第九章 免疫應(yīng)答(五) 固有免疫

1、第六節(jié) 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（innate immunity）獲得性免疫(Acquired Immunity)適應(yīng)性免疫(Adaptive Immunity)特異性免疫(Specific Immunity)固有免疫(Innate Immunity)先天免疫(Native Immunity)非特異性免疫(Nonspecific Immunity)種系發(fā)育，進(jìn)化形成 生來具備，應(yīng)答迅速 非特異性抗感染免疫 也參與特異性免疫概念固有免疫(Innate Immunity) 機(jī)體在種系發(fā)育和進(jìn)化過程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具備的非特異性防御功能，構(gòu)成機(jī)體抵御病原微生物入侵的第一道防線。 是

2、機(jī)體對(duì)多種抗原物質(zhì)的生理性排斥反應(yīng) 作用的特點(diǎn)是沒有特異性。獲得性免疫(Acquired Immunity) 個(gè)體在生命過程中接受抗原刺激后，主動(dòng)產(chǎn)生針對(duì)該抗原的效應(yīng)細(xì)胞、分子被動(dòng)獲得的。作用的特點(diǎn)是具有特異性。 固有免疫的特點(diǎn) 1. 先天固有，可穩(wěn)定遺傳。也稱種的免疫(species immunity)。 2. 作用快速。 3. 免疫作用廣泛，無特異性。 4. 初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無免疫記憶性。 5. 有相對(duì)的穩(wěn)定性，不受抗原性質(zhì)、抗原刺激強(qiáng)弱或刺激次數(shù)的影響， 6.參與的免疫細(xì)胞較多。 7. 固有免疫也是適應(yīng)性（特異性）免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。 固有免疫系統(tǒng)組成 固有免疫屏障：皮膚粘膜

3、屏障和局部屏障結(jié)構(gòu) 主要：防御素、補(bǔ)體系統(tǒng)、急性期蛋白、細(xì) 胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（淚，血漿、唾液、 組織液中）， 乳酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫細(xì)胞： 單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì) 胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和 嗜酸性粒細(xì)胞等。 一、組織屏障及其作用（一）皮膚粘膜屏障（P128)1、物理屏障 表皮“皮膚相關(guān)的淋巴組織”、“真皮-表皮連接”。 消化道 “腸相關(guān)淋巴組織”、“共同粘膜免疫系統(tǒng)”。 呼吸道纖毛細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞。 2、化學(xué)屏障皮膚-乳酸；胃液-胃酸；唾液-溶菌酶等。3、微生物屏障正常菌群：“微生物屏障”。（二）、體內(nèi)

4、屏障 1.血腦屏障 血-腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和包在壁外的星狀膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜共同組成。 2.胎盤屏障 胎盤屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，能夠有效防止母體內(nèi)的病原體及其毒性代謝產(chǎn)物進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 3.其它屏障 人體的胸腺、睪丸、附睪以及胃粘膜等部位存在屏障結(jié)構(gòu)。生理屏障胎盤屏障消化道、呼吸道、眼等粘膜屏障及皮膚屏障血腦屏障血-胸腺屏障血-眼屏障二、 固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞（P26-29)主要參與固有免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞 吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B-1B細(xì)胞、NKT細(xì)胞、上皮細(xì)胞及其附屬成分等(一) 吞噬細(xì)胞(P28、P12

5、1、P128)嗜中性粒細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng) 吞噬細(xì)胞 phagocytes單核巨噬細(xì)胞（系統(tǒng)） 嗜中性粒細(xì)胞Mononuclear phagocyte system neutrophils 單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 monocyte macrophage 塵細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、庫(kù)弗氏細(xì)胞、破骨細(xì)胞（一）單 核 巨 噬 細(xì) 胞單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯（中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。黏附性高爾基體發(fā)達(dá)，線粒體豐富分泌 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a IL-8 GM-CSF細(xì)胞因子酶其它因子 殺傷腫瘤細(xì)

6、胞 抗原呈遞作用前列腺素白三烯補(bǔ)體成分纖維蛋白結(jié)合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶賴氨酸酶酯酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶免疫調(diào)節(jié)作用吞噬并殺傷病原微生物單核巨噬細(xì)胞的功能(二)中性粒細(xì)胞 (Neutrophil)（P121）在普通光學(xué)顯微鏡下觀察Giemsa染色血涂片，中性粒細(xì)胞呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。 2.主要免疫學(xué)功能 清除侵入機(jī)體的病原微生物，在急性炎癥中起關(guān)鍵作用。 (1)直接吞噬清除病原微生物。 (2)通過抗體受體和補(bǔ)體受體介導(dǎo)的殺傷作用。 IgG-Ag FcR 吞噬、殺傷； 細(xì)菌莢膜 機(jī)體 IgM抗體 激活補(bǔ) 體 CR 吞噬。細(xì)菌黃素蛋

7、白NADPH H+e- + O2O2-H+H2O2細(xì)胞色素b558NN123N病 原 菌 的 吞 噬 與 殺 傷識(shí)別 吞噬消化二、 樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells) (P29）形態(tài)學(xué)呈現(xiàn)多分枝形狀，具有抗原呈遞功能的細(xì)胞生物學(xué)特征形態(tài)上樹枝狀激活初始T細(xì)胞表面標(biāo)志CD1a, CD11c, CD83(human DCs) 病原微生物受體 & FcRMHC II共刺激分子 CD80/CD86, CD40, ICAM-1, etc. 分布在外周免疫器官的淋巴濾泡。 未成熟DC可直接參與固有免疫，通過吞噬和胞飲作用攝取抗原； 成熟狀態(tài)DC主要功能是抗原提呈作用。三、NK 細(xì)胞 ( Natu

8、ral Killer cells )（一）NK細(xì)胞的一般特性1）大顆粒淋巴細(xì)胞：細(xì)胞體積較大，胞漿含有大的顆粒，類似單核細(xì)胞。不表達(dá)TCR或BCR 。2）天然殺傷細(xì)胞：既有殺傷靶細(xì)胞的功能，又能分泌大量IFN-，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。 3）能迅速被激活：在急性感染早期能控制病原微生物 在體內(nèi)的迅速擴(kuò)散。（二）NK細(xì)胞的主要生物學(xué)作用 1.抗感染、抗腫瘤 (1)直接接觸殺傷： 識(shí)別靶細(xì)胞配體 穿孔素、顆粒酶、FasL 靶細(xì)胞裂解或凋亡 (2)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC） FcR（NK細(xì)胞）+ IgG抗體(靶細(xì)胞) 細(xì)胞毒效應(yīng) 2.免疫調(diào)節(jié)作用 分泌細(xì)胞因子（如IFN-、TNF-、GM-

9、CSF、IL-3、M-CSF等） (1)促進(jìn)T、B、APC等功能 (2)促進(jìn)或抑制造血細(xì)胞發(fā)育 1、肥大細(xì)胞是守衛(wèi)機(jī)體門戶的“哨兵”細(xì)胞，他們識(shí)別微生物 所特有的各種危險(xiǎn)信號(hào)之后募集各種免疫細(xì)胞至被侵組織 部位，啟動(dòng)炎癥過程。2、巨噬細(xì)胞是分布于全身各組織之中的“常駐邊防部隊(duì)”，他 們具有較強(qiáng)的吞噬和殺傷能力，是微生物穿過體表之后所 遇到的第一道主要防線。3、中性粒細(xì)胞是隨血液循環(huán)的“野戰(zhàn)部隊(duì)”。一旦機(jī)體的任何 局部被微生物感染，中性粒細(xì)胞將迅速穿出血管，抵達(dá)“出事地點(diǎn)”，吞噬并清除入侵的異物抗原4、T和B淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的“現(xiàn)代化部隊(duì)”，他們分別利用TCR和BCR準(zhǔn)確地識(shí)別外來抗原并介導(dǎo)獲

10、得性細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。免疫細(xì)胞小結(jié)三、固有體液免疫效應(yīng)分子（一）、防御素（defensin） 主要由中性粒細(xì)胞和小腸Paneth細(xì)胞產(chǎn)生，是一類具有廣譜、高效抗微生物活性的小分子肽, 作用機(jī)制：1.防御素可破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，細(xì)菌死亡。2.可誘導(dǎo)病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。3.通過致炎和趨化作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)病原生物的吞噬殺傷作用。指體表分泌液以及血漿和其它體液中能夠識(shí)別或攻擊病原體的可溶性分子。（二）補(bǔ)體系統(tǒng)1. 補(bǔ)體是參與天然免疫應(yīng)答最重要的一類免疫效應(yīng)分子。2. 在感染早期，可相繼通過旁路途徑或MBL途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。3. 當(dāng)抗體出現(xiàn)后，激

11、活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑，形成C5b6789n膜攻擊復(fù)合物（MAC），產(chǎn)生免疫溶解效應(yīng)，有效地殺傷病原生物。（三）細(xì)胞因子 1. 免疫調(diào)節(jié)效應(yīng) 2. 介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 3. 抗病毒、抗腫瘤效應(yīng) （四）溶菌酶 1、來源于吞噬細(xì)胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。 2、能夠裂解革蘭氏陽(yáng)性菌。 3、革蘭氏陰性菌由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對(duì)溶菌酶不敏感，但在相應(yīng)抗體或補(bǔ)體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。（五）抗菌肽 （Tachyplesin ） 抗菌肽是生物體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種具有生物活性的小分子多肽，分子量在20007000D左右，由2060個(gè)氨基

12、酸殘基組成。這類活性多肽多數(shù)具有強(qiáng)堿性、熱穩(wěn)定性以及廣譜抗菌等特點(diǎn)。 作用： 1.廣譜殺菌作用：多數(shù)抗菌肽對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有較強(qiáng)的殺滅作用，一些抗菌肽對(duì)革蘭氏陰性菌也具有殺傷效應(yīng)。 2.廣譜抗病毒作用：對(duì)DNA或RNA病毒均具有明顯的抑制作用。 3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態(tài)發(fā)生改變，或通過抑制其線粒體能量合成發(fā)揮抗真菌作用。四、固有免疫的效應(yīng)機(jī)制固有免疫細(xì)胞識(shí)別病原微生物及其產(chǎn)物識(shí)別衰老、改變的自身細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞）識(shí)別方式直接識(shí)別非己間接識(shí)別非己識(shí)別異常的自己一、直接識(shí)別非己識(shí)別病原微生物及其產(chǎn)物主要為模式識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMP）：是指一類或一群特定微生物病原體（及

13、其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守且對(duì)其生存和致病性必要的分子結(jié)構(gòu)，其可被非特異性免疫細(xì)胞（的PRR）所識(shí)別。包括LPS、LTA、PGN、甘露糖、肽聚糖、雙鏈RNA等。PAMP的特征通常為病原微生物所特有為微生物生存和致病性所必須宿主泛特異性識(shí)別的分子基礎(chǔ)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR）：介導(dǎo)天然免疫細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞）吞噬攝取微生物等抗原的受體識(shí)別病原微生物所共有，但宿主細(xì)胞沒有的非特異性分子結(jié)構(gòu)。模式識(shí)別受體（PRR)甘露糖受體（MR）表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面；識(shí)別病原微生物甘露糖殘基，引起巨噬細(xì)胞吞噬微生物。清道夫受體（scavenger

14、receptor）結(jié)合病原微生物細(xì)胞壁的某些組分（如脂多糖）。Toll樣受體（ toll-like receptor ；TLR）TLR是因其胞外段與一種果蠅蛋白Toll 同源而得名，為一類跨膜受體。可提供巨噬細(xì)胞活化信號(hào)的受體，TLR-4、TLR-2等。主要分布于淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面。TLR功能：識(shí)別PAMP，介導(dǎo)吞噬；引起炎性介質(zhì)釋放，激活A(yù)PC，激活獲得性免疫。二、間接識(shí)別非己間接識(shí)別受體（indirect recognition receptors） ：能與調(diào)理素結(jié)合的受體調(diào)理素（opsonin）：C3b、C4b、iC3b、IgG等。MBP, LBP (脂多糖連接蛋

15、白)sCD14（Soluble CD14）IgGC3b調(diào)理素三、識(shí)別異常的自己正常細(xì)胞表面表達(dá)自己特有的表面分子，但是當(dāng)細(xì)胞發(fā)生感染、突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞或者衰老、凋亡時(shí)，某些表面標(biāo)志分子表達(dá)下降或者表達(dá)新的分子，易被NK細(xì)胞殺傷或被吞噬細(xì)胞吞噬。(一)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答(二)調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度(三)參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)五、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系 (四)固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相 1、瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答 2、早期固有免疫應(yīng)答 3、適應(yīng)性免疫應(yīng)答 1、瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答1. 發(fā)生時(shí)間：于感染后04小時(shí)之內(nèi)。2. 參與成分：各種屏障結(jié)構(gòu)、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子和補(bǔ)體等。 3. 作用： a

16、. 皮膚粘膜及其分泌液中的抗菌物質(zhì)可阻擋病 原生物對(duì)機(jī)體的入侵，具有即刻免疫防御作用。 b. 局部存在的吞噬細(xì)胞迅速吞噬或通過直接激活補(bǔ) 體旁路途徑而被溶解破壞； c. 促炎性細(xì)胞因子，具有趨化和活化吞噬細(xì)胞作 用，進(jìn)而使其發(fā)揮強(qiáng)大的吞噬殺傷效應(yīng)。 d. 中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是細(xì)菌感染性炎癥反應(yīng)的重要特 征。大多數(shù)病原生物感染終止于這一時(shí)相。 2、早期固有免疫應(yīng)答1.發(fā)生時(shí)間：發(fā)生于感染后496小時(shí)之間。2.參與成分：包括吞噬細(xì)胞、B1細(xì)胞、T細(xì)胞、NKT細(xì)胞、補(bǔ)體以及一些細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)等。 3.作用（1）吞噬細(xì)胞被募集到炎癥反應(yīng)部位，增強(qiáng)局部抗 感染免疫應(yīng)答能力。（2）吞噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量促炎性細(xì)胞因子和炎 性介質(zhì)，使局部血管通透性增強(qiáng)，利于吞噬細(xì) 胞、補(bǔ)體和抗體等進(jìn)入感染部位，擴(kuò)大固有免 疫應(yīng)答能力。（3）TNF等活化血小板，致血栓形成，有效地阻止 局部病原生物進(jìn)入血流，防止菌血癥發(fā)生。（4）某些促炎性細(xì)胞因子既可直接作用于下丘 腦的體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱，也可刺激肝 細(xì)胞合成分