(優(yōu)選)洛鉑治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展淄博課件

1、（優(yōu)選）洛鉑治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展淄博概 述SCLC對(duì)化、放療敏感，近期療效好；但治愈率低，90%以上治療后復(fù)發(fā)，預(yù)后差。LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療目前是化放療聯(lián)合治療 RR 65%90% ( CR 45%75% ) MST 15.1， 2年存活率為32%； 5年生存率 12-25%， ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療 RR 70%85% ( CR 20%30% ) MST 僅約8.4個(gè)月 2年存活率為7.3% 5年生存率 1%2%SCLC的治療局限期SCLC的治療經(jīng)歷了幾個(gè)發(fā)展階段20世紀(jì)70年代以前 手術(shù)治療20世紀(jì)70年代前后 局部治療由手術(shù)轉(zhuǎn)向區(qū)域放療20世紀(jì)7080年代 全身化療廣泛應(yīng)

2、用20世紀(jì)90年代后 區(qū)域與全身兼顧的化放療結(jié)合的綜合治療SCLC的治療局限期：化療是最基本的治療（EP方案）放療起著鞏固治療的作用NCCN推薦對(duì)于ECOG PS 01的LS-SCLC可考慮化療聯(lián)合胸部同步放療達(dá)到CR的患者給予預(yù)防性腦照射（PCI）SCLC的治療廣泛期：以化療為主(EP或EC方案為主)二線：依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、拓?fù)涮婵?、伊立替康、多西紫杉醇、氨柔比星放療作為一種姑息手段6一、洛鉑治療肺癌的藥效學(xué)研究進(jìn)展一、洛鉑治療肺癌的藥效學(xué)研究進(jìn)展洛鉑（Lobaplatin，D19466，LBP），1，2-二氨基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，第三代鉑類抗腫瘤藥物分子式：C9H18N2O3Pt3H2

3、O ，分子量：397.34 德國(guó)Asta Medica AG，F(xiàn)rankfurt研發(fā)阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄洛鉑簡(jiǎn)介8洛鉑簡(jiǎn)介 2002年 長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司從德國(guó)ASTA公司購(gòu)買轉(zhuǎn)化了LBP在中國(guó)的專利權(quán)和生產(chǎn)銷售權(quán) 2005年SFDA批準(zhǔn)為國(guó)家一類新藥用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和慢性粒細(xì)胞白血病 2009年入選國(guó)家醫(yī)保目錄洛 鉑第三代鉑類抗腫瘤藥物臨床前研究顯示,該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好,毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無(wú)交叉耐藥HOU J L. ForeignMedical Sciences 2000, 27(5) : 2962298.洛鉑和順鉑均明顯抑制體外培養(yǎng)的人類

4、NSCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)，兩者活性相當(dāng)，而卡鉑的活性則明顯較弱洛鉑、順鉑和卡鉑對(duì)體外培養(yǎng)肺癌細(xì)胞的抑制作用洛鉑臨床前主要藥效學(xué)研究（樓麗廣，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所）細(xì)胞株腫瘤類型IC50 (M)洛鉑順鉑卡鉑A549NSCLC1.72.685.3NCI-H460NSCLC2.11.922.8Calu-3NSCLC3.95.2100.8NCI-H23NSCLC2.41.881.3NCI-H526SCLC0.30.69.811洛鉑治療肺癌臨床前研究結(jié)論【1】Harstrick A, Bokemeyer C, Scharnofkse M, et al. Cancer Chemother. Pharm.,

5、1993,33:43-47. 【2】國(guó)家863洛鉑課題 體外研究中，洛鉑對(duì)SCLC及NSCLC腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，較順鉑更不易耐藥。 洛鉑對(duì)SCLC細(xì)胞株H209/CP、GLC4/CDDP的 IC50及RI（耐藥指數(shù)）顯著低于順鉑，抗癌活性更佳，更不易耐藥?！?】、【2】 洛鉑對(duì)NSCLC細(xì)胞株A549、NCI-H460、Calu-3、NCI-H23的 IC50顯著低于順鉑【1】、【2】 體內(nèi)研究，洛鉑顯著縮小A549、NCI-H460、Calu-3裸鼠移植瘤體積，有顯著抗腫瘤作用【1】、【2】 洛鉑與紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱有協(xié)同作用【2】 12洛鉑治療肺癌 洛鉑抗瘤譜廣，作

6、用與PDD和CBP相當(dāng) ,水溶液穩(wěn)定,溶解度高，血漿蛋白結(jié)合率不足20%，24小時(shí)尿液排出率高達(dá)70%。靜脈給藥后，組織分布快，起效快，單位時(shí)間濃度高； 與 PDD沒(méi)有交叉耐藥性 ,毒性與 CBP類似； 推薦劑量3050mg/m2，單藥為50mg/m2，聯(lián)合化療時(shí)為30mg/m2。McKeage MJ . Lobap latin: a new antitumour p latinum drug J . Expert Op in I nvestig Drugs, 2001, 10 (1) : 119 - 128.13二、洛鉑治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究進(jìn)展1 洛鉑的三項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)用藥方式N MTD

7、 (mg/m2)DLT其它毒性RD72小時(shí)持續(xù)輸注1160血小板減少白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、靜脈炎、貧血45mg/m2,每4周1次單次靜推2560血小板減少白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、靜脈炎50mg/m2 ,34周1次每日1次靜推連續(xù)5天274585血小板減少白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐3070mg/m2結(jié)論：洛鉑最大耐受劑量為60mg/m2，劑量限制性毒性為血小板減少。期推薦臨床劑量50mg/m2。注:MTD為最大耐受劑量,DLT為劑量限制毒性, RD為推薦劑量Gietema JA,al. AnticancerDrugs, 1993, 4: 51 - 55.Fiebig HH,et al. Onkol

8、ogie, 1994, 17: 142 148Gietema JA,et al. Br JCancer, 1993, 67: 396 - 401.15 2洛鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究研究單位：中山醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究者：姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震委托單位：衛(wèi)生部 研究目的：對(duì)德國(guó)ASTA藥廠生產(chǎn)的洛鉑進(jìn)行單藥期臨床研究，評(píng)價(jià)洛鉑單藥治療惡性腫瘤的療效及毒副反應(yīng)。病例收集時(shí)間：1994年6月1996年10月姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震. 浙江腫瘤, 1998,4(4):241-242洛鉑單藥治療SCLC的 II期注冊(cè)臨床研究16洛鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究病例入選標(biāo)準(zhǔn):SCLC

9、 57例，中位年齡59歲； 全部病例均需病理組織學(xué)確診有客觀可評(píng)價(jià)的病灶，預(yù)計(jì)生存期 2個(gè)月以上； 、期患者； PS評(píng)分（ECOG）標(biāo)準(zhǔn)：02級(jí) 初治47例，復(fù)治10例 血象、肝腎功能正常,聽(tīng)力正常,無(wú)重要器官病變; 患者或其家屬應(yīng)簽署新藥知情同意書(shū)。姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震. 浙江腫瘤, 1998,4(4):241-242晚期SCLC患者洛鉑單獨(dú)用藥（50mg/m2，靜脈滴注，2h，每21d重復(fù)）研究終點(diǎn)：療效（WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）毒副作用（ WHO 標(biāo)準(zhǔn)）洛鉑單藥治療SCLC II期注冊(cè)性臨床研究林桐榆、管忠震等，樂(lè)鉑單藥治療肺癌的臨床研究.浙江腫瘤,1998(4)4:241-2入

10、選病例資料SCLC入組病人，均可作安全性評(píng)價(jià)58符合試驗(yàn)方案，可評(píng)價(jià)療效者 57林桐榆、管忠震等，樂(lè)鉑單藥治療肺癌的臨床研究.浙江腫瘤,1998(4)4:241-2診斷SCLCN(%) 病例數(shù) 58 手術(shù)2(3.4)放療3(5.2)內(nèi)分泌治療0化療11(19.0)免疫治療0其他0既往未經(jīng)治療46(79.3)既往治療情況林桐榆、管忠震等，樂(lè)鉑單藥治療肺癌的臨床研究.浙江腫瘤,1998(4)4:241-220洛鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究治療方法: 洛鉑單藥：洛鉑50mg/m2 +5%GS500ml靜脈滴注，Q3W；如血象 未恢復(fù)，可延長(zhǎng)1周； 治療期間不用其他方法化療或放療； 療效評(píng)價(jià)：2周期

11、可進(jìn)行客觀有效率評(píng)價(jià)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）； 毒副作用評(píng)價(jià)：WHO標(biāo)準(zhǔn)。姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震. 浙江腫瘤, 1998,4(4):241-242病種CRPRNCPD總例數(shù)總緩解率N%N%N%N%CR+PR%SCLC111.82340.42645.6712.35742.1療 效林桐榆、管忠震等，樂(lè)鉑單藥治療肺癌的臨床研究.浙江腫瘤,1998(4)4:241-222初治75.4%42.5%40.0%42.1%CR= 1 PR= 23復(fù)治同樣有效洛鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究病種例數(shù)CRPRSDPDCR+PRSCLC57（復(fù)治10例）123191442.1%復(fù)治晚期肺癌患者療效姜文奇,林桐榆,徐瑞

12、華,管忠震. 浙江腫瘤, 1998,4(4):241-242 洛鉑單藥治療晚期SCLC，ORR42.1%，DCR75.4%毒 性林桐榆、管忠震等，樂(lè)鉑單藥治療肺癌的臨床研究.浙江腫瘤,1998(4)4:241-2毒性WHO毒性分級(jí)0IIIIIIIVIII-IVWBC11735451908.7%Pt117492426011.9%Hb180217904.1%胃腸道1174281004.6%肝功能21070000腎功能206100000脫發(fā)21070000聽(tīng)神經(jīng)10930000周圍神經(jīng)20370000主要的毒性反應(yīng)為骨髓抑制反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)患者用藥化療未予水化或利尿等措施24 白細(xì)胞降低、血小板下降

13、、胃腸道反應(yīng)以、度為主，均未見(jiàn)度，度白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低，血小板減少發(fā)生率約10%姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震. 浙江腫瘤, 1998,4(4):241-242洛鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究肺癌患者的不良反應(yīng)25洛鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究 有研究指出，PS分級(jí)為2級(jí)患者臨床研究中獲益率極低，目前已經(jīng)不主張這類患者參與臨床實(shí)驗(yàn) 本研究中PS為2級(jí)患者34例，達(dá)到32.4%，對(duì)患者療效和副作用或有一定影響姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震. 浙江腫瘤, 1998,4(4):241-242結(jié) 論洛鉑對(duì)小細(xì)胞肺癌有較好的療效，50mg/m2 單藥治療的總有效率達(dá)到42.1%洛鉑的劑量限

14、制性毒性為骨髓毒性，特別是血小板減少，應(yīng)在聯(lián)合用藥時(shí)加以注意洛鉑的腎毒性、神經(jīng)毒性及其他毒性較低，易為病人接受。.林桐榆、管忠震等，樂(lè)鉑單藥治療肺癌的臨床研究.浙江腫瘤,1998(4)4:241-2273 洛鉑單藥治療34例小細(xì)胞肺癌研究單位：上海胸科醫(yī)院研究者：馮光麗 ,廖美琳 ,趙家美 ,張心敏 ,陳智偉 ,白 皓 ,鐘 華研究目的：期開(kāi)放性臨床研究，評(píng)價(jià)德國(guó)ASTA藥物公司研制的新化療藥物洛鉑對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果和不良反應(yīng)病例收集時(shí)間：1993年10月1996年7月馮光麗,廖美琳,趙家美等. 中國(guó)癌癥雜志, 2000,10(4):306-30828洛鉑單藥治療34例小細(xì)胞肺癌入組標(biāo)準(zhǔn)：

15、 42例，病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診;期 21 例 , 期 12 例 , 期 9 例其中小細(xì)胞肺癌34例，非小細(xì)胞肺癌8例。 男 37 例 ,女 5 例;中位年齡 53 歲(34 72 歲) ; 初治者 25 例 ,復(fù) 治者 17 例。近1月內(nèi)未接受抗腫瘤治療； PS卡氏80分以上； 有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)臨床X線觀察指標(biāo);預(yù)期壽命 12 周以上； 骨髓造血功能無(wú)明顯受損(白細(xì)胞 3.56 109/L ,血小板 100 109/L L,Hb 9.0 g/L ；肝腎功能正常 ,無(wú)腦轉(zhuǎn)移 ,無(wú)聽(tīng)力障礙； 均簽署 “知情同意書(shū)” 。馮光麗,廖美琳,趙家美等. 中國(guó)癌癥雜志, 2000,10(4):306-3082

16、9洛鉑單藥治療34例小細(xì)胞肺癌 治療方法：50mg/m2 +NS，靜脈滴注 ,不用利尿劑和水化 ,共治療 2 個(gè)周期 ,周期間隔21 d (若血象未恢復(fù)正?？裳娱L(zhǎng)1周) 。 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1周期評(píng)價(jià)1次，2周期完成后總體評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為WHO標(biāo)準(zhǔn)馮光麗,廖美琳,趙家美等. 中國(guó)癌癥雜志, 2000,10(4):306-30830療效確切，耐受性好馮光麗,廖美琳,趙家美等. 中國(guó)癌癥雜志, 2000,10(4):306-308影響近期療效的因素項(xiàng)目例數(shù)有效率 % 性別 女366.6 男3135.5 年齡（歲） 40366.6 41692339.1 70837.5 既往治療 初治1850.0 復(fù)治16

17、25.0 臨床分期 II1844.4 III1136.3 IV520.0洛鉑單藥治療34例小細(xì)胞肺癌例數(shù)CRPRNCPDCR+PR3401316513（38.3%）WBC/35.0%PLT/11.8%， / 4.6%31 研究結(jié)果：洛鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌，療效好，副反應(yīng)可以耐受，為小細(xì)胞肺癌的一個(gè)低毒高效、使用方便的抗癌藥物。 洛鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制，以血小板下降較為明顯，臨床需加以注意。其它不良反應(yīng)較順鉑輕，易為病人所接受。洛鉑單藥治療34例小細(xì)胞肺癌馮光麗,廖美琳,趙家美等. 中國(guó)癌癥雜志, 2000,10(4):306-308324 洛鉑聯(lián)合足葉乙甙治療晚期SCLC王彩英, 張映

18、銘. 臨床肺科雜志, 2009,14(8):1012-1013治療方案EL regimen：LBP 30mg/m2 iv d1 VP-16 100mg iv d1-5 q21d至少完成2周期化療，WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效和毒性患者情況26例初治晚期SCLC，中位年齡61（42-72）歲，a 11例，b 6例，9例。33洛鉑聯(lián)合足葉乙甙治療晚期SCLC王彩英, 張映銘. 臨床肺科雜志, 2009,14(8):1012-1013ResponesCase%CR3/2512PR20/2580NC2/258ORR23/2592療效評(píng)價(jià)子 1例患者因級(jí)血小板下降僅完成1周期化療，未評(píng)價(jià)療效34LE方案的毒性

19、表現(xiàn)和分級(jí) 毒性反應(yīng)0度度度度度 血紅蛋白降低223 010 白細(xì)胞降低810530 血小板降低202211 惡心嘔吐168200 腹瀉251000 肝功能異常250010 腎功能異常233000 靜脈炎242000 出血251000 心電圖異常242000洛鉑聯(lián)合足葉乙甙治療晚期SCLC耐受性好血小板下降，特別是、度發(fā)生率低患者中有1名入組時(shí)攜帶乙肝病毒王彩英, 張映銘. 臨床肺科雜志, 2009,14(8):1012-1013/ 57.7%, / 11.5%/ 15.4%, / 7.7%35洛鉑聯(lián)合足葉乙甙治療晚期SCLCSCLC聯(lián)合化療有效率為4080%，本研究中采用洛鉑（LBP）聯(lián)合V

20、P-16方案，有效率92%，高于一般報(bào)道，可能與研究對(duì)象26例均為初治患者，期僅9例（34.6%），患者條件較好有關(guān)。白細(xì)胞降低、靜脈炎與VP-16有關(guān)。王彩英, 張映銘. 臨床肺科雜志, 2009,14(8):1012-1013吉林省腫瘤醫(yī)院洛鉑聯(lián)合依托泊苷與順鉑聯(lián)合依托泊苷一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌有效性及安全性的 動(dòng)態(tài)隨機(jī) 、平行對(duì)照、多中心臨床研究 程 穎 教授主要研究者臨床研究組長(zhǎng)單位5 正開(kāi)展的中國(guó)小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)二、次要終點(diǎn)：總生存期OS、客觀有效率RR、病癥控制率DCR患者自評(píng)疾病轉(zhuǎn)歸（PRO）安全性評(píng)估三、探索性終點(diǎn)：探索ERCC1表達(dá)水平與鉑類藥物療效的關(guān)系探索To

21、po II表達(dá)水平與依托泊苷療效的關(guān)系一、主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期PFS研究流程初治廣泛期SCLC患者篩選隨機(jī)化（1:1）分組A組（EL方案）LBP 30mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d1-3 B組（EP方案）DDP 80mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d1-3 定期評(píng)估有效性、生活質(zhì)量及安全性對(duì)所有受試者進(jìn)行隨訪直至死亡或研究結(jié)束q21d，6cycles6 洛鉑聯(lián)合伊立替康治療復(fù)治性小細(xì)胞肺癌的臨床研究洛鉑聯(lián)合伊立替康方案治療經(jīng)EP方案初治后36個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的廣泛期晚期小細(xì)胞肺癌(SCLC)的療效和安全性。選取24例SCLC患者予洛鉑35mg

22、/m2,d1;伊立替康200mg/m2,d1,21d為1周期。評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng),并隨訪總生存時(shí)間(OS)和疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。徐舒 馬振 趙永心 龍德 療 效完全緩解2例,部分緩解8例,總有效率為41.7%;穩(wěn)定5例,進(jìn)展9例,中位TTP為4.3個(gè)月,中位OS為7.4個(gè)月。毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng),3、4級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為50.0%(12/24)、41.7% (10/24) 和20.8%(5/24);腹瀉發(fā)生率為87.5%(21/24),其中3、4級(jí)腹瀉為58.3%(14/24)。全組無(wú)毒性相關(guān)死亡。結(jié) 論洛鉑聯(lián)合伊立替康方案作為中度敏感復(fù)發(fā)

23、性SCLC的挽救治療方案有較好的療效,毒副反應(yīng)可以耐受。7 EP/EL方案耐藥的機(jī)制研究Cancer. 1996 May 1;77(9):1797-808.Mechanisms of resistance of human small cell lung cancer lines selected in VP-16 and cisplatin.Jain N, Lam YM, Pym J, Campling BG.SourceCancer Research Laboratories, Queens University, Kingston, Canada.The combination of V

24、P-16 and cisplatin is one of the most active regimens available for the treatment of small cell lung cancer (SCLC), however, most tumors eventually become resistant to these drugs.METHODS: To investigate the problem of resistance to VP-16 and cisplatin in patients with SCLC, we established two resis

25、tant sublines from the drug sensitive human SCLC line, NCI-H209, by in vitro selection in VP-16 and cisplatin.RESULTS: The VP-16-selected cell line, H209/VP, was more than 100-fold resistant to VP-16, and displayed cross-resistance to VM-26 and other topoisomerase II interactive drugs, but not to vi

26、nca alkaloids. There was no difference in accumulation of VP-16 in H209/VP compared with its parent cell line. resistant to cadium chloride, suggesting that alterations in Neither H209/VP nor H209/CP expressed MDR1, the gene for P-glycoprotein. The MRP gene was expressed at a slightly higher level i

27、n the H209/VP cell line, but there was no significant increase in expression of this gene in the H209/CP cell line.CONCLUSIONS:The resistance of the H209/VP cell line is associated with an alteration of topoisomerase II-alpha, whereas the resistance in the H209/CP line is associated with reduced drug accumulation.SCLC的最佳治療方案?70年代 80年代 EP90年代 EP/IP現(xiàn)在：EL/IL?治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案在一系列治療LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆顯示出良好的療效: 療效 LS-SCLC ES-SCLC RR 75%90% 60%80% CR 50%60% 15%40