藥物代謝動力學(xué)基本內(nèi)容和過程講解

1、藥物代謝動力學(xué)基本內(nèi)容和過程講解 藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）是研究機(jī)體對藥物的處理過程具體的講就是藥物的吸收、分布、代謝及排泄，以及因此而發(fā)生的藥物在體內(nèi)血藥濃度變化的規(guī)律的科學(xué)。 如下圖： 第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（transportation） 藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（從用藥部位的吸收直到離開機(jī)體）均需要通過各種細(xì)胞膜，如胃腸上皮細(xì)胞膜、血管壁、腎小管上皮細(xì)胞膜等。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程就是通過細(xì)胞膜的過程。 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式有兩種：1被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport） 被動轉(zhuǎn)運(yùn)又稱下山（down hill）轉(zhuǎn)運(yùn)，主要包括兩種類型：即簡單擴(kuò)散和濾過。 大部分藥物在

2、體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布和排泄）均屬被動轉(zhuǎn)運(yùn)。 被動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：A 藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò) 散滲透 B 不消耗能量 C 不需載體 注：脂溶性高，極性小，非解離型藥物易 被轉(zhuǎn)運(yùn)，反之則不容易轉(zhuǎn)運(yùn) 。 For example：單純擴(kuò)散（simple diffusion） 過濾（filtration）溶液的pH值大小對藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響 根據(jù)溶液的pH值大小對藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：HandersonHasselbalch公式說明，其中Ka為解離常數(shù)，pKa是Ka的負(fù)對數(shù)，即是在弱酸性或弱堿性藥物溶液在50%解離時(shí)的pH值。每個(gè)藥物都有其固定的pKa。 pH與pKa的微小變化均可顯著改變藥物的

3、解離度，從而影響藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。 酸性藥物 ： A+ (解離型藥物) pH - pKa=log - HA（非解離型藥物） 堿性藥物： BH+ （解離型藥物) pKa-pH=log - B （非解離型藥物） 由此得知： 酸性藥物在pH值低的環(huán)境中解離度小，經(jīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)容易，在酸性溶液中易被吸收，在酸化的尿液中也易被再吸收；堿性藥物則與上述情況相反，在堿性腸液中易被吸收，在堿化的尿液中易被再吸收。 2主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport ） 又稱上山（up hill）轉(zhuǎn)運(yùn) 主動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：1）逆濃度轉(zhuǎn)運(yùn)，即可從濃度低的一側(cè)向濃度 高的另一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（逆流或上山轉(zhuǎn)運(yùn)）；2）要耗能量；（3）需要載體，

4、有飽和性。兩個(gè)需要同一載體 轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物在主動時(shí)存在競爭性的抑制現(xiàn)象。 For example： 青霉素與丙磺舒自腎小管的分泌 利尿酸與尿酸等 二、藥物的體內(nèi)過程 吸收（absorption）： 藥物的吸收是給藥（靜脈注射除外）后藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的必須過程。 多屬被動轉(zhuǎn)運(yùn)。 1吸收部位及其特點(diǎn) （1）注射給藥：靜脈注射、皮下及肌內(nèi)注射 （2）口服 口服給藥有首過效應(yīng) 首過效應(yīng)（第一關(guān)卡效應(yīng)）（first pass effect）： 指口服給藥的過程中，藥物通過胃暢粘膜首先進(jìn)入門靜脈，經(jīng)過肝臟滅活或在腸粘膜中經(jīng)受滅或，使進(jìn)入血液的藥物減低。 （3）舌下含服給藥及經(jīng)肛門灌腸及栓劑給藥（4）

5、吸入給藥：經(jīng)呼吸道給藥 （5）經(jīng)皮給藥 2影響藥物吸收的因素 影響藥物吸收的因素很多，包括：藥物劑型的影響，如片劑、膠囊的影響， 油劑、懸劑的影響； 胃的排空速度，腸道的蠕動速度的影響；注射部位的血流量等。 三、藥物與血獎蛋白的結(jié)合（bind to plasma proteins of drugs）1結(jié)合與結(jié)合率治療量的藥物在血漿中與血漿白蛋白結(jié)合的百分率稱之為藥物的白蛋白結(jié)合率。 血漿藥物濃度增高，白蛋白結(jié)合的藥物量可以增加。但是，其結(jié)合率下降。 2血漿白蛋白結(jié)合型藥物的特點(diǎn)（1）結(jié)合型藥物暫時(shí)沒有藥理活性； （2）藥物與血漿白蛋白的結(jié)合是疏松的、暫時(shí)的、可逆的； （3）結(jié)合型藥物不易通過毛

6、細(xì)血管壁，血腦屏障及腎小球，因 而影響藥物的被動轉(zhuǎn)運(yùn)。但是，不影響藥物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)； （4）藥物與白蛋白的結(jié)合具有飽和性； （5）競爭性抑制現(xiàn)象： 兩種和兩種以上均能與血漿白蛋白結(jié)合的藥物，并且結(jié)合率很高，它們之間將產(chǎn)生競爭性抑制現(xiàn)象。 一般蛋白結(jié)合率不高的藥物，其競爭性抑制象不明顯。 3臨床意義 兩種以上藥物的競爭性抑制現(xiàn)象。 藥物與內(nèi)源性的代謝產(chǎn)物競爭血漿白蛋白的結(jié)合（如新生兒核黃疸）。 血漿蛋白含量低下，藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降而致自由型藥物的濃度增高等問題。四、藥物在體內(nèi)的分布（distribution） 藥物經(jīng)各種途徑進(jìn)入機(jī)體以后，繼續(xù)經(jīng)各種細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞間隙及細(xì)胞內(nèi)液。 藥物的分布過

7、程多屬被動轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物在體內(nèi)的分部常呈動態(tài)平衡狀態(tài)，并且常呈不均衡分布。因而，了解藥物在體內(nèi)的分布情況有助于認(rèn)識和掌握藥物的作用和應(yīng)用。 影響藥物在體內(nèi)分布的因素很多，主要有： 1藥物的理化性質(zhì) For example： 藥物的分子大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等。 2局部器官的血流量 血流量大的器官一般藥物的分布多，但是，藥物在體內(nèi)還有一個(gè)再分布（redistribution）問題。 For example: 硫噴妥鈉（麻醉藥物，其脂溶性較高）藥物注入血管腦組織血流量大大量進(jìn)入腦組織發(fā)揮麻醉作用。 脂肪組織對硫噴妥鈉的親和力大硫噴妥鈉逐步向機(jī)體的脂肪組織轉(zhuǎn)移病人很快清醒。

8、故又將體內(nèi)的脂肪組織看作是脂溶性藥物的巨大儲存庫。 3細(xì)胞屏障 細(xì)胞屏障包括兩個(gè)主要內(nèi)容，即血腦屏障和胎盤屏障： （1）血腦屏障（blood-brain-barrier，BBB） 血腦屏障是血液腦細(xì)胞、血液腦脊液、腦脊液腦細(xì)胞之間的三種膈膜的總稱。 當(dāng)藥物與血漿蛋白結(jié)合以后，就完全不能穿過血腦屏障。 在治療流行性腦脊髓膜炎癥時(shí)，應(yīng)選用與血漿蛋白結(jié)合率很小的藥物SD，而不選用與血漿蛋白結(jié)合率較高的磺胺塞唑。 腦膜的炎癥可以增大血腦屏障的通透性。新生兒的血腦屏障發(fā)育未完全。故其CNS易受某些藥物的影響。（2）胎盤屏障（placental-barrier） 胎盤屏障是將胎兒與母親的血液分開的屏障，它

9、的通透性與一般的細(xì)胞膜沒有明顯的區(qū)別，故對妊辰婦女而言，藥物有可能經(jīng)胎盤屏障進(jìn)入胎兒血液而引起胎兒中毒的危險(xiǎn)。 4.體液的pH及藥物的解離度 在正常的生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)液的pH較低，約.，細(xì)胞外液pH約.。故弱酸性藥物在細(xì)胞外解離多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；弱堿性藥物則相反，容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。并且，由于其在細(xì)胞內(nèi)解離多，不易透出，故在細(xì)胞內(nèi)的濃度較高。 若提高血液的pH值可以使弱酸性藥物向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)移，使弱堿性藥物向細(xì)胞內(nèi)分布增多。 For example: 在弱酸性藥物中毒時(shí)，靜脈或口服NaHCO3使血液和尿液堿化，使細(xì)胞內(nèi)的藥物減少，血漿中藥物增加，抑制其在尿液中的重吸收，促進(jìn)藥物的排泄，是非常重要

10、的搶救方法之一。五、藥物的生物轉(zhuǎn)化(biotransformation) 藥物的生物轉(zhuǎn)化主要是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在體內(nèi)某些酶的作用下發(fā)生改變。 藥物的消除方式主要靠體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化及排泄。 1生物轉(zhuǎn)化的步驟和意義 藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化有兩個(gè)步驟：第一步：是在體內(nèi)有關(guān)的酶的影響下，藥物被 氧化 （oxidation） 還原 （reduction） 水解 （hydrolysis） 注：經(jīng)此步驟的產(chǎn)物多為沒有活性的的代謝產(chǎn)物，但也有部分的藥物經(jīng)此途徑成為有活性或有毒性的代謝物。 第二步： 是結(jié)合(conjugation)過程，即經(jīng)第一步驟所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物與體內(nèi)的某些代謝物（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲

11、基）等基團(tuán)結(jié)合，增加代謝產(chǎn)物的水溶性和極性，以利于代謝產(chǎn)物的排泄。 各種藥物所經(jīng)歷的轉(zhuǎn)化步驟不盡相同 2肝臟微粒體酶系統(tǒng)（hepatic microsomal mixed oxidase system ） 藥物的生物轉(zhuǎn)化要靠酶的促進(jìn)作用，并且主要是肝臟微粒體酶系統(tǒng)。此酶的專一性很小，能對多種脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用。 其中的主要的氧化酶是細(xì)胞色素P450，它與一氧化碳結(jié)合后其吸收光譜的最大吸收風(fēng)在450nm處，故名。 （1）酶系統(tǒng)的組成和其功能 輔酶（NADPH）：提供電子 黃蛋白（氧化型=還原型）：轉(zhuǎn)遞電子 鐵蛋白（Fe3+=Fe2+）：轉(zhuǎn)遞電子 細(xì)胞色素P450（氧化型=還原型）：氧

12、化或還原藥物；又稱為多功能（或氧化、還原）酶系統(tǒng)。 （2）特點(diǎn)A.作用的專一性很底，許多藥物均可被它轉(zhuǎn)化。B.活性有限，達(dá)到極限后，數(shù)種被轉(zhuǎn)化的藥物之間會發(fā)生競爭性抑制現(xiàn)象。C.酶活性的個(gè)體差異很大。D.可被某些藥物所誘導(dǎo)（酶促作用）或抑制（酶抑作用）。(3）肝藥酶誘導(dǎo)劑和肝藥酶抑制劑（enzyme inducer & enzyme inhibitor） 凡能誘導(dǎo)肝藥酶，使其活性增加的藥物稱為肝藥酶誘導(dǎo)劑。 相反，凡能抑制肝藥酶活性的藥物稱為肝藥酶抑制劑。 For example： 苯巴比妥與雙香豆素合用，可使后者的抗凝血作用減弱，突然停藥，又可能使患者對雙香豆素敏化或中毒。 氯霉素是一種肝藥

13、酶抑制劑，與苯妥英或甲糖寧合用時(shí)可使后者血濃度增高，導(dǎo)致毒性反應(yīng)。六、排泄（excretion） 藥物作用的終止有時(shí)依賴于從機(jī)體的排泄 最常見的模式是： 藥物-藥理作用-生物轉(zhuǎn)化-無活性產(chǎn)物-排出體外。 有時(shí)藥物是以無藥理活性的形式給予，而在體內(nèi)代謝成有活性的形式。因而藥物的排泄和藥物的代謝必須區(qū)別對待。 藥物排泄的主要器官是腎臟、肝臟、胃腸道和肺，其它次要的途徑是汗和乳汁。 (一）腎臟排泄 腎臟是藥物最重要的排泄器官 經(jīng)腎臟排泄的藥物有兩種方式： 腎小球?yàn)V過（glomerular filtration） 腎小管分泌（active tuble secretion ） 同時(shí)也有 腎小管的重吸收作

14、用（passive tuble reabsorption） 特點(diǎn)： 1.腎小球毛細(xì)血管膜的通透性較大，絕大多數(shù) 藥物可以濾過； 2.因水份的再吸收，使藥物在原尿內(nèi)的濃度也 逐漸增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血藥濃度，故藥物可被 動轉(zhuǎn)運(yùn)而重吸收； 3.改變尿液pH可影響藥物的解離度，故可影響 排泄速度； 4.藥物自腎小管分泌多屬主動轉(zhuǎn)運(yùn)； 5.藥物經(jīng)腎臟的濃縮可使其尿中濃度達(dá)到較高的 程度，或可產(chǎn)生療效（如鏈霉素用于泌尿系感 染）或可產(chǎn)生不良反應(yīng)（如磺胺析出結(jié)晶致腎 小管損傷）。（二）膽汁排泄及肝腸循環(huán) 某些藥物經(jīng)肝轉(zhuǎn)化變成極性高的水溶性代謝物后以主動轉(zhuǎn)運(yùn)的過程向膽管分泌。 自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中

15、經(jīng)水解以后經(jīng)腸再吸收，如此即形成肝腸循環(huán)（hepato-enteral circulation），使藥物的作用時(shí)間明顯延長。 （三）其它排泄途徑A.藥物自乳汁排泄：乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進(jìn)入乳腺管內(nèi)，達(dá)到比血漿高數(shù)倍的濃度，故哺乳時(shí)，必須注意。 B.肺是氣體及揮發(fā)性藥物的排泄器官。 C.胃內(nèi)呈強(qiáng)酸性，pKa5的堿性藥物在胃中解離 ，不吸收，還會向胃中轉(zhuǎn)運(yùn)，故Morphine中 毒時(shí)，應(yīng)洗胃。 D.某些藥物可自唾液分泌，可用于臨床監(jiān)控。 E.糞中排泄未被吸收的藥物。第二節(jié) 體內(nèi)藥物變化的時(shí)間過程一、時(shí)效關(guān)系及時(shí)量關(guān)系 （time-response relationship）& （t

16、ime-effect relationship） & （time-concentration relationship） 用藥后藥物在體內(nèi)的濃度可因轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化以及隨時(shí)間而變化，藥效也隨著濃度而變化，如以曲線表示。 前者稱時(shí)量關(guān)系曲線（time-concentration relationship curve） 后者為時(shí)效關(guān)系曲線（time-response relationship curve） 研究血漿藥物濃度隨時(shí)間變化的過程 時(shí)量關(guān)系是藥動學(xué)的重要內(nèi)容 單次血管外給藥后藥物濃度時(shí)間曲線二、藥代動力學(xué)的基本參數(shù)和概念（一）生物利用度 （bioavailability） 生物利用度是指不同劑型

17、的藥物能吸收并經(jīng)過首過效應(yīng)后進(jìn)入體循環(huán)的相對份量及速度，一般以口服吸收的百分率（%）表示 即： A（進(jìn)入循環(huán)的藥量） F = - X 100% D（服藥劑量）（二）曲線下面積 （area under the curve ,AUC） 時(shí)量曲線下面積表示在服用某藥后一定時(shí)間內(nèi)吸收入血的藥物相對量。 口服與靜脈注射后AUC的比例就是口服生物利用度。 口服后 AUC F = - X 100% 靜注后 AUC（三）血藥峰值濃度（ Cmax） 指給藥后能達(dá)到的最高血藥濃度為血藥峰值濃度。 首次給藥的Cmax與連續(xù)多次給藥Cmax不同，后者即為穩(wěn)態(tài)血藥穩(wěn)態(tài)濃度（steady state concentrat

18、ion, Css）。 如每隔一個(gè)半衰期給藥一次，則連續(xù)給藥的Cmax為首次（或單次)）給藥Cmax的兩倍 。 （四）房室（compartment）概念 一室模型：是指給藥后藥物一經(jīng)進(jìn)入血液循環(huán)，立即均勻分布至全身，因而把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室。 二室模型：是把機(jī)體分為兩個(gè)室，即中央室與周邊室。中央室往往是藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，然后又以較慢的速率進(jìn)入另一個(gè)區(qū)域（周邊室）。 （五）表觀分布容積 （apparent volume of distribution ，Vd） 指藥物吸收達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)以后，按照血藥濃度（C）來推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體液容積。 A (mg) FD(%.mg) V

19、d(L) = - = - C(mg/L) C(mg/L)（六）半衰期（half-life time, t1/2） 一般是指血漿半衰期（t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。 t1/2 是藥物的藥動學(xué)中的基本參數(shù)之一。 （七）清除率 （clearance,CL） 1.藥物的清除率是指每單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少 升血液中的藥物全部清除干凈。每個(gè)藥物都有 其故定的CL。 2.單位時(shí)間內(nèi)被消除的藥物量叫做藥物的消除速 度（rate of elimination,RE）,單位為g/h。 3.被消除藥物的百分率叫做藥物的消除率（ elimination ratio,ER）。 4.消除速率常數(shù)（el

20、imination rate constant） 指單位時(shí)間內(nèi)藥物被消除的百分速率。 它與CL與Vd的關(guān)系為： RE（消除速度） Ke（h-1）= A（當(dāng)時(shí)藥物總量） CL = Vd 第三節(jié) 藥物消除動力學(xué) 藥物代謝動力學(xué)是藥物在體內(nèi)的一個(gè)隨時(shí)間變化的動力學(xué)過程，其中心問題是藥物的血藥濃度變化的速率。 常用到的是在血藥的消除過程中血藥濃度的衰減規(guī)律。 一、一級動力學(xué)（first-order kinetics） 指血液中藥物的消除速率與血中的藥物濃度成正比，機(jī)體的血藥濃度高，其單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多。在血藥濃度下降以后，藥物的消除仍然按比率消除，故又稱之為藥物的恒比消除。 一級動力學(xué)消除的主要特點(diǎn)： （1）進(jìn)入體內(nèi)的藥物比較少，機(jī)體的代謝能力沒 有飽和，體內(nèi)藥物按恒比消除。 （2）時(shí)量關(guān)系曲線用普通座標(biāo)時(shí)為曲線，縱座標(biāo) 改為對數(shù)時(shí)則為直線。 其斜率為 t1/2