2、提供盡調(diào)材料臨床研究進展-updated

1、重組人紐林研發(fā)里程碑事件2004年7月2010年2月獲SFDA III期臨床試驗批件（2010L00444）2013年3月完成II期臨床試驗獲SFDA I期臨床試驗批件(2004L02304)201020131998200320052007200920041998年博士在澳洲首先發(fā)現(xiàn)并提出NRG-1治療CHF的原理和設(shè)想，并申請專利2009年6月獲FDA在進行 II期臨床 (IND100383)2005年11月獲SFDA II期臨床試驗批件(2005L04180)2014年01月獲FDA在進行 III期臨床試驗 (IND100383)2000年9月-2003年4月臨床前2007年1月-2009

2、年，澳大利亞II期臨床試驗I期臨床試驗主要 者教授教授第一醫(yī)院起止時間2004年09月-2005年07月目的及 方案設(shè)計原則安全性、耐受性評估；藥代動力學隨機、開放、劑量遞增設(shè)計受試人群19-45歲的健康受試者完成人數(shù)70例給藥方案單次給藥：0.2、0.4、0.8、1.2、1.6、2.4g/kg, 10min靜脈推注；連續(xù)5天給藥：0.2、0.4、0.8、1.2g/kg, 10min靜脈推注，每天一次主要結(jié)果耐受性：單次給藥，最大耐受劑量為2.4g/kg；連續(xù)5天給藥，最大耐受劑量為1.2g/kg/day;不良事件：主要包括ECG改變（T波低平、淺倒置）和胃腸道反應(yīng)（ 、腹部不適等）；其嚴重程

3、度和發(fā)生頻率并不隨著給藥時間的延長而加重。多次給藥觀察到的藥物不良事件與單劑量給藥的結(jié)果基本一致。藥代動力學：連續(xù)給藥，藥物在體內(nèi)無蓄積。I期臨床主要結(jié)論健康受試者對一定劑量的紐良好的耐受性，單次給藥的最大耐受劑量為2.4g/kg/day，連續(xù)5天給藥的最大耐受劑量為1.2g/kg/ ay與rhNRG相關(guān)的不良事件主要包括ECG T波異常和胃腸道反應(yīng)；rhNRG對ECG的作用是間接的，可能與神經(jīng)張力改變有關(guān)；胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為，腹部不適等，大多可自行緩解。在此基礎(chǔ)上，申請了II期臨床試驗并獲批準，于2006年1月開始II期臨床試驗。 II期臨床策略II期臨床澳大利亞IIa: 11天、30天心

4、功能評價（MRI）中國IIa：11天、30 天心功能評價（ECHO）驗：30天心功能評價 (CT)II期預(yù)試驗 (IIa)中國II期試驗 (IIb)II期206方案207方案209方案主要有效指標：30天心功能評價（MRI檢測）主要有效指標：30天6MWD，NT-proBNP主要有效指標：1年期率、再入院率已經(jīng)完成的五個II期臨床試驗方案比較方案適應(yīng)癥中國澳大利亞中國ZS-01-209方案慢性收縮性心衰，NYHAZS-01-206方案ZS-01-207方案HERC06/035ZS-01-210慢性穩(wěn)定收縮性心力衰竭，NYHA IIIII級，LVEF40(ECHO）III-IV級，LVEF40(

5、ECHO）NYHA III-IV級的慢性心衰患者無特殊39家醫(yī)院入選標準排除標準參加劑量NYHA II或III，接受心衰基礎(chǔ)治療達穩(wěn)定劑量至少一個月以上基本同206 ， 受試者安裝ICD基本同206USC心中心等12家醫(yī)院除ZS-01-206和HERC06/035排除MRI證患者外，其余基本相同阜外心病醫(yī)院等6家醫(yī)院除地區(qū)外的22澳大利亞悉尼圣.醫(yī)院 0.6g/kg/day， 1.2g/kg/day， 2.4g/kg/day家醫(yī)院0，0.3,0.6，1.2g/kg/day0，0.6, 1.2g/kg/day1.2g/kg/day 2.40g/kg/day，1-10天，0.6g/kg/day，每

6、天靜滴10小時（50ml）第3-25周，0.8g/kg/day，10分鐘靜脈推注(10ml)，每周一次； 12個月全因 率、再入院率給藥方案周期主要有效 指標每天靜滴10小時（50ml），連續(xù)10天3個月每天皮下注射8小時，連續(xù)10天12個月心臟功能變化（CT）心臟功能變化（統(tǒng)6分鐘步行距離心臟功能變化(MRI) 心 臟 MR 檢 查 ， 荷 蘭Cardialysis 公司為Core LAB，分析數(shù)據(jù)，發(fā)送檢查） 2007年09月-2009年03月44例起止時間完成例數(shù)2007年-9月-2009年04月195例2007年02-2009年02月21例2012年01月-2014年01月67例200

7、8年02月-2011年04月351例主要有效結(jié)果（一）ZS-01-206方案30天，0.6 g/kg劑量組受試者LVEF明顯提高P=0.049ZS-01-206方案，主要有效指標心功能結(jié)果顯示，0.6 g/kg 劑量組受試者30天、90天的LVEF值明顯提高，較基線值的提高率分別為27.1131.12%和31.99 44.93%LVEF變化率（% 與基線期比較）安慰劑主要有效結(jié)果（一）ZS-01-206方案心臟縮?。?.6 g/kg 劑量組受試者30天、90天的LVESV、LVEDV縮小LVEDV變化率（% 與基線期比較）LVESV變化率（% 與基線期比較）安慰劑安慰劑主要有效結(jié)果（二）ZS-

8、01-207方案30天，0.6g/kg劑量組受試者NT-proBNP水平明顯降低0g/kg0.6g/kg1.2g/kg基線期平均值SD1710.531095.94 (n=59)1408.91682.221143.38 (n=59)1871 821527.38 (n=58)1299 82350.201769.11 (n=56)1542.621305.57 (n=59)982.62762.751940.74 (n=59)中位數(shù)平均值SD11day中位數(shù)變化率%P值平均值SD1440.9-6.1453.232016.5-48.4085.052418.8-125.11126.76*P=0.000 #P

9、=0.000 1586.061579.93 (n=57)1033.1-10.6551.94*P=0.000#P=0.00030天1911243682.234.936791124.37 (n=59)1269.6-30.65100.79(n=54) 875.53.2273.01 #P=0.026 1518.931403.08 (n=49)876.6中位數(shù)變化率%P值平均值SD90天1602.101545.23 (n=53)1110.81285.871118.23 (n=51)中位數(shù)812.7變化率% P值-39.37247.098.0658.06*P=0.029-2.5463.32ZS-01-20

10、9方案主要有效結(jié)果rhNRG-1組受試者年全因死亡率降 38.97%兩組受試者的年全因死亡率（52周）死亡率（%）死亡率組間差異組間比較分析集FASPPSrhNRG-1安慰劑95% CI精確p值全因死亡率9.71% (17)15.9 % (28)(-13. -6.19%77% )0.109716%0.exact 95% CI 5.76%15.10%1 .84%22.17%全因死亡率9.76% (16)17.07% (28)(-14. -7.32%02% )0.073865%0.exact 95% CI 5.68%15.36%11.65%23.72%基線期NYHA III級的NRG-1組受試者全

11、因死亡率降低60.88%基線期NYHA III和IV級受試者的年全 死亡率比較死亡率（%）死亡率組間差異 組間比較基線心功能級級試驗藥組安慰劑組95%CI精確p值 全因死亡率 8(6.06%) 22 (1 449%) -9.43%(-16.64%-2.22%)0.0189exact 95% CI 2.65%11.59% 9.97%22.51%猝死死亡率 4(3.03%)5(3.52%) -0.49%(-4.70%3.72% ) 1.0000exact 95% CI 0.83% 7.58% 1.15% 8.03%全因死亡率 9(20.93% 6(17.65%) 3.28% (-14.38%20.

12、95%)0.7789exact 95% CI 10.04%36.04% 6.76%34.53%猝死死亡率 3(6.98%)2(5.88%) 1.09% (-9.88%12.07% ) 1.0000exact 95% CI 1.46%19.06% 0.72%19.68%基線期NT-proBNP 4000fmol/ml的心衰患者年全因率降低64.67%基線期NT-proBNP 4000fmol/ml的兩組受試者的年全因率率（%）率組間差異組間比較小于1600試驗藥組1 (1.47%)0.04% 7.92%安慰劑組7 8 43%)3 46%16.61%95%CI-6.96%(-13.59%-0.34

13、%)精確p值0.0738全因率exact 95% CI16004000全因6 (8.96%)3.36%18.48%14 (23.33%)13.38%36.04%-14.4%(-27.08%-1.68%)0.0303exact 95% CI大于40008 (26.67%)12.28%45.89%7 (28.00%)12.07%49.39%-1.33%(-25.00%22.33%)1.0000全因率exact 95% CI小于40007 (5.19%)21 (14.69%)-9.50%(-16.40%-2.60%)0.0094全因率exact 95% CI2.11%10.39%9.33%21.57

14、%率有效性結(jié)果總結(jié)方案ZS-01-206ZS-01-207ZS-01-209完成例數(shù)44例195例351例最佳有效劑量0.6g/kg/day0.6g/kg/day0.6g/kg/day（0.8g/kg/day）主要有效指標LVEF絕對值平均提高 4.98%，中位數(shù)提高3.74%，相對提高率27% P=0.049NT-proBNP降低8% P=0.027全因率:降低38.97%，p=0.1097NT-proBNP4000：率降低64.7% ，p=0.0094NYHA III級：率降低60.9%，p=0.0189NYHAIII級、NT-proBNP4000：率降低66.2%，p=0.023三個方案

15、、不同劑量組受試者不良事件、不良反應(yīng)、嚴重不良事件發(fā)生率的比較安全性評價三個方案，共入選590例受試者，56例；其中338例接受了rhNRG-1藥物，24例，率為7.1%；安慰劑組率為12.7%；不良事件：II期臨床臨床顯示，與rhNRG-1相關(guān)的不事件靶為胃腸道和心，具體表現(xiàn)為、食欲降低、心悸、憋悶；大多數(shù)受試者癥狀較輕，可被耐受；部分受試者需要用改善胃動力的藥物如嗎丁啉緩解間的延長而進行性加重；癥狀；所有不良反應(yīng)未引起嚴重，其嚴重程度和持續(xù)時間不隨給藥時未出現(xiàn)非預(yù)期不良事件和非預(yù)期嚴重不良事件。澳大利亞II期臨床試驗試驗方案：單中心、隨機、開放設(shè)計主要入選/排除標準：與中國II期基本一致主

16、要有效指標：30天心功能的變化率（MRI）試驗分組和給藥方案組別第1天劑量第 2 11天劑量實際入組人數(shù)A1.2 g/kg, 6小時2 4 g/kg, 12小時5B1.2 g/kg, 6小時1.2 g/kg,12小時5C1.2 g/kg, 6小時0.6 g/kg,12小時5澳大利亞II期臨床試驗主要有效指標：0.6g/kg劑量組受試者30天心功能明顯提高LVEF% 變化率II期臨床試驗基本信息題目隨機、雙盲、多中心、標準治療基礎(chǔ)上的安慰劑平行對照評價皮下注射注射重組人紐林對慢性心力衰竭患者心功能影響的II期臨床試驗給藥方案主要有效指標主要入選標準0、1.2、2.0g/kg/day，皮下注射，每

17、天8小時，連續(xù)10天30天心功能評價（心臟核磁檢測LVEF,LVESV,LVEDV）18-80歲，NYHA II-III級慢性穩(wěn)定心衰患者，LVEF40%周期 12個月Dr. Uri Elkayam 主要者11家中心2012年1月-2013年03月科技開發(fā)，CRO參加起止時間試驗組織者、監(jiān)查者，數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析II期臨床結(jié)果（一）提高心功能，逆轉(zhuǎn)心臟重塑過程備注：1） # p0.05 VS. 基線值；* p0.05 VS. 安慰劑組。為第30天與基線值的改變數(shù)據(jù)。基線值前后無顯著差異。II期主要有效結(jié)果（二）改善運動能力和生活質(zhì)量1） # p0.05 VS. 基線值2）各組基線值：安慰劑組3

18、63.586.5; 1.2 g/kg/d劑量組361.3131.8; 2.0 g/kg/d劑量組407.3143.71） # p0.05 VS. 基線值；* p0.05 VS. 安慰劑組2）生活估基于堪薩斯城心臟病問卷主要有效結(jié)果（三）改善心衰患者的長期預(yù)后ZS-01-210 ()1）# p0.05 VS.基線值；* p0.05 VS. 安慰劑組2）重組人紐Day1-Day10林治療前10天嚴重不良反應(yīng)（SAE）再入院率和死亡率 ZS-01-210 (美國)1.2g/kg/day紐蘭格林劑量組嚴重不良反應(yīng)率(%) N = 242.0 g/kg/day紐蘭格林劑量組嚴重不良反應(yīng)率(%) N =

19、22安慰劑組所有紐蘭格林給藥組總嚴重不良反應(yīng)率(%)嚴重不良反應(yīng)率(%) N= 21嚴重不良反應(yīng)率(%) N = 46N = 67所有嚴重不良反應(yīng)事件總數(shù)嚴重不良反應(yīng)事首次報告總數(shù)2142630519/21 (42.9)1/24 (4.2)10/22 (45.5)11/46 (23.9)20/67 (29.9)全因死亡和心衰加重再入院首次發(fā)生率9/21 (42.9)1/24 (4.2)8/22 (36.4)9/46 (19.6)18/67 (26.9)心衰加重再入院和心血管原因死亡首次事件數(shù)8/21 (38.1)1/24(4.2)8/22 (36.4)9/46 (19.6)17/67 (25.

20、4)備注：1）3位受試者撤回知情同意書（3/67, 4.47%），每組一個。另有3個受試者（ 2 g/kg/d 組）由于嚴重不良事件退出試驗，1個受試者（1. 2 g/kg/d 組）由于不良事件退出試驗。2）試驗期間發(fā)生3起死亡事件（3/67, 4.47%）， 都在安慰劑組，一個死于突發(fā)心臟病，一個死于自殺，窒息而死，另一個死因不明。三個國家針對心功能提高的試驗結(jié)果比較澳大利亞IIa（開放，單中心）（HREC 06/035）中國II期 (雙盲對照)II期(雙盲對照) ZS-01-210ZS-206受試者例數(shù)N = 15N = 44N=67NYHA II-III LVEF 40%慢性穩(wěn)定心衰靜脈

21、滴注11 daysNYHA II-III LVEF 40%慢性穩(wěn)定心衰靜脈滴注10 daysNYHA II-III LVEF 40%ICD +慢性穩(wěn)定心衰皮下滴注10 days主要入選標準途徑給藥天數(shù)給藥方案劑量0,，0.6，1.2，2.4g/kg/day0,，0.3，0.6，1.2g/kg/day0,，1.2，2.0g/kg/dayLVEF值提高 4.6%(0.6g/kg)LVEF值提高 5.6%(0.6g/kg)LVEF提高3.35%(1.2 g/kg)心功能改善01討論對IV級心衰患者無效總體率降低38.79，沒有達到統(tǒng)計學要求（p=0.1097)；NYHAIII級受試者年率降低60%，

22、IV級受試者率無明顯改變；NT-proBNP 4000fmol/ml的受試者年無明顯變化；率降低66%，而NT-proBNP 4000fmol/ml的受試者年率重度心衰患者，其心肌細胞NRG-1/ErbB2/ErbB4表達明顯降低。胃腸道副作用受體選擇性：高劑量NRG-1能與神經(jīng)細胞表面的ErbB3結(jié)合；組織分布和代謝：大鼠組織分布顯示rhNR-1在消化道的儲留時間達4h以上；動物毒性靶：動物長期毒性結(jié)果顯示，高劑量（9g/kg/day）狗的胃腸道肌間神經(jīng)從雪旺氏細胞增生；激活迷走神經(jīng)：基礎(chǔ)結(jié)果顯示，NRG-1具有膽堿能樣作用，對抗腎上腺素作用。臨床癥狀改善中國臨床試驗：盡管0.6g/kg劑量

23、組受試者的心功能明顯提高，年標如NYHA 分級、6分鐘步行距離、QOL等并沒有顯示出組間差異。率降低，但臨床癥狀相關(guān)指臨床試驗：有效劑量組受試者生活分已經(jīng)顯示組間差異。結(jié)論重組人紐有效治療中度心衰患者：在現(xiàn)有心衰標準治療藥物的基礎(chǔ)上，rhNRG-1不僅能提高心衰患者（NYHA II或III級）的心功能，逆轉(zhuǎn)心臟重塑過程，降低NT-proBNP水平，而且能有效降低NYHA III級或（和）NT-proBNP小于4000fmol/ml的心衰患者的年全因衰藥物終點指標的評價要求。率（降低率高達60%以上），滿足了心重組人紐林效益/風險可控：確定了rhNRG-1的安全劑量范圍和主要要不良反應(yīng)（表現(xiàn)為悶），長期用藥沒有增加患者的用藥風險。、食欲降低、心悸和胸III期305方案多中心、隨機、雙盲、標準治療基礎(chǔ)上的安慰劑平行對照評價射用重組人紐慢性收縮性心力衰竭患者率影響的期臨床試驗305方案介紹設(shè)計原則：隨機、雙盲、多中心、標準治療基礎(chǔ)上的安慰劑平對照設(shè)計計劃入組：1600例主要有效指標：