二甲雙胍用于乳腺癌新輔助化療療效分析(共6頁)

1、二甲(r ji)雙胍用于乳腺癌新輔助化療(hu lio)療效分析(fnx)蘇靜 陳航航 【摘要】 目的 評估降糖藥物二甲雙胍聯(lián)合TAC方案用于乳腺癌新輔助化療的療效。方法 收集2010年1月至2013年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院初治乳腺癌合并2型糖尿病患者127例。分為2組：服用二甲雙胍組51例、未服用藥物或應用其他糖尿病藥物組76例；隨機抽取同時段除外2 型糖尿病的單純乳腺癌患者127例，3組均接受TAC方案新輔助化療。均化療2-3個周期后評價療效及毒副反應。 結果 服用二甲雙胍組臨床總有效率（）優(yōu)于未服用藥物或應用其他糖尿病藥物組（）以及未患糖尿病組（）(0.05)。3組不良反應均可耐受，

2、主要為骨髓抑制、胃腸道反應等，差異無統(tǒng)計學意義（0.05）。結論 服用二甲雙胍的乳腺癌患者在新輔助化療中療效優(yōu)于未接受二甲雙胍者。 【關鍵詞】二甲雙胍；乳腺癌；糖尿病Analysis of efficacy of metformin in Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer【Abstract】 purpose To evaluate the efficacy of metformin in Neoadjuvant Chemotherapy. Methods A total of 127 newly diagnosed, untreated pat

3、ients with breast cancer and type 2 diabetes mellitus (DM2) were enrolled. Patients were compared by groups: 51 diabetic patients taking metformin, 76 diabetic patients not taking metformin, and 127 randomised nondiabetic patients. After treatment for at least two courses, the efficacy and toxicity

4、of patients was evaluated. Results There was a statistically significant increase in RR for diabetic patients receiving concurrent metformin when compared to the nondiabetic patients ( = ) and diabetic patients not taking metformin ( = ).None of the patients suffered side effects requiring withdrawa

5、l from the study. The major toxicities were myelosuppression and gastrointestinal symptoms,which were no statistical significance( P 0. 05) . Conclusions A better efficacy of breast cancer was observed in female patients with type 2 diabetes mellitus using metformin in Neoadjuvant Chemotherapy compa

6、red to no use of metformin. 乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率逐年上升。研究表明，20%的乳腺癌患者同時患有糖尿病【1】，而患糖尿病的乳腺癌患者預后較無糖尿病的患者預后差【2】。二甲雙胍為治療2型糖尿病的一線藥物，近年來有流行病學調查顯示，二甲雙胍能降低包括乳腺癌、結腸癌、胰腺癌等的發(fā)病風險并提高患者生存率【3】。而關于二甲雙胍在新輔助化療中的效果在國內外文獻中都鮮有報道，本文通過回顧性分析，就二甲雙胍聯(lián)合TAC方案與單純TAC方案在新輔助化療中的療效進行對比觀察。資料(zlio)與方法(fngf)入選(rxun)標準 = 1 * GB2 病理組織學證實為

7、乳腺癌患者； = 2 * GB2 化療前已確診2型糖尿病患者； = 3 * GB2 具有可測量或可評價病灶。排除標準：合并其他疾病、新輔助化療后診斷糖尿病、男性、病歷資料不完善等。研究對象選取2010年01月至2013年12月于我院住院治療乳腺癌合并2型糖尿病患者127例，其中長期服用二甲雙胍者51例（二甲雙胍組），未應用藥物或者應用其他降糖藥物這76例（無二甲雙胍組），隨機抽取同時段除外2 型糖尿病的單純乳腺癌患者127 例( 單純癌癥組) 作為對照。乳腺癌經(jīng)活檢術或穿刺病理診斷明確，糖尿病診斷符合1999年WHO診斷標準。新輔助化療新輔助化療采用TAC方案:多西他賽 75mg/m2, d1

8、 ;吡柔比星 50mg/m2, d1 ;環(huán)磷酰胺 500mg/m2, d1 ,每3周1個療程，因不良反應延遲治療不超過 7天。每2周期治療結束2周后評價療效, 化療前后及治療過程中定期復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、頭胸腹部 CT、B超等檢查?；? 個周期后評價療效，疾病進展者更換化療方案或手術，有效者繼續(xù)化療或手術。患者新輔助化療24 個周期后手術治療。評定標準 新輔助化療的療效評估參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體腫瘤療效評定標準，分為病理完全緩解(pCR)、臨床完全緩解(cCR)、臨床部分緩解(cPR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進展(PD)，CR和PR之和為臨床有效率(RR)。不良反應按NC

9、I毒性評價標準( 0-)。統(tǒng)計學分析采用 SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。資料統(tǒng)計及療效比較采用X2檢驗, 療效相關影響因素采用Logistic回歸分析。2 結果2.1 資料特征 服用二甲雙胍的患者51例（30-78歲），中位年齡76歲，未應用藥物或應用其他降糖藥物56例（33-79歲），中位年齡51歲。所有患者均完成2-3周期的化療，3組患者的化療周期數(shù)無統(tǒng)計學意義。所有患者在化療期間，無化療藥物劑量的下調。3組患者在年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤分期、病理學以及雌激素受體的狀態(tài)方面差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。2.2 臨床(ln chun)療效 TAC +二甲(r ji)雙胍組: pCR 例，

10、CR 例， PR 例， 總有效率( pCR + CR +PR) 86. 7%;TAC+其他(qt)降糖藥物組：pCR 例，CR 例， PR 例。單純TAC組： pCR 例， CR 例， PR 例， 總有效率( pCR + CR+ PR) 76.7% 。TAC +二甲雙胍組 pCR 明顯優(yōu)于單純TAC組，P0. 05，有統(tǒng)計學意義，見表2。2.3 不良反應 所有入組患者予新輔助化療后均未發(fā)生因化療反應過大不能耐受而中斷化療，化療副反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制，胃腸道反應，肝功能損害。但多為級，經(jīng)對癥處理后均不影響總化療進程。見表3。3 討論 乳腺癌腫瘤細胞早期即可經(jīng)血行、淋巴結而遠處轉移，對于局部晚期

11、腫瘤患者，新輔助化療可以早期殺滅亞臨床病灶，降低遠處轉移率，同時縮小原發(fā)腫瘤體積，為手術創(chuàng)造機會且減小手術范圍，并可用做化療藥物敏感性的篩選。在乳腺癌的新輔助化療中，蒽環(huán)及紫杉類藥物是目前治療乳腺癌較有效的藥物，TAC方案被NCCN指南推薦用于乳腺癌的輔助化療 ,其療效得到了臨床廣泛的肯定。據(jù)報道：20%的乳腺癌患者患有糖尿病，而2型糖尿病患者乳腺癌發(fā)病風險較普通人群增加13%25%【1】。糖尿病以胰島素抵抗和高胰島素血癥為特征，而流行病學證實：高胰島素血癥及胰島素抵抗會增加多種上皮惡性腫瘤的發(fā)病風險，包括乳腺癌、前列腺癌、結腸癌等【4,5】。據(jù)報道，糖尿病還會增加乳腺癌患者的死亡率【6】。糖

12、尿病患者惡性腫瘤發(fā)病率升高的機制并不明確，多數(shù)學者認為其與患者體內的高血糖及胰島素抵抗有關【7】。因此，改善胰島素抵抗及高胰島素血癥可能能降低乳腺癌的發(fā)病風險及死亡率。二甲雙胍是治療糖尿病的一線用藥，通過降低肝臟糖異生及提高肌肉中葡萄糖的代謝，顯著改善胰島素抵抗及高胰島素血癥，被許多國際糖尿病研究組織推薦作為2 型糖尿病的起始和基礎治療。近來多項細胞水平的研究顯示：二甲雙胍與化療藥物合用能增加化療藥物的敏感性，誘導乳腺癌細胞株細胞周期停滯、增殖抑制【8,9】。另外， Anisimov等發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能增加HER-2/neu轉基因小鼠的壽命，降低其乳腺自發(fā)性腫瘤的發(fā)生率【10】。Heather等【

13、9】在體外試驗中證實聯(lián)合應用二甲雙胍和化療藥物可以抑制各種表型的乳腺癌細胞增殖，在動物實驗中，二甲雙胍與化療藥物阿霉素聯(lián)用可以達到非常顯著的殺滅腫瘤干細胞的作用，且比單用化療藥物更加有效，聯(lián)合用藥2 個月后小鼠仍然能夠達到病理緩解。同最近的研究資料顯示：與使用磺脲類及胰島素治療的患者相比，二甲雙胍具有降低2 型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的危險及減少腫瘤相關死亡率的作用【11,12】。 本研究(ynji)發(fā)現(xiàn)，與未使用(shyng)二甲雙胍降糖的76例患者(hunzh)（非二甲雙胍組）、未患糖尿病的127例患者（無糖尿病組）相比，使用二甲雙胍降糖的51例患者（二甲雙胍組）的新輔助化療總有效率升高，且P0

14、.05，具有統(tǒng)計學意義。關于二甲雙胍抗癌作用機制目前尚未明確，可能與其發(fā)揮降糖作用機制有關。二甲雙胍可以下調胰島素和IGF-1的量，緩解高胰島素血癥，改善胰島素抵抗，有助于抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。另外，二甲雙胍可有效激活活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），通過雷帕霉素靶蛋白抑制下游的信號通路，阻斷細胞內蛋白質合成，引起細胞生長停滯，誘導細胞凋亡【13,14】。另有研究顯示，二甲雙胍具有直接殺傷腫瘤干細胞的作用【9,15】。 綜上所述，二甲雙胍作為臨床廣泛使用的口服降糖藥，其抗腫瘤作用的提出為乳腺癌的治療提供了新的思路，另外，二甲雙胍抗腫瘤作用的機制、作用靶點的進一步研究，也有助于更深入地開發(fā)新的特異

15、性地抗腫瘤作用的藥物。由于本研究為回顧性研究，且樣本量小，臨床混雜因素的影響以及沒有進行乳腺癌進一步組織學、分子生物學分級分類，二甲雙胍與化療藥物合用是否能提高糖尿病患者以及非糖尿病乳腺癌患者的治療效果改善病人預后，其結果還有待于大樣本、隨機對照的期臨床研究結果進一步證實。Wolf I，Sadetzki S，Catane R，et alDiabetes mellitus and breast cancerLancet Oncol，2005，6：103-111Schrauder MG1, Fasching PA, Hberle L,et al. Diabetes and prognosis in

16、 a breast cancer cohort. J Cancer Res Clin Oncol. 2011 Jun;137(6):975-83. doi: 10.1007/s00432-010-0960-2. Epub 2010 Dec 5.Goodwin PJ;Stambolic V;Lemieux J Evaluation of metformin in early breast cancer:a modification of thetraditional paradigm for clinical testing of anti-cancer agents.Frasca F, Pan

17、dini G, Sciacca L, Pezzino V, Squatrito S, Belfiore A, Vigneri R:The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases.Arch Physiol Biochem 2008;114:23-37.Lipscombe LL, Goodwin PJ, Zinman B, McLaughlin JR, Hux JE: Increased prevalence of prior breast cancer in women with new

18、ly diagnosed diabetes.Breast Cancer Res Treat 2006;98:303-309. Lipscombe LL, Goodwin PJ, Zinman B, McLaughlin JR, Hux JE: The impact of diabetes on survival following breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008;109:389-395.Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Hyperinsulinaemia and increased risk of breas

19、t cancer: findings from the British Womens Heart and Health Study. Cancer Causes Control. 2004 Apr;15(3):267-75.趙慶麗,馬驥,劉穎,蔡齡.二甲雙胍聯(lián)合阿霄素應用對人乳腺癌細胞(xbo)增殖和凋亡的影響J.現(xiàn)代(xindi)生物醫(yī)學進展2013; 13:42-46.【9】 Heather A. Hirsch，Dimitrios Iliopoulos，Kevin Struhl，et alMetformin Selectively Targets Cancer Stem Cells，and

20、 Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and ProlongRemission J. Cancer Res，2009， 69: 7507-7511.【10】 Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG,Zabezhinski MA, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV, Provinciali M,Re F, Franceschi C: Effect of metformin on life

21、 span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Exp Gerontol2005;40:685-693.【11】 Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA: Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin.Diabetes Care 2006;29:254-258.【12】 Landman GW;Kleefstra N;van Hateren KJ Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes ZODIAC-16 2010【13】 Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M: Metformin is anAMP kinase-dependent growth