醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)課件：遺傳的細(xì)胞與分子基礎(chǔ)

1、遺傳的細(xì)胞與分子基礎(chǔ)23遺傳的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)一、染色質(zhì)與染色體染色質(zhì) ：細(xì)胞核內(nèi)被堿性染料著色的物質(zhì)，間期內(nèi)呈現(xiàn)細(xì)微纖絲狀。染色體 染色質(zhì)在有絲分裂期高度濃縮形成的棒狀形態(tài)。與染色質(zhì)是同一物質(zhì)在不同的細(xì)胞周期中，不同的存在形式。（一）染色質(zhì)的化學(xué)組成DNA：主要成分，信息的攜帶者，人類2.85x109bp；編碼2-2.5萬個(gè)基因組蛋白：主要蛋白質(zhì)成分，富含精氨酸和賴氨酸，分H1、H2A、H2B、H3、H4五類。H1參與高級結(jié)構(gòu)形成，其他四類組成多聚體?？杀恍揎椃墙M蛋白：如真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活動(dòng)調(diào)控因子RNA：新合成（二）染色質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)單位：核小體 （nucleaosome）（三）染色質(zhì)的類型常

2、染色質(zhì)（euchromatin）：間期細(xì)胞核內(nèi)折疊盤曲程度小，分散度大，能活躍的進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)。不易著色異染色質(zhì)(heterochromatin) ：間期細(xì)胞核內(nèi)纖維折疊盤曲緊密，呈凝集狀態(tài)，一般無轉(zhuǎn)錄活性。著色較深9特定細(xì)胞某一發(fā)育階段失去活性。如X染色體結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)(constitutive chromatin)兼性異染色質(zhì)(facultative chromatin) 所有細(xì)胞各個(gè)發(fā)育的階段都保持凝集。異染色質(zhì)主要類型，著絲粒區(qū)、端粒區(qū)等。異常染色質(zhì)四級折疊模型1.一級折疊核小體 2.二級折疊螺線管（solenoid）3.三級折疊超螺線管（supersolenoid）4.四級折疊染色單

3、體（chromatid）（四）染色質(zhì)的包裝染色質(zhì)結(jié)構(gòu)袢環(huán)模型（loop model）染色體支架（非組蛋白）袢環(huán)（ 30nm螺旋管）123456789101112131415161718微 帶一條染色單體約有106個(gè)微帶。二、性染色質(zhì)（sex chromatin)定義：是性染色體（X或Y染色體）的異染色質(zhì)在間期細(xì)胞核中顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)分類：X染色質(zhì)和Y染色質(zhì)X染色質(zhì)(x-chromatin) 在雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞核貼在核膜內(nèi)側(cè)的濃縮小體，直徑約，雄性細(xì)胞內(nèi)見不到。被稱為X染色質(zhì)或Barr小體 。 萊昂假說（Lyon假說）1961年提出：（1）雌性細(xì)胞的兩條X染色體只有一條有轉(zhuǎn)錄活性，另一條失

4、活并在間期異固縮形成x染色質(zhì)（Barr小體），失去遺傳活性。（2）哪一條失活是隨機(jī)的。理論上講父母的X染色體各在約半數(shù)的細(xì)胞中失活，一旦失活，保持終生，并行克隆性繁殖，子代也保持失活（隨機(jī)且恒定）。（3）X染色體的失活時(shí)間是胚胎發(fā)育早期（人第16天），稱為萊昂化。 （4）在生殖細(xì)胞中能夠逆轉(zhuǎn)。X染色質(zhì)數(shù)=X染色體數(shù)-1，不論雌雄，活性的X染色體數(shù)總是一個(gè)。稱為X染色體的劑量補(bǔ)償。 重要補(bǔ)充：失活的X染色體上的基因并非完全失去活性，有部分仍有活性。人類：1/3的基因可逃避完全失活。失活機(jī)制：有失活中心，與非編碼RNA有關(guān)系相關(guān)疾病45, XO Turner 綜合征47，XXYKlinfelter

5、 sydrome 2.Y染色質(zhì)正常男性的間期細(xì)胞用熒光染料染色后，細(xì)胞核內(nèi)可見一強(qiáng)熒光小體，稱Y染色質(zhì)，是Y染色體長臂遠(yuǎn)端所形成。 男性特有，其數(shù)目與細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)相同。三、 人類性別決定機(jī)制從染色體在角度：XY決定機(jī)制從基因的角度：1966 提出 Y染色體上的TDF基因 1990年在Yp11.3上發(fā)現(xiàn)SRY 但其他基因也可能發(fā)揮作用。四、配子發(fā)生與減數(shù)分裂(一)配子發(fā)生1.精子的發(fā)生精子發(fā)生是在睪丸的精曲小管中進(jìn)行的。 青春期后，精原細(xì)胞經(jīng)過增殖、生長、成熟、變形四個(gè)基本時(shí)期，最終形成精子，在成熟期進(jìn)行減數(shù)分裂。2.卵子的發(fā)生46XY46XY46XY46XY46XY46XY46XY46XY2

6、3X23Y23X23X23Y23Y23X23X23Y23Y精子發(fā)生精原細(xì)胞(2n)初級精母細(xì)胞(2n)次級精母細(xì)胞(n)精細(xì)胞(n)精子(n)增殖期生長期成熟期減數(shù)分裂變形期46XX46XX46XX46XX46XX46XX46XX46XX23X23X卵子發(fā)生卵原細(xì)胞(2n)初級卵母細(xì)胞(2n)次級卵母細(xì)胞(n)卵細(xì)胞(n)增殖期生長期成熟期減數(shù)分裂23X23X23X23X第一極(n)第二極(n)(二) 減數(shù)分裂(meiosis)減數(shù)分裂第一次減數(shù)分裂第二次減數(shù)分裂前期中期后期末期前期中期后期末期細(xì)線期偶線期粗線期雙線期終變期間期前期I(細(xì)線期)前期I(偶線期)前期I(粗線期)前期I(雙線期)前

7、期I(終變期)1.聯(lián)會復(fù)合體消失2.同源染色體某些部分分離1.同源染色體配對 聯(lián)會2.二價(jià)體形成2.重組節(jié) 1.非姐妹染色單體之間出現(xiàn)交叉互換1 .減數(shù)分裂 I中期I后期I1.同源染色體分離 2.非同源染色體隨機(jī)組合末期I間期1 .減數(shù)分裂 I2 . 減數(shù)分裂 II中期 II后期 II1.姐妹染色單體分離 2.非姐妹染色單體隨機(jī)組合末期 II前期 II28遺傳的分子基礎(chǔ)29人類基因組和人類基因人類基因組和人類基因的變異人類基因的復(fù)制、表達(dá)與調(diào)控人類基因的突變30人類基因組和人類基因人類基因組：人類一個(gè)細(xì)胞所含的所有遺傳物質(zhì)的總和，包括核基因組和線粒體基因組。31人類基因組核基因組線粒體基因組3

8、7個(gè)基因序列不明已知序列2rRNA序列22tRNA序列13多肽編碼基因基因及相關(guān)序列基因外DNA編碼DNA非編碼DNA 調(diào)節(jié)序列內(nèi)含子和UTR基因（Gene）：基因組中攜帶遺傳信息最基本的物理和功能單位。分為為蛋白質(zhì)編碼的基因和為RNA編碼的基因，前者僅占人類基因組的1.1%人類基因組80%均轉(zhuǎn)錄，是否為基因，仍需證實(shí)。33結(jié)構(gòu)基因：為蛋白質(zhì)編碼的基因外顯子與內(nèi)含子：前者是mRNA剪切后保留的片段；后者是剪切的部分；剪切遵循GU-AG原則外顯子組(exome)：人類基因組所有外顯子的總和。選擇性剪切：同一基因可產(chǎn)生不同肽鏈。35開放閱讀框：位于起始密碼子和終止密碼子之間。結(jié)構(gòu)域：基因中最重要功

9、能單位，常編碼蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域。CpG島：人類基因組中常見序列，與基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)。同源基因和基因家族：堿基序列保守性較高的兩個(gè)或更多基因。如果位于同一條染色體則為基因簇，位于不同染色體為基因家族。人類珠蛋白基因家族37假基因(pseudogene): 沒有功能的基因多基因家族成員中與某些有功能的基因結(jié)構(gòu)相似而不能表達(dá)出基因產(chǎn)物的序列起因：基因突變38為RNA編碼的基因：編碼的產(chǎn)物為非編碼RNA39tRNA基因：編碼產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸rRNA基因：編碼產(chǎn)物組成核糖體snRNA基因：編碼產(chǎn)物參與mRNA剪切snoRNA基因：編碼產(chǎn)物參與rRNA特異位點(diǎn)修飾miRNA基因：編碼產(chǎn)物調(diào)控基因

10、表達(dá)PiRNA基因：編碼產(chǎn)物，調(diào)控基因組穩(wěn)定性siRNA基因：編碼產(chǎn)物調(diào)節(jié)基因表達(dá)。40人類基因的調(diào)控元件1啟動(dòng)子（ promoter）是RNA聚合酶的結(jié)合位點(diǎn)，并可確定轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)。位于5端。 GCTATACAATGC不同類型基因啟動(dòng)子由不同RNA聚合酶識別：結(jié)構(gòu)基因和部分RAN編碼基因由聚合酶II識別；RNA編碼基因啟動(dòng)子由I或III區(qū)別。人類可有選擇性啟動(dòng)子存在?？梢栽诨虻娜魏挝恢?2. 增強(qiáng)子（enhancer）和沉默子（silencer）：本身不具啟動(dòng)子活性,但能夠增強(qiáng)或抑制基因轉(zhuǎn)錄活性的一段特定DNA順序通常具有組織特異性發(fā)揮作用時(shí)無明顯的方向性特點(diǎn):3終止子(terminater

11、)由AATAAA和一段回文結(jié)構(gòu)組成，前者是polyA的加尾信號，后者通過形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)使轉(zhuǎn)錄終止。44人類基因組和人類基因的變異又稱多態(tài)性：人類表型多樣的基礎(chǔ)，可能與疾病易感性有關(guān)，可有不同分類方法45根據(jù)變異的大小分類SNP：主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每5001000個(gè)堿基對中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬個(gè)甚至更多。4647重復(fù)序列變異：如微衛(wèi)星序列，以1-4個(gè)堿基為單位進(jìn)行重復(fù)排列。重要遺傳標(biāo)記，廣泛用于法醫(yī)物證、親子鑒定?？截悢?shù)變異CNV：介于一個(gè)

12、或幾個(gè)堿基變異與細(xì)胞遺傳學(xué)變異之間，又稱結(jié)構(gòu)變異。是許多人類疾?。ㄈ绨┌Y、遺傳性疾病、心血管疾?。┑囊环N重要分子機(jī)制。48根據(jù)變異堿基的位置分類：編碼區(qū)變異和非編碼區(qū)變異。根據(jù)變異在人群中出現(xiàn)的頻率：常見和罕見變異。根據(jù)生物學(xué)效應(yīng)：良性、中性和有害變異。49人類基因的復(fù)制、表達(dá)與調(diào)控1 . DNA復(fù)制特點(diǎn) 半保留、半不連續(xù)和雙向復(fù)制。2 . 基因表達(dá) 轉(zhuǎn)錄和翻譯523. 基因表達(dá)調(diào)控：DNA甲基化和組蛋白修飾DNA甲基化：甲基化與基因沉默有關(guān)。組蛋白修飾：甲基化、乙?；⒘姿峄蚍核鼗?。不同修飾可組成組蛋白密碼。53544. RNA編輯：生成的mRNA分子在編碼區(qū)序列不同于DNA模版序列。人

13、類基因的突變是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對組成或排列順序的改變點(diǎn)突變（point mutation）：當(dāng)DNA鏈中一個(gè)堿基改變時(shí) 56基因突變的方式：堿基替換、移碼突變和動(dòng)態(tài)突變T CA T（2）顛換（transversion）:嘌呤取代嘧啶；或嘧啶取代嘌呤。A GG C一個(gè)嘌呤被另一嘌呤所取代一個(gè)嘧啶被另一嘧啶所取代（1） 轉(zhuǎn)換（transition）：1.堿基替換 指一個(gè)堿基被另一堿基所替換（1）同義突變（samesense mutation）堿基替換使某一密碼子發(fā)生改變，但改變前后的密碼子都編碼同一氨基酸；實(shí)質(zhì)上并不發(fā)生突變效應(yīng)?？僧a(chǎn)生不同效應(yīng)（2）錯(cuò)義突變（missense mutatio

14、n）密碼子編碼另一種氨基酸， 產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)分子堿基替換使原來為某一個(gè)氨基酸編碼的密碼子變成終止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈合成提前終止。（3）無義突變（nonsense mutation） 終止密碼突變是指堿基替換使原有的一個(gè)終止密碼子變成編碼某個(gè)氨基酸的密碼子，導(dǎo)致多肽鏈繼續(xù)延長，直到下一個(gè)終止密碼子出現(xiàn)才停止。（4）終止密碼突變（termination codon mutation）61 基因內(nèi)部不同位置發(fā)生不同堿基替換，一次抑制另一次突變的遺傳效應(yīng)。（5）抑制基因突變（suppressor gene mutation）在DNA編碼順序中插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)堿基對（但不是3個(gè)或3的倍數(shù)），造成這一位置以后的一系列編碼發(fā)生移位錯(cuò)誤2.移碼突變（frame shift mutation）基因組中脫氧三核苷酸重復(fù)拷貝數(shù)增加，且隨世代傳遞而不斷增加。脆性X智力低下綜合征：X染色體FMR1基因5端(CGG)n拷貝數(shù)（大于230