《藥物制劑的穩(wěn)定性》課件PPT

1、藥物制劑的穩(wěn)定性 了解制劑中化學(xué)降解的途徑掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法理解藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 定義：藥物制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥物制劑從制備到使用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力。包括物理、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性。影響因素環(huán)境因素 處方因素第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 反應(yīng)級(jí)數(shù)：反應(yīng)物濃度vs反應(yīng)速率。包括：零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)、分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)；多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。藥物的降解速度與濃度的關(guān)系：零級(jí)反應(yīng)：一級(jí)反應(yīng)：半衰期（t1/2）：C=C0-k0tlgC= kt/2.303+ lgCo或C=Coe-kt十分之一衰期即有效期（t

2、0.9）：二級(jí)反應(yīng)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的乘積成正比。偽一級(jí)反應(yīng)一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征。如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。 溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程。 大多數(shù)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式 (11-5)式中, A頻率因子；E為活化能；R為氣體常數(shù)。上式取對(duì)數(shù)形式為lg k= +lgA或 lg (11-

3、6)藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lg k對(duì)1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計(jì)算出活化能E若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（即t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。第三節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑一、水解（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿崤c二乙胺基乙醇無明顯的麻醉作用。水解后溶液的pH值？（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后

4、生成酸與胺。氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解氨基物與二氯乙酸青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類。酯類藥物的水解 酯類藥物是典型的具有較大水解性的藥物，一般情況下，其水解速度大于酰胺化合物，從結(jié)構(gòu)上看，酯類中無機(jī)酸酯和低級(jí)脂肪酸酯更易于水解。有機(jī)酯類藥物(RCOOR)的水解速度在結(jié)構(gòu)上取決于基團(tuán)R和R的電子效應(yīng)(吸電子基團(tuán)使C的正電荷增加而加速水解；反之則抑制水解)和空間效應(yīng)。+-OH-(1)對(duì)硝基苯甲酸乙酯(2)苯甲酸乙酯(3)對(duì)甲基苯甲酸乙酯 水解速度：(1)(2)(3)酰胺類藥物的水解 氯霉素(平面結(jié)構(gòu)) 在pH7以下主要是酰胺水解。在pH 2-7范圍內(nèi)，pH對(duì)水解速率影響不大。在pH6 最穩(wěn)定。當(dāng)p

5、H8使水解速度加快。水溶液對(duì)光敏感。 青霉素和頭孢菌素類 在H+、OH-的影響下，內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)。 常用凍干粉針，臨用前配制注射液（三）其它藥物的水解如阿糖胞苷、維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用水解反應(yīng)規(guī)律：（1）藥物的水解受酸、堿催化，即受溶液的pH值影響；（2）水解反應(yīng)往往引起藥物溶液的pH降低（3）水解反應(yīng)符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律。 滅菌的溫度與時(shí)間；制劑類型二、氧化藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化，即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。藥物氧化后，效價(jià)損失，還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。 （一）酚類藥物 如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊

6、酸鈉等。（二）烯醇類藥物 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。維生素C去氫抗壞血酸2,3二酮古羅糖酸草酸+ L-丁糖酸氧化水解（三）其它類藥物 芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)其的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化(optical isomerization)：外化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)左旋腎上腺素，外消旋，藥效降低下降50%幾何異構(gòu)(geometric isomerization)：順式與反式異構(gòu)體

7、。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2, 6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子氨芐青霉素、甲醛、塞替派氨芐青霉素濃溶液-一分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物-高聚物，誘發(fā)過敏反應(yīng)甲醛-三聚甲醛（三）脫羧普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有色物質(zhì)，所以注射液會(huì)變黃。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 一、處方因

8、素1pH值影響（液體制劑）1）許多酯類、酰胺類藥物的水解易受H+或OH-催化（專屬酸堿催化），其水解速率受pH值影響。藥物經(jīng)水解反應(yīng)的降解速度與pH的關(guān)系如圖所示（V型圖）此圖說明藥物在水解過程中有一個(gè)pH值可水解速度降到最低，故這個(gè)pH值稱為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。pH速度圖措施：pH 調(diào)節(jié)劑常用鹽酸、氫氧化鈉，2廣義酸堿催化：常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。緩沖體系中HPO42-對(duì)青霉素G鉀鹽有催化作用。措施：3溶劑的極性影響 根據(jù)公式logk = logk- kZ AZ B / k反應(yīng)速度常數(shù)；ZAZB離子或藥物所帶電荷；溶劑介電常數(shù);k溶劑趨于時(shí)的反應(yīng)速度

9、常數(shù)；k常數(shù)（給定系統(tǒng)，固定溫度）適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，不能籠統(tǒng)地采用改變?nèi)軇┙殡姵?shù)或極性的方法去降低藥物的水解速度。措施：4離子強(qiáng)度影響（催化反應(yīng)） 離子強(qiáng)度與藥物降解速度符合公式 lgk = lgk0 + 1.02 Z AZ B 當(dāng) Z AZ B=0（中性藥物）時(shí)，離子強(qiáng)度，k不變。5表面活性劑影響 加入表面活性劑可使一些容易水解藥物的穩(wěn)定性增強(qiáng)（膠束的屏障作用）。但也有可能使穩(wěn)定性降低。6輔料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響機(jī)制：表面催化作用；改變液層中的pH值；直接與藥物產(chǎn)生相互作用1溫度影響根據(jù)k = Ae-Ea/RT，通常，溫度,反應(yīng)速度。Vant Hoff規(guī)

10、則：溫度每升高10，反應(yīng)速度增加24倍 措施：注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)節(jié)的溫度及有效期。2光線影響 光可以引發(fā)鏈反應(yīng)（氧化反應(yīng)） ，加速藥物的分解。波長(zhǎng)越短，能量越大。 措施：生產(chǎn)、包裝、貯存避光。3空氣中的氧化 氧的存在加速氧化反應(yīng)的進(jìn)行。 措施：處方中加抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體（CO2 N2）等方法來解決。抗氧劑的使用應(yīng)根據(jù)藥物溶液的pH、抗氧劑適合的pH與溶解性能等選擇，如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉適用于弱酸性溶液，而亞硫酸鈉適用于弱堿性溶液等二、外界環(huán)境因素4金屬離子的影響 金屬離子可催化氧化反應(yīng)，如V C的氧化。措施：a選用純度較高的原輔料，在操作過程盡量避免使用金屬器具。b加入

11、鰲合劑如依地酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸。5、濕度和水分的影響 對(duì)固體藥物制劑的影響大6、包裝材料的影響 要求包裝材料能排除外界因素的干擾，又不與藥物制劑相互作用。A玻璃：穩(wěn)定，不易與藥物作用，不透氣。但釋放堿性物質(zhì)、脫落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線，適合對(duì)光不穩(wěn)定的藥物的包裝。B 塑料：透氣、透濕、吸著性C 橡膠：可吸附溶液中的主藥與抑菌劑；輔加劑(防老劑、硫化劑、填充劑)可被藥液浸出，污染藥液。藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝1）制成固體劑型； 2）制成微囊或包合物；3）采用直接壓片或包衣工藝。 2制成難溶性的鹽 容易發(fā)生水解的藥物制

12、成難溶性鹽可增加其穩(wěn)定性，如青霉素G鉀鹽制成溶解更小的普魯卡因青霉素G，穩(wěn)定性顯著增加固體制劑化學(xué)穩(wěn)定性特點(diǎn)1、固體藥物與固體劑型的一般特點(diǎn)：系統(tǒng)不均勻性；多相系統(tǒng)；2、藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系： 不同晶型，不同的理化性質(zhì)。如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等。注意制劑工藝對(duì)晶型的影響。3、固體藥物之間的相互作用4、固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象：藥物分解至一定程度就再不分解，達(dá)到平衡濃度。 穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)和具體的處方工藝條件進(jìn)行1. 樣品的批次和規(guī)模影響因素考察采用一批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模要求：固體口服制劑如片劑、膠囊應(yīng)為1

13、0000個(gè)制劑單位。靜脈輸液至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)2.包裝及放置條件要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，這些條件要充分考慮到貯存、運(yùn)輸、使用過程中可能遇到的環(huán)境因素一般在影響因素考察結(jié)果的基礎(chǔ)上選擇合適包裝，最好與擬上市包裝一致。3.考察時(shí)間點(diǎn)一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品質(zhì)量的變化情況長(zhǎng)期試驗(yàn)總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期。穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)要點(diǎn)4.考察項(xiàng)目具體考察項(xiàng)目參考中國藥典現(xiàn)行版本的有關(guān)規(guī)定，一般來講，穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生“顯著變化”，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行考察穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：1 穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括影響

14、因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)（留樣考查）。*影響因素試驗(yàn)用一批供試品進(jìn)行。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行；2供試品的處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證的供試品一致；4加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器與包裝材料應(yīng)與上市產(chǎn)品包裝一致；5要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法。 一、影響因素實(shí)驗(yàn)一、影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)，stress testing）1、高溫實(shí)驗(yàn)： 60，10天，5、10天取樣； 如不穩(wěn)定則40，10天。2、高濕實(shí)驗(yàn)： 25，RH(905)%10天，5、10天取樣； 不穩(wěn)定則RH(755)%10天。3、強(qiáng)光照射

15、試驗(yàn)： 照度4500500lx, 10天。二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)（accelerated testing） 目的是預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。 供試品三批，按市售包裝， 在溫度（402），RH(755)%條件下放置6個(gè)月。 每一個(gè)月取樣一次，三個(gè)月資料用于申報(bào)臨床，六個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、炮騰片及泡騰顆粒在溫度（302），RH(605)%條件下放置6個(gè)月。包裝在半透性容器的藥物制劑 RH(202)% 光加速試驗(yàn)：供試品三批，裝入透明容器內(nèi)，照度4500500lx, 10天。溫度敏感藥物，可在溫度（252），RH(605

16、)%條件下放置6個(gè)月。三、長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)（long-term testing）目的：為制定藥物有效期提供依據(jù)。供試品三批，按市售包裝，在溫度（252），RH(6010)%條件下放置12個(gè)月。分別于0、3、6、9、12個(gè)月取樣。6個(gè)月資料用于申報(bào)臨床，12個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。然后分別于18、24、36個(gè)月取樣，用于確定有效期。溫度敏感制劑在溫度（62）條件下12個(gè)月。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度

17、或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服

18、溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì) 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查藥物制劑的物理穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在：1.外觀性狀（色澤、外觀）2.均勻性 （乳劑、混懸劑）3.有效性 （生物利用度應(yīng)保持不變）不同劑型物理穩(wěn)定性表現(xiàn)形式不同： 注射劑的澄明度、片劑的崩解和溶出、軟膏劑的稠度、混懸劑的再分散性、乳劑的均勻性、栓劑的軟化等藥物制劑的微生物穩(wěn)定性