結(jié)構(gòu)生物學(xué)第一章結(jié)構(gòu)生物學(xué)簡介

1、結(jié)構(gòu)生物學(xué)第一章結(jié)構(gòu)生物學(xué)簡介教材和參考書結(jié)構(gòu)生物學(xué)概論/楊銘，北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2002Structure of Life/Alisa zapp Machalek, National Institute of General Medical Science, 2000結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)/劉次權(quán)，白春禮等，高等教育出版社，1997 蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)/閻隆飛，孫之榮 清華大學(xué)出版社，1999蛋白質(zhì)工程/王大成，化學(xué)工業(yè)出版社，2002。 生物大分子晶體學(xué)基礎(chǔ)/盧光瑩，華子千，北京大學(xué)出版社，1995生物大分子多維核磁共振/夏佑林，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)出版社，1999課程內(nèi)容第一章 結(jié)構(gòu)生物學(xué)簡介 (4)

2、第二章 結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究方法 (11)X衍射，核磁共振，電鏡三維重構(gòu)等第三章 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)原理 (6)氨基酸，多肽鏈，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)層次，結(jié)構(gòu)分類；蛋白質(zhì)折疊問題。第四章 核酸的結(jié)構(gòu)原理 (6)第五章 基因組測序計劃和結(jié)構(gòu)基因組學(xué) (3)第六章 生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能 (12)肌紅蛋白和血紅蛋白，酶的催化作用，朊病毒與瘋牛病，免疫系統(tǒng)的分子識別，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，核酸與蛋白質(zhì)的相互作用，膜蛋白。 第七章 蛋白質(zhì)工程和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計 (6)第八章 分子進化 (3)第一章 結(jié)構(gòu)生物學(xué)簡介為什么要研究結(jié)構(gòu)？結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究內(nèi)容結(jié)構(gòu)生物學(xué)誕生的科學(xué)背景結(jié)構(gòu)生物學(xué)的歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究方法結(jié)構(gòu)生

3、物學(xué)在“后基因組時代”中的重要性為什么要研究結(jié)構(gòu)？結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能功能 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu) 功能小口細頸球腹罐，早期金屬時代，水器或酒器小口尖底陶瓶，新石器時代，汲水工具 雙格石研磨盤，新石器時代，繪畫用具雙格陶調(diào)色盒，新石器時代，繪畫用具結(jié)構(gòu)與功能鏈霉菌胰蛋白酶牛胰蛋白酶人彈性蛋白酶Class: All beta proteins Fold: Trypsin-like serine proteases barrel, closed; n=6, S=8; greek-key duplication: consists of two domains of the same fold

4、 Superfamily: Trypsin-like serine proteases 結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究內(nèi)容關(guān)于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的定義：Structural biology: A field of study dedicated to determining the detailed, three-dimensional structures of biological molecules to better understand the function of these molecules. The structures of life, Alisa Zapp Machalek結(jié)構(gòu)生物學(xué)是以生命

5、物質(zhì)的精確空間結(jié)構(gòu)及其運動為基礎(chǔ)來闡明生命活動規(guī)律和生命現(xiàn)象本質(zhì)的學(xué)科，其核心內(nèi)容是蛋白質(zhì)及其復(fù)合物、組裝體和由此形成的細胞各類組分的三維結(jié)構(gòu)、運動和相互作用，以及它們與正常的生物學(xué)功能和異常病理現(xiàn)象的關(guān)系。 后基因組時代中的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，王大成結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究手段、內(nèi)容和目的結(jié)構(gòu)生物學(xué)誕生的科學(xué)背景19世紀后半葉至20世紀初生物學(xué)的發(fā)展孟德爾遺傳定律的建立發(fā)現(xiàn)DNA是遺傳物質(zhì)DNA組成的分析酶學(xué)的發(fā)展生物學(xué)研究的進展迫切需要揭示核酸和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能19世紀末20世紀初物質(zhì)結(jié)構(gòu)理論和技術(shù)的發(fā)展量子力學(xué)，量子化學(xué)，化學(xué)鍵理論，分子軌道理論X射線結(jié)構(gòu)分析，原子光譜，分子光譜，磁共振譜，光電子能譜

6、理論和技術(shù)的進展已經(jīng)可以測定無機和有機小分子的化合物結(jié)構(gòu)生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能研究提上日程結(jié)構(gòu)生物學(xué)的歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展歷史結(jié)構(gòu)生物學(xué)的誕生（-1957）早期發(fā)展（1957-1967）全面發(fā)展時期（1967-1987）加速發(fā)展時期（1987-2000）后基因組時期（2000-至今）結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究現(xiàn)狀結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展趨勢結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展歷史結(jié)構(gòu)生物學(xué)的誕生1912年，勞埃（M.F.Laue）發(fā)現(xiàn)了晶體的X射線衍射現(xiàn)象1895年, 倫琴（W.K.Rontgen）發(fā)現(xiàn)了X射線1934年，伯納爾（Bernal）拍攝到胃蛋白酶晶體的X射線衍射照片1953年，佩魯茨（M. Perutz

7、）建立同晶置換方法用于解決蛋白質(zhì)晶體的結(jié)構(gòu)問題1953年，沃森（J. Watson）和克里克（F. Crick）建立DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型1959年，坎德潤（J.C.Kendrew）獲得6分辨率的肌紅蛋白晶體結(jié)構(gòu)；佩魯茨（M. Perutz）獲得5 分辨率的血紅蛋白晶體結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展歷史早期發(fā)展（1957-1967）技術(shù)手段的成熟時期肌紅蛋白、血紅蛋白(1959，劍橋)、溶菌酶（1965，劍橋）、胰凝乳蛋白酶A（劍橋）、核糖核酸酶S（耶魯）、核糖核酸酶（布法羅）、羧肽酶（1967，哈佛）的結(jié)構(gòu)相繼解出蛋白質(zhì)晶體學(xué)（大分子晶體學(xué)）趨于成熟結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展歷史全面發(fā)展時期（1967-1987）

8、注重結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究1969年，對酶的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究已經(jīng)可以揭示酶的催化機理和專一性、血紅蛋白的氧合機理和變構(gòu)效應(yīng)1971年，經(jīng)過晶體結(jié)構(gòu)分析的蛋白質(zhì)在功能上已經(jīng)有5個大類：呼吸和氧化還原蛋白，連接酶，糖酵解和中間代謝的酶，大分子結(jié)合蛋白，激素和抗體1971年，專門儲存大分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫Protein Data Bank建立1972年，正式提出了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的名稱（?）方法和技術(shù)不斷改進，測定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)量穩(wěn)定增長，幾乎每年都有10-40個高分辨率結(jié)構(gòu)問世，1987年P(guān)DB中結(jié)構(gòu)數(shù)達到273個1968年，電子晶體學(xué)與電鏡三維重構(gòu)方法建立；1975年，重構(gòu)了細菌視紫紅質(zhì)7分辨率的三維

9、結(jié)構(gòu)1971年，二維核磁共振概念提出；1983年用2D-NMR方法解析了胰高血糖素多肽的溶液構(gòu)象1974年，首次在蛋白質(zhì)晶體學(xué)中應(yīng)用同步輻射結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展歷史加速發(fā)展時期（1987-2000）結(jié)構(gòu)數(shù)目呈指數(shù)增長趨勢結(jié)構(gòu)測定技術(shù)進一步發(fā)展多波長反常散射法（MAD）的建立（1988）低溫數(shù)據(jù)收集技術(shù)（1990）第三代同步輻射儀建成（1997）900MHz核磁共振譜儀建成（1998）結(jié)構(gòu)測定的速度加快，結(jié)構(gòu)數(shù)目呈指數(shù)增長：1988年，129個/年（1個/3天）1995年，3.3個/天1997年，5.1個/天2000年，8個/天研究范圍已經(jīng)涉及到大多數(shù)重要的生命活動，對生命過程的分子機理研究達到了前

10、所未有的深度和廣度結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展歷史后基因組時期（2000-）結(jié)構(gòu)生物學(xué)與基因組學(xué)的交叉促成了一個新的學(xué)科領(lǐng)域：結(jié)構(gòu)基因組學(xué)發(fā)展高產(chǎn)晶體學(xué)和大規(guī)模NMR技術(shù)復(fù)雜結(jié)構(gòu)和動態(tài)過程成為研究熱點對藥物靶標的結(jié)構(gòu)測定和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計成為熱點結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究現(xiàn)狀結(jié)構(gòu)生物學(xué)是生命科學(xué)的前沿和主流分子生物學(xué)的每一個前沿突破都與結(jié)構(gòu)生物學(xué)密切相關(guān)結(jié)構(gòu)生物學(xué)已滲透到生物學(xué)的各個相關(guān)領(lǐng)域結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究范圍已經(jīng)涉及大多數(shù)重要的生命活動，對生命過程的分子機理的闡明達到了前所未有的深度和廣度結(jié)構(gòu)生物學(xué)越來越緊密地與人類健康和疾病相關(guān)“構(gòu)象病”的分子機理闡明基于結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計結(jié)構(gòu)測定在加速發(fā)展PDB Conte

11、nt GrowthPDB Holdings List: 18-Feb-2003 90.1% 4.1% 5.7% 0.09%84.6%15.4%結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展趨勢戰(zhàn)略性重要地位結(jié)構(gòu)基因組學(xué)領(lǐng)域的國際協(xié)作實現(xiàn)快速、自動、批量結(jié)構(gòu)測定，復(fù)雜結(jié)構(gòu)和動態(tài)過程研究將成為熱點查明“構(gòu)象病”的結(jié)構(gòu)機理，開辟防治相關(guān)疑難病癥的新途徑批量發(fā)現(xiàn)藥物靶標，基于結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計漸成創(chuàng)新藥物主流結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究方法大分子X射線晶體學(xué)多維核磁共振波譜學(xué)電子晶體學(xué)和電鏡三維重構(gòu)掃描隧道顯微術(shù)各種譜學(xué)方法大分子計算機模擬技術(shù)計算生物學(xué)生物信息學(xué)分子生物學(xué)生物化學(xué)X-射線晶體學(xué) 優(yōu)點：分辨率高，測定分子大； 缺點：需要制備單晶，有相位問題核磁共振波譜學(xué) 優(yōu)點：溶液構(gòu)象，無相位問題；缺點：限于較小的蛋白質(zhì)分子（目前MW40kDa）電子晶體學(xué)和電鏡三維重構(gòu) 優(yōu)點：不需大單晶