結構生物學第一章結構生物學簡介

1、結構生物學第一章結構生物學簡介教材和參考書結構生物學概論/楊銘，北京醫(yī)科大學出版社，2002Structure of Life/Alisa zapp Machalek, National Institute of General Medical Science, 2000結構分子生物學/劉次權，白春禮等，高等教育出版社，1997 蛋白質分子結構/閻隆飛，孫之榮 清華大學出版社，1999蛋白質工程/王大成，化學工業(yè)出版社，2002。 生物大分子晶體學基礎/盧光瑩，華子千，北京大學出版社，1995生物大分子多維核磁共振/夏佑林，中國科學技術大學出版社，1999課程內(nèi)容第一章 結構生物學簡介 (4)

2、第二章 結構生物學的研究方法 (11)X衍射，核磁共振，電鏡三維重構等第三章 蛋白質結構原理 (6)氨基酸，多肽鏈，蛋白質的結構層次，結構分類；蛋白質折疊問題。第四章 核酸的結構原理 (6)第五章 基因組測序計劃和結構基因組學 (3)第六章 生物大分子的結構與功能 (12)肌紅蛋白和血紅蛋白，酶的催化作用，朊病毒與瘋牛病，免疫系統(tǒng)的分子識別，信號轉導，核酸與蛋白質的相互作用，膜蛋白。 第七章 蛋白質工程和基于結構的藥物設計 (6)第八章 分子進化 (3)第一章 結構生物學簡介為什么要研究結構？結構生物學的研究內(nèi)容結構生物學誕生的科學背景結構生物學的歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢結構生物學的研究方法結構生

3、物學在“后基因組時代”中的重要性為什么要研究結構？結構與性質結構與功能結構與功能功能 結構結構與功能結構 功能小口細頸球腹罐，早期金屬時代，水器或酒器小口尖底陶瓶，新石器時代，汲水工具 雙格石研磨盤，新石器時代，繪畫用具雙格陶調(diào)色盒，新石器時代，繪畫用具結構與功能鏈霉菌胰蛋白酶牛胰蛋白酶人彈性蛋白酶Class: All beta proteins Fold: Trypsin-like serine proteases barrel, closed; n=6, S=8; greek-key duplication: consists of two domains of the same fold

4、 Superfamily: Trypsin-like serine proteases 結構生物學的研究內(nèi)容關于結構生物學的定義：Structural biology: A field of study dedicated to determining the detailed, three-dimensional structures of biological molecules to better understand the function of these molecules. The structures of life, Alisa Zapp Machalek結構生物學是以生命

5、物質的精確空間結構及其運動為基礎來闡明生命活動規(guī)律和生命現(xiàn)象本質的學科，其核心內(nèi)容是蛋白質及其復合物、組裝體和由此形成的細胞各類組分的三維結構、運動和相互作用，以及它們與正常的生物學功能和異常病理現(xiàn)象的關系。 后基因組時代中的結構生物學，王大成結構生物學的研究手段、內(nèi)容和目的結構生物學誕生的科學背景19世紀后半葉至20世紀初生物學的發(fā)展孟德爾遺傳定律的建立發(fā)現(xiàn)DNA是遺傳物質DNA組成的分析酶學的發(fā)展生物學研究的進展迫切需要揭示核酸和蛋白質的結構和功能19世紀末20世紀初物質結構理論和技術的發(fā)展量子力學，量子化學，化學鍵理論，分子軌道理論X射線結構分析，原子光譜，分子光譜，磁共振譜，光電子能譜

6、理論和技術的進展已經(jīng)可以測定無機和有機小分子的化合物結構生物大分子的結構與功能研究提上日程結構生物學的歷史、現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢結構生物學的發(fā)展歷史結構生物學的誕生（-1957）早期發(fā)展（1957-1967）全面發(fā)展時期（1967-1987）加速發(fā)展時期（1987-2000）后基因組時期（2000-至今）結構生物學的研究現(xiàn)狀結構生物學的發(fā)展趨勢結構生物學的發(fā)展歷史結構生物學的誕生1912年，勞埃（M.F.Laue）發(fā)現(xiàn)了晶體的X射線衍射現(xiàn)象1895年, 倫琴（W.K.Rontgen）發(fā)現(xiàn)了X射線1934年，伯納爾（Bernal）拍攝到胃蛋白酶晶體的X射線衍射照片1953年，佩魯茨（M. Perutz

7、）建立同晶置換方法用于解決蛋白質晶體的結構問題1953年，沃森（J. Watson）和克里克（F. Crick）建立DNA雙螺旋結構模型1959年，坎德潤（J.C.Kendrew）獲得6分辨率的肌紅蛋白晶體結構；佩魯茨（M. Perutz）獲得5 分辨率的血紅蛋白晶體結構結構生物學的發(fā)展歷史早期發(fā)展（1957-1967）技術手段的成熟時期肌紅蛋白、血紅蛋白(1959，劍橋)、溶菌酶（1965，劍橋）、胰凝乳蛋白酶A（劍橋）、核糖核酸酶S（耶魯）、核糖核酸酶（布法羅）、羧肽酶（1967，哈佛）的結構相繼解出蛋白質晶體學（大分子晶體學）趨于成熟結構生物學的發(fā)展歷史全面發(fā)展時期（1967-1987）

8、注重結構與功能關系研究1969年，對酶的結構與功能關系研究已經(jīng)可以揭示酶的催化機理和專一性、血紅蛋白的氧合機理和變構效應1971年，經(jīng)過晶體結構分析的蛋白質在功能上已經(jīng)有5個大類：呼吸和氧化還原蛋白，連接酶，糖酵解和中間代謝的酶，大分子結合蛋白，激素和抗體1971年，專門儲存大分子結構數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫Protein Data Bank建立1972年，正式提出了結構生物學的名稱（?）方法和技術不斷改進，測定的蛋白質結構的數(shù)量穩(wěn)定增長，幾乎每年都有10-40個高分辨率結構問世，1987年PDB中結構數(shù)達到273個1968年，電子晶體學與電鏡三維重構方法建立；1975年，重構了細菌視紫紅質7分辨率的三維

9、結構1971年，二維核磁共振概念提出；1983年用2D-NMR方法解析了胰高血糖素多肽的溶液構象1974年，首次在蛋白質晶體學中應用同步輻射結構生物學的發(fā)展歷史加速發(fā)展時期（1987-2000）結構數(shù)目呈指數(shù)增長趨勢結構測定技術進一步發(fā)展多波長反常散射法（MAD）的建立（1988）低溫數(shù)據(jù)收集技術（1990）第三代同步輻射儀建成（1997）900MHz核磁共振譜儀建成（1998）結構測定的速度加快，結構數(shù)目呈指數(shù)增長：1988年，129個/年（1個/3天）1995年，3.3個/天1997年，5.1個/天2000年，8個/天研究范圍已經(jīng)涉及到大多數(shù)重要的生命活動，對生命過程的分子機理研究達到了前

10、所未有的深度和廣度結構生物學的發(fā)展歷史后基因組時期（2000-）結構生物學與基因組學的交叉促成了一個新的學科領域：結構基因組學發(fā)展高產(chǎn)晶體學和大規(guī)模NMR技術復雜結構和動態(tài)過程成為研究熱點對藥物靶標的結構測定和基于結構的藥物設計成為熱點結構生物學的研究現(xiàn)狀結構生物學是生命科學的前沿和主流分子生物學的每一個前沿突破都與結構生物學密切相關結構生物學已滲透到生物學的各個相關領域結構生物學的研究范圍已經(jīng)涉及大多數(shù)重要的生命活動，對生命過程的分子機理的闡明達到了前所未有的深度和廣度結構生物學越來越緊密地與人類健康和疾病相關“構象病”的分子機理闡明基于結構的理性藥物設計結構測定在加速發(fā)展PDB Conte

11、nt GrowthPDB Holdings List: 18-Feb-2003 90.1% 4.1% 5.7% 0.09%84.6%15.4%結構生物學的發(fā)展趨勢戰(zhàn)略性重要地位結構基因組學領域的國際協(xié)作實現(xiàn)快速、自動、批量結構測定，復雜結構和動態(tài)過程研究將成為熱點查明“構象病”的結構機理，開辟防治相關疑難病癥的新途徑批量發(fā)現(xiàn)藥物靶標，基于結構的理性藥物設計漸成創(chuàng)新藥物主流結構生物學的研究方法大分子X射線晶體學多維核磁共振波譜學電子晶體學和電鏡三維重構掃描隧道顯微術各種譜學方法大分子計算機模擬技術計算生物學生物信息學分子生物學生物化學X-射線晶體學 優(yōu)點：分辨率高，測定分子大； 缺點：需要制備單晶，有相位問題核磁共振波譜學 優(yōu)點：溶液構象，無相位問題；缺點：限于較小的蛋白質分子（目前MW40kDa）電子晶體學和電鏡三維重構 優(yōu)點：不需大單晶