇1-3批中試的樣品，其中有一批應(yīng)臨近效期末；如果是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容易產(chǎn)生變化的規(guī)格和包裝樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察多次拆封后的穩(wěn)定性?？疾祉?xiàng)目應(yīng)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，包括樣品的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)。 考察時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)。注意: 一般無(wú)菌制劑打開后必須馬上使用, 用不完的產(chǎn)品需在28下保存

25、; 帶防腐劑的多劑量包裝產(chǎn)品,一般打開后使用期不能超過(guò)28天。9. 對(duì)包裝材料/容器的研究 基本要求： 1) 包裝材料/容器對(duì)產(chǎn)品起到保護(hù)作用; 2) 包裝材料/容器和藥品之間不得發(fā)生相互作用; 3) 包裝材料/容器在擬定的給藥途經(jīng)下是安全的。研究思路 1)不同給藥途經(jīng)： 對(duì)于注射給藥制劑、眼用制劑以及吸入制劑-重點(diǎn)在微生物限度要求。 2) 不同劑型、不同物理狀態(tài)： 對(duì)于液體制劑或半固體制劑，尤其是含有有機(jī)溶劑的制劑，產(chǎn)品和包材發(fā)生相互作用的可能性比較大，需考慮進(jìn)行相關(guān)作用研究- 遷移試驗(yàn) 吸附試驗(yàn) 3) 包裝材料/容器具有其他特定功能： 如產(chǎn)品包裝材料/容器具有防止兒童打開的特性; 具有定量

26、給藥的特性（如氣霧劑、吸入劑中的閥門系統(tǒng)); 對(duì)此需進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。 4) 需考慮包材/容器對(duì)工藝條件的適用性: 如: 某大輸液原采用玻璃瓶裝，現(xiàn)修訂為共擠輸液袋裝，需考慮驗(yàn)證共擠輸液袋對(duì)滅菌條件的耐受性，需考察熱壓滅菌條件下，藥液和包裝材料之間是否會(huì)發(fā)生相互作用。 (五)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià) 系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)，整體評(píng)判產(chǎn)品穩(wěn)定性; 確定藥品保存條件、包裝材料/容器、有效期。1. 保存條件的確定新藥需要綜合三種穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果加以分析;考慮到藥物在流通過(guò)程中可能遇到的情況;貯存條件應(yīng)該按照規(guī)范的術(shù)語(yǔ)加以描述;仿制藥保存條件可參考已上市同品種貯存條件。 中國(guó)藥典凡例中對(duì)常用的 8個(gè)貯存條件的規(guī)定遮

27、光（不透光容器）密閉（防止塵土和異物進(jìn)入）密封（防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)、異物進(jìn)入）熔封或嚴(yán)封（防止空氣和水份進(jìn)并防止污染 ）陰涼處（不超過(guò)20）涼暗處（避光，不超過(guò)20）冷處（2-10）常溫（10-30）制劑通則對(duì)各類制劑的貯存規(guī)定保存條件的確定 穩(wěn)定性研究的條件 確定的儲(chǔ)存條件 附加說(shuō)明 25 /60%RH（長(zhǎng)期）； 30 /60%RH 或 30 /65%RH （長(zhǎng)期）30以下室溫保存避免低溫或冷凍 25 /60%RH（長(zhǎng)期）25以下室溫保存避免低溫或冷凍 5 3 （長(zhǎng)期）2-8 冰箱保存或2-8 條件下運(yùn)輸避免凍存 0以下（長(zhǎng)期）冷凍保存和運(yùn)輸2. 包裝材料/容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定; 經(jīng)過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證; 所使用的包裝材料和容器應(yīng)取得藥包材注冊(cè)證。3. 有效期確定 新藥 一般根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。 應(yīng)提供三批樣品的6個(gè)月加速試驗(yàn)和至少12個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果。 仿制藥 一般要求提供3批樣品各6個(gè)月的加速試驗(yàn)和6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果。 如主成分的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，有效期可參照已上市同品種的有效期制訂，但一般不超過(guò)二年; 如果不穩(wěn)定，則需要提供原料藥穩(wěn)定性的綜述資料或者與已上市同品種進(jìn)行的穩(wěn)定性對(duì)比研究資料,有效期需根據(jù)上述穩(wěn)定性研究結(jié)果綜合確定。（六）常見問(wèn)題分析1、申報(bào)生產(chǎn)時(shí)穩(wěn)定性研究用樣品批量規(guī)模過(guò)小。 2、考察項(xiàng)目設(shè)置不合理