第十三章免疫性溶血性貧血

1、第十三章免疫性溶血性貧血 因機(jī)體免疫器官產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，紅細(xì)胞表面本身的抗原或紅細(xì)胞與外來抗原結(jié)合，在有或無補(bǔ)體參與下，同抗體發(fā)生反應(yīng)，引起紅細(xì)胞凝集或溶解，出現(xiàn)溶血。這種由抗體參與溶血反應(yīng)的貧血稱為免疫性溶血性貧血。本病屬于紅細(xì)胞外在缺陷，是較為常見的一類獲得性溶血性貧血。 據(jù)病因其主要分為自身免疫性（最常見）、同種免疫性和藥物免疫性溶血性貧血。 2第一節(jié) 自身免疫性溶血性貧血 自身免疫性溶血性貧血(AIHA)是由于機(jī)體免疫功能異常，產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞的抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞加速造成的獲得性溶血性貧血。 一、疾病概述3 按抗體最適作用溫度分類： 1.溫抗體型：抗體作用于紅細(xì)胞的最適溫度為37C

2、，主要是IgG。是不完全抗體，在鹽水介質(zhì)中不能使RBC凝集，其多吸附于RBC表面使RBC致敏。這類貧血也稱為溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，占自身免疫性溶血的大多數(shù)(80.1)。 2.冷抗體型：抗體主要是IgM，在04C作用最強(qiáng)。是完全抗體，在鹽水介質(zhì)中可使RBC凝集或溶解。冷凝集素性IgM多見于冷凝集素綜合征(CAS)。D-L(冷熱)抗體（IgG）見于陣發(fā)性冷性Hb尿(PCH)。 按病因可分為： 原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性較為多見，原因不明。繼發(fā)性常見于下列疾?。?1）淋巴系統(tǒng)腫瘤：淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等。 2）其他自身免疫性疾?。篠LE、RA、潰瘍性結(jié)腸炎等。 3）感染：支原體肺炎、傳染性

3、肝炎、傳單。 4）腫瘤：卵巢腫瘤、膽管腫瘤、腎腫瘤。病因與分類4機(jī) 制 1.自身抗體產(chǎn)生 某些因素作用于細(xì)胞表面，使RBC膜的抗原性發(fā)生改變，產(chǎn)生抗RBC自身抗體； 某些因素刺激產(chǎn)生的抗體與RBC抗原進(jìn)行交叉反應(yīng)； 淋巴組織系統(tǒng)的病變可使免疫組織喪失識(shí)別自身RBC的能力，產(chǎn)生抗體； 免疫調(diào)控功能紊亂等。 2.溶血機(jī)制 由單核-吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的血管外溶血：多見于溫抗體型。單核-吞噬細(xì)胞表面有IgG的Fc受體，可識(shí)別與RBC結(jié)合的IgG-Fc片段。介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞的吞噬作用，將RBC完全或部分吞噬。不一定需要補(bǔ)體參加，但補(bǔ)體的參加可與IgG起協(xié)同作用，促進(jìn)RBC被吞噬，極少數(shù)患者甚至可發(fā)生血管內(nèi)溶血。

4、 由補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血：多見于冷抗體型，自身抗體多為IgM，一般存在于血漿中。5臨床表現(xiàn) 1.溫抗體型AIHA：見于各種年齡，女性較多。臨床表現(xiàn)輕重不一。大多數(shù)起病緩慢，表現(xiàn)為慢性溶血(血管外溶血)，少數(shù)表現(xiàn)為急性溶血。常見癥狀有貧血、黃疸、發(fā)熱、脾腫大和肝腫大。繼發(fā)性病例還有原發(fā)病的癥狀。少數(shù)病人同時(shí)出現(xiàn)血小板減少性紫癜，稱為Evans綜合征。 2.冷抗體型AIHA：有兩種類型： 冷凝集素綜合征：繼發(fā)者多繼發(fā)于支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥和淋巴瘤。原發(fā)者多見于老年人。病人除貧血和黃疸外，在寒冷季節(jié)暴露較久，可出現(xiàn)手足發(fā)紺，復(fù)溫后消失。少數(shù)可發(fā)生Hb尿和含鐵血黃素尿等血管內(nèi)溶血表現(xiàn)（血管

5、內(nèi)/外溶血）。 陣發(fā)性冷性Hb尿癥：原發(fā)性少見。常繼發(fā)于梅毒或病毒感染，受冷后突然發(fā)病，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血紅蛋白尿及肝脾腫大等血管內(nèi)溶血表現(xiàn)。6檢 驗(yàn) 1.一般溶血檢驗(yàn)：血象為紅細(xì)胞減少、Hb降低、紅細(xì)胞大小不等，常見球形紅細(xì)胞和幼紅細(xì)胞。在冷抗體型可見紅細(xì)胞自身凝集。骨髓象為增生性貧血的表現(xiàn)。少數(shù)患者(Evans綜合征)伴血小板減少。 2.抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs試驗(yàn))：是診斷本病的重要依據(jù)。分直接和間接兩種。直接抗人球蛋白試驗(yàn)是測定紅細(xì)胞表面的不完全抗體，間接試驗(yàn)是測定血漿中游離的不完全抗體。本病患者大部分直接試驗(yàn)陽性，少數(shù)間接試驗(yàn)陽性。 3.冷凝集素試驗(yàn)：冷抗體型自身免疫性溶血性貧血

6、為陽性試驗(yàn)結(jié)果。 4.冷熱溶血試驗(yàn)：陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥患者陽性。7診斷與鑒別診斷 1溫抗體型自身免疫性溶貧：是以溫抗體及(或)補(bǔ)體導(dǎo)致的AIHA，少數(shù)病人病因不確定，診斷為特發(fā)性，多數(shù)患者檢查發(fā)現(xiàn)為某些疾病的臨床表現(xiàn)的主要綜合征之一，診斷為獲得性。對(duì)于獲得性溶貧的患者，RBC滲透脆性試驗(yàn)陽性，血涂片中可見較多球形RBC，直接Coombs試驗(yàn)陽性，近期無輸血和特殊藥物史，臨床表現(xiàn)符合，可考慮本病的診斷。一般溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的免疫實(shí)質(zhì)分為三型，抗IgG(35)、抗IgG加抗C3d(56)和抗C3d(9)。病毒性感染所致本病多見于兒童，呈急性型，臨床可出現(xiàn)Hb尿，此類病人為C3dg(

7、為補(bǔ)體受體CR4的配體)或IgG加C3dg，故DAGT均為陽性，少數(shù)可出現(xiàn)D-J抗體。結(jié)締組織疾病如SLE患者Coombs試驗(yàn)陽性率較高，但出現(xiàn)溶血的少，如發(fā)生溶血表示病情進(jìn)展，預(yù)后較差。白血病和淋巴瘤患者也可導(dǎo)致自身免疫性溶血性貧血，但有些淋巴瘤溶血時(shí)，Coombs試驗(yàn)可出現(xiàn)陰性結(jié)果。 8 2冷凝集素綜合征：冷凝集素所致的AIHA的抗體在32以下起作用，冷水誘發(fā)的肢端紫紺可出現(xiàn)。結(jié)合臨床表現(xiàn)，冷凝集素試驗(yàn)陽性，抗體效價(jià)可高達(dá)1：100016 000，直接Coombs試驗(yàn)C3陽性。冷凝集素幾乎都是IgM，其固定補(bǔ)體為C3d，紅細(xì)胞溶解以C3d介導(dǎo)為主。應(yīng)注意與C3陽性的其他免疫性溶血進(jìn)行鑒別。

8、 3陣發(fā)性冷性Hb尿癥：具有典型的臨床表現(xiàn)，冷熱溶血試驗(yàn)陽性是診斷的重要依據(jù)。應(yīng)注意與PNH、行軍性Hb尿及肌紅蛋白尿相鑒別。9二、自身免疫性溶血性貧血常用檢驗(yàn)方法 (一)抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs試驗(yàn)) 【原理】 分為檢測RBC表面有無不完全抗體的直接試驗(yàn)(DAGT)和檢測血清中有無不完全抗體的間接試驗(yàn)(IAGT)。在AIHA的患者中，這種自身抗體能與表面有相應(yīng)抗原的RBC相結(jié)合，RBC致敏但不發(fā)生凝集，直接試驗(yàn)應(yīng)用抗人球蛋白試劑(抗IgG和/或C3d)與紅細(xì)胞表面粘附的IgG分子結(jié)合，因RBC表面存在自身抗體，RBC結(jié)合在一起，出現(xiàn)凝集反應(yīng)。間接試驗(yàn)應(yīng)用Rh(D)陽性O(shè)型正常人RBC與受

9、檢血清混合孵育，如血清中存在不完全抗體，RBC致敏，再加入抗人球蛋白血清，可出現(xiàn)凝集反應(yīng)。 【結(jié)果】 正常人直接和間接試驗(yàn)均為陰性。 【臨床意義】 1自身免疫性溶貧、冷凝集素綜合征、新生兒同種免疫性溶血、PNH、藥物性免疫性溶血等直接試驗(yàn)陽性，當(dāng)抗體與RBC結(jié)合后，有過?？贵w時(shí)直接和間接試驗(yàn)均為陽性。其他如結(jié)締組織病、淋巴細(xì)胞增殖性疾病、腫瘤、傳單、某些慢性的肝腎疾病等直接試驗(yàn)可出現(xiàn)陽性結(jié)果。 2本試驗(yàn)對(duì)免疫性溶血的診斷特異性較強(qiáng)而敏感性較差，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果?；颊逺BC表面IgG量少，試劑效價(jià)不高，自身抗抗體親和力較低，發(fā)病初期應(yīng)用大量腎上腺素等均可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。 10 (二)冷凝集素試驗(yàn)

10、 【原理】 冷凝集素綜合征的患者血清中存在冷凝集素，其為完全抗體屬IgM，在低溫時(shí)可使自身紅細(xì)胞、O型紅細(xì)胞或與受檢者血型相同的紅細(xì)胞發(fā)生凝集。凝集反應(yīng)的高峰在04，當(dāng)溫度回升到37時(shí)凝集消失。 【結(jié)果】 正常人血清抗紅細(xì)胞抗原的IgM冷凝集素效價(jià)(4)1：32。 【臨床意義】 病理性冷凝集素存在時(shí)一般滴度1：256(4)。冷凝集素綜合征患者該試驗(yàn)為陽性，效價(jià)可達(dá)1：1000以上。淋巴瘤、支原體肺炎、瘧疾、流行性感冒等可引起冷凝集素效價(jià)繼發(fā)性增高。 11 (三)冷熱溶血試驗(yàn) 【原理】 陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者血清中有一種特殊的冷反應(yīng)抗體(Donath-Landsteiner抗體，D-L抗體)

11、，屬于IgG抗體，該抗體在37時(shí)不能與紅細(xì)胞牢固結(jié)合，在20以下(常為04)時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合，同時(shí)吸附補(bǔ)體，但不溶血。當(dāng)溫度再升至37時(shí)，補(bǔ)體激活，紅細(xì)胞膜破壞而發(fā)生急件血管內(nèi)溶血。故冷熱溶血試驗(yàn)即為D-L試驗(yàn)。 【結(jié)果】 正常人試驗(yàn)為陰性。 【臨床意義】 陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿病人為陽性，D-L抗體效價(jià)可高于1：40。某些病毒感染及梅毒可出現(xiàn)陽性反應(yīng)。 12第二節(jié) 藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血 藥物相關(guān)免疫性溶血性貧血：是一些藥物通過免疫反應(yīng)引起的溶血性貧血。臨床上主要有三種類型： 1.半抗原型：大劑量的青霉素等藥物或其代謝產(chǎn)物可作為半抗原與紅細(xì)胞膜非特異性牢固結(jié)合，形成完全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體

12、，抗體吸附的紅細(xì)胞被脾內(nèi)巨噬細(xì)胞破壞，發(fā)生血管外溶血。 2.免疫復(fù)合物型：奎寧、奎尼丁、非那西丁、磺胺等藥物與蛋白質(zhì)載體結(jié)合，引起免疫反應(yīng)，形成抗原抗體復(fù)合物，非特異性的吸附于細(xì)胞膜上，激活補(bǔ)體，發(fā)生血管內(nèi)溶血，出現(xiàn)血紅蛋白尿和腎功能衰竭等。 3.自身免疫型：長期應(yīng)用甲基多巴等藥物，藥物或其代謝產(chǎn)物作用于紅細(xì)胞膜蛋白，使紅細(xì)胞自身的抗原決定族發(fā)生變化，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗自體紅細(xì)胞的抗體，引起血管外溶血。13臨床表現(xiàn)與檢驗(yàn) 表現(xiàn)不一，免疫復(fù)合物型因常發(fā)生急性血管內(nèi)溶血，病情嚴(yán)重。其他多為輕度血管外溶血。 如有肯定的近期用藥史，一般診斷不難，如停藥后溶血迅速消失，?？纱_診。Coombs試驗(yàn)直接反應(yīng)均為

13、陽性。三型藥物免疫性溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)室檢測 實(shí)驗(yàn)室特征 半抗原細(xì)胞型 免疫復(fù)合型 自身免疫型片中球形紅細(xì)胞 少見 常見 不多見血清學(xué)檢查 直接Coombs試驗(yàn) （IgG，很少為C3） （C3） （IgG，很少C3） 間接Coombs試驗(yàn) 未加藥 / 加藥 抗體類型 IgG IgG、IgM IgG 常結(jié)合補(bǔ)體 Rh特異性14診斷與鑒別診斷 藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血是藥物或其代謝產(chǎn)物與紅細(xì)胞膜成分作用，導(dǎo)致新抗原形成，最后發(fā)生免疫性溶血。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，如有肯定的近期用藥史，一般診斷不難，如停藥后溶血迅速消失，診斷常確立。藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血，病程發(fā)展較慢，溶血多為輕至中度，而藥

14、物所致的其他免疫性溶血性貧血(如G6PD缺乏癥、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血)，起病急且溶血重，多為血管內(nèi)溶血。 15第三節(jié) 新生兒同種免疫性溶血性貧血 同種免疫性溶血性貧血是由于人類的異種紅細(xì)胞抗原(如ABO血型或Rh血型不合的抗原)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，作用于紅細(xì)胞產(chǎn)生溶血，常見于溶血性輸血反應(yīng)和母子血型不合引起的新生兒同種免疫性溶血病(IHDN)。IHDN是因孕婦與胎兒血型不合，胎兒的紅細(xì)胞進(jìn)入母體后，胎兒紅細(xì)胞血型抗原免疫母體，母體產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的抗體，經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)而引起的一組溶血性疾病。以ABO血型不合最常見，其次為Rh溶血病(D較常見，E、C或e次之)，MN溶血病偶見。ABO溶血病癥

15、狀多較輕，而Rh溶血病癥狀嚴(yán)重，胎兒在子宮內(nèi)就可發(fā)生嚴(yán)重溶血，胎兒水腫。新生兒出生時(shí)可無黃疸，出生后黃疸進(jìn)行性加重，發(fā)生高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可損害腦基底節(jié)等引起膽紅素腦病(核黃疸)。貧血出現(xiàn)可遲早不一，輕重不一。 16 1. 生理性黃疸：50%60%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒在出生后 23d出現(xiàn)黃疸，45d達(dá)到高峰；一般情況良好，足月兒在2周內(nèi)消退，早產(chǎn)兒可延到34周。 2. 病理性黃疸：特點(diǎn)：a.出生后24h內(nèi)出現(xiàn);b.重癥黃疸。分類感染性非感染性新生兒肝炎新生兒敗血癥新生兒溶血病膽道閉鎖母乳性黃疸遺傳性疾病 G6PD缺乏、PK缺乏藥物性黃疸 VitK3、VitK4、新生霉素藥物引起17 1產(chǎn)前檢查：檢查孕婦和丈夫血型，ABO型溶血病的母親為O型，父親和胎兒為A型或B型；Rh型溶血病母親為Rh陰性，父子為Rh陽性。第16周后每月檢測孕婦血清抗體，如進(jìn)行性增高有診斷意義，羊水測膽紅素可提高診斷的價(jià)值。 2產(chǎn)后檢查：血象呈不同程度的貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多(0.050.06)。生產(chǎn)時(shí)檢查臍血可有特異抗體和