片劑溶出度分析報(bào)告

1、WORD7/7片劑溶出度的影響因素分析溶出度：是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。是片劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)。固體口服制劑的生物利用度與藥物的溶出度密切相關(guān)。大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑釋放出并溶解于體液是被吸收的前提，這一過程在生物藥劑學(xué)中稱作溶出，而溶出的速度和程度稱溶出度，從藥品檢驗(yàn)的角度上講，溶出度系指藥物從片劑或膠囊等固體制劑在規(guī)定的溶劑中溶出的速度和程度。中國藥典關(guān)于溶出度測(cè)定品種在逐年增多，從85 年版開始，為7個(gè)品種，90 年版為44 個(gè)(4個(gè)膠囊)，95年版127個(gè)，至2000年版藥典采用溶出

2、度進(jìn)行制劑質(zhì)量控制的品種為183個(gè)，2015年則更多，上升幅度之快，也進(jìn)一步說明了對(duì)片劑進(jìn)行溶出度測(cè)定對(duì)穩(wěn)定制劑在質(zhì)量，提高生物利用度的積極意義。一般可以通過對(duì)輔料的選擇，生產(chǎn)工藝的控制，測(cè)定條件等方面來分析討論影響片劑溶出度的因素，提出合適的條件，切實(shí)提高片劑的溶出度，從而控制片劑的質(zhì)量，以利提高片劑的生物利用度。下文主要是針對(duì)一些網(wǎng)上查找與目前本公司現(xiàn)有的苯磺酸氨氯地平分散片生產(chǎn)時(shí)影響片劑溶出度的因素進(jìn)行的可行性分析。1 處方輔料的選擇輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)”，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應(yīng)，不影響主藥含量測(cè)定，對(duì)藥物的溶出和吸收無不良影響。實(shí)際上，輔料的理化性質(zhì)是影響片劑質(zhì)量的重要因素，對(duì)片劑的

3、性質(zhì)甚至藥效可產(chǎn)生很大的影響，故應(yīng)重視輔料的選擇。1.1苯磺酸氨氯地平分散片處方組成與處方量1苯磺酸氨氯地平主要原料成分 x g2 微晶纖維素填充劑（稀釋劑） x g3 磷酸氫鈣填充劑（稀釋劑） x g4 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑 x g5 微粉硅膠（二氧化硅）潤(rùn)滑劑（助流劑、抗粘劑）x g6 羥丙甲基纖維素（HPMC）潤(rùn)濕劑（粘合劑） 適量 共制成1000片1.1.1微晶纖維素填充劑（稀釋劑）微晶纖維素：具有高度可變性,對(duì)主藥有較大的容納性,同時(shí)有強(qiáng)烈的吸水膨脹作用,能使水分快速進(jìn)入片劑部、使片劑部和外部都迅速崩解,是較為優(yōu)良的稀釋劑、干燥黏合劑和崩解劑 。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel，并

4、根據(jù)粒徑的不同有若干規(guī)格。國產(chǎn)微晶纖維素已在國得到廣泛應(yīng)用，但其質(zhì)量有待于進(jìn)一步提高，產(chǎn)品種類也有待于豐富。另外，片劑中含20%微晶纖維素時(shí)崩解較好。成品硬度好，崩解性好。1.1.2磷酸氫鈣填充劑（稀釋劑）磷酸氫鈣屬無機(jī)鹽類，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解良好，對(duì)藥物無吸附作用。1.1.3交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium，CCNa是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚，大約有70%的羧基為鈉鹽型)，由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用。 崩解劑的用量,理

5、論上用量越多,膨脹性越好,但崩解時(shí)間不是最短,因?yàn)楫?dāng)崩解劑含量超過8%時(shí),片劑部毛細(xì)管變粗,水分的快速滲透反而隔離了周圍細(xì)孔結(jié)構(gòu)區(qū),使其中的空氣不能與時(shí)逸出,阻止水分進(jìn)入細(xì)孔區(qū)。1.1.4微粉硅膠（二氧化硅）潤(rùn)滑劑（助流劑、抗粘劑）微粉硅膠(Aerosil) ：即無定形SiO2 ,早期作為吸附劑,吸水、吸油性能好。是帶負(fù)電荷的觸變膠,很輕,每1g其表面積為300350m2 ,體積大。對(duì)帶正電荷的藥物,在藥物表面形成負(fù)電膜,流動(dòng)性佳,是親水性很強(qiáng)的難溶性物質(zhì),通過毛細(xì)管作用來輔助崩解。微粉硅膠是優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為

6、0.1%0.3% 。1.1.5羥丙甲基纖維素（HPMC）潤(rùn)濕劑（粘合劑）羥丙基甲基纖維素(HPMC)在疏水性藥物粒子的表面用親水性輔料包上一層親水性的“膜”,可降低藥物的接觸角,使藥物易于潤(rùn)濕,故能有效地改變片劑的二次崩解,從而顯著提高溶出度。目前處方以申報(bào)與批準(zhǔn)資料應(yīng)一致，故無法對(duì)輔料品種與處方量進(jìn)行調(diào)整與更換，況且上述輔料選型應(yīng)該是可行的，但是對(duì)個(gè)別輔料的品種如微晶纖維素可進(jìn)行進(jìn)一步研究。2工藝的影響（為主要涉與工序，干燥、整粒、總混等暫未例入分析）2.1粉碎、過篩原輔料進(jìn)行微粉化處理，使其達(dá)到一定的粒度， 混合后主藥含量更為均勻，制得的片劑更為細(xì)膩均勻。片劑中有效成分的溶出速率也大為加快

7、，同等重量的藥物，粒度越小，表面積越大，溶解越快，細(xì)粉比粗粉的絕對(duì)生物利用度能提高20% 。如有可能可進(jìn)行更小目數(shù)的粉碎與過篩。2.2制粒、整粒藥物的顆粒度對(duì)于藥物的質(zhì)量有著直接的影響，顆粒度對(duì)藥物的溶出性能起決定作用。顆粒的粒度、均勻度、流動(dòng)性影響了片劑的硬度、重量差異和含量均勻度。顆粒的粒度愈小，壓出片的硬度愈大，而均勻度、流動(dòng)性好的顆粒，才能保證重量差異小，藥物含量分布均勻，顆粒的第二次崩解好，從而改善藥物的溶出性能。濕法混合制粒則可將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成，制得的顆粒大小均勻、外觀園整，流動(dòng)性好，干燥后可得近似球形的細(xì)小顆粒，這種顆粒制得的片劑往往片面光潔細(xì)膩，藥物溶出比

8、較均勻，而采用搖擺式制粒機(jī)的工藝由于滾軸往復(fù)搓、拌軟材，擠壓出顆粒，尤其是兩側(cè)的長(zhǎng)條，制成的顆粒硬度較大，崩解度、釋放度、二次崩解均成問題。顆粒的大小，硬度與粘合劑加入量，制軟材時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，如有可能可進(jìn)行減少粘合劑加入量或縮短時(shí)間。另外有文獻(xiàn)研究指出粘合劑溫度對(duì)溶出度用明顯影響，如果增加粘合劑溫度至50可增加溶出度5%10%，這是因?yàn)闇囟仍降?，粘合劑粘度愈大，與原輔料結(jié)合時(shí)不是均勻潤(rùn)濕物料，而是出現(xiàn)局部過濕現(xiàn)象，制得的顆粒不均勻，硬度增大，使溶出度減少。觀察制粒情況，制粒難易程度不同批次均不一樣，兩側(cè)的長(zhǎng)條狀顆?；緵]有，但最后結(jié)束會(huì)出現(xiàn)大顆粒，如有可能最后部分物料可考慮適當(dāng)增加篩網(wǎng)孔徑，手

9、工制粒。有研究表明一般隨著顆粒粒徑加大，成品溶出度有所降低。2.3壓片制得的顆粒壓片時(shí)應(yīng)著重于壓力、片重、硬度等的調(diào)節(jié)，壓力的大小可改變骨架片的密度，使片劑的比表面積、孔隙率和孔道率發(fā)生變化，從而影響藥物的釋放。一般情況下，壓力越大，片劑比表面積、孔隙率與孔徑減小，水分子進(jìn)入片劑部的速度變慢， 崩解時(shí)間延長(zhǎng)。但比表面積并不總是隨著壓力的增大而減小。一些藥物片劑存在一個(gè)表面積最大時(shí)的壓力(臨界壓力)，在此壓力之前加壓，主要趨勢(shì)是顆?；蚪Y(jié)晶的破碎，所以壓力越大，片劑比表面積越大，吸水速率快，一次崩解快，因而在壓片時(shí)應(yīng)著重于壓力調(diào)整在適宜的度上，以尋求最快的崩解。適當(dāng)控制壓片機(jī)壓制時(shí)主壓力，在保證片

10、劑硬度前提下可作為考慮措施。壓力加大，產(chǎn)品溶出度有所降低。3.實(shí)驗(yàn)條件的選擇（以下參考網(wǎng)絡(luò)文章）選擇合適的溶出條件，可以客觀地反映制劑的溶出情況，從而恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)制劑質(zhì)量。由于測(cè)試樣品在不同溶劑中溶解度有所不同，應(yīng)對(duì)規(guī)定的溶出介質(zhì)進(jìn)行篩選。藥物在溶出介質(zhì)中有一定的溶解度，同時(shí)對(duì)樣品的測(cè)試無干擾現(xiàn)象，取樣后，可補(bǔ)加等量同溫溶出介質(zhì)。在對(duì)兩制劑或兩種以上制劑與對(duì)照藥品的溶出度評(píng)價(jià)中，取樣的時(shí)間選擇很重要，在溶出度測(cè)定中隨著溶出時(shí)間的增長(zhǎng)，溶出差異逐漸減小，如取樣的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)難以區(qū)分溶出差異的情況，因此應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娜娱g隔，才能較全面的比較溶出情況。不同轉(zhuǎn)速情況下，溶出結(jié)果會(huì)有所不同，應(yīng)

11、選擇合適的轉(zhuǎn)速，在該轉(zhuǎn)速條件下，溶出度結(jié)果無影響。3.1儀器因素 溶出度測(cè)定法是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出儀的轉(zhuǎn)籃 (或溶出杯 )中，在 (37.00.5) 恒溫下，在規(guī)定的轉(zhuǎn)速和溶出介質(zhì)中依法操作，在規(guī)定時(shí)間取樣并測(cè)定其溶出量。溶出度檢查作為評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)，模擬口服固體制劑在胃腸道環(huán)境中的崩解和溶出，其重要性不言而喻。溶出儀的調(diào)試 在溶出度測(cè)定前，必須檢查溶出儀的穩(wěn)定性、 轉(zhuǎn)速和溫度等是否符合要求。儀器運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，整套裝置應(yīng)保持平穩(wěn)，不能產(chǎn)生明顯的晃動(dòng)或振動(dòng) (包括儀器裝置所處的環(huán)境 )。轉(zhuǎn)軸應(yīng)在中心孔并保持垂直狀態(tài)，旋轉(zhuǎn)應(yīng)平穩(wěn)無顫動(dòng)，儀器應(yīng)處于良好的穩(wěn)定轉(zhuǎn)動(dòng)狀態(tài)。 檢查儀器

12、的實(shí)際轉(zhuǎn)速與其儀器的電子顯示數(shù)據(jù)是否一致，分別設(shè)置轉(zhuǎn)速 50、 100和 150r /min進(jìn)行測(cè)定，用經(jīng)校驗(yàn)的秒表計(jì)時(shí)，記下 2 min轉(zhuǎn)動(dòng)的次數(shù)，每 1 min轉(zhuǎn)動(dòng)次數(shù)誤差均不得超過4%。 調(diào)試槳或籃的高度，在溶出杯未放入溶出介質(zhì)時(shí)，按藥典各法的要求，調(diào)節(jié)槳或籃的下端距溶出杯底部的距離，應(yīng)符合規(guī)定。 設(shè)置好溫度，用經(jīng)校驗(yàn)的溫度計(jì)測(cè)定溶出杯溶出介質(zhì)的溫度，應(yīng)能恒定在 (37.00.5) ， 6個(gè)溶出杯的溫度差異應(yīng)小于0.5 。轉(zhuǎn)籃的處理，應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)注意轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，一般在下觀察轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞。如有堵塞，可采用超聲處理或在稀硝酸中煮沸、再經(jīng)水中煮沸的辦法進(jìn)行清理，否則將影響溶

13、出度數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，尤其在低轉(zhuǎn)速時(shí)，影響更為明顯。同時(shí)，還應(yīng)注意試驗(yàn)時(shí)應(yīng)取用干燥的轉(zhuǎn)籃。水浴高度， 溶出儀外圍水浴高度應(yīng)超過溶出杯里溶出介質(zhì)液面高度，否則將影響溶出杯中溶出液的溫度，導(dǎo)致結(jié)果偏低;尤其是進(jìn)行緩、控釋制劑試驗(yàn)時(shí)，由于試驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)，更需注意。3.1.2溶出儀的校正 溶出儀不僅各項(xiàng)機(jī)械性能指標(biāo)(轉(zhuǎn)速、軸距、高度等 )應(yīng)符合溶出度檢測(cè)的規(guī)定，同時(shí)，還應(yīng)定期使用校正片對(duì)其性能進(jìn)行校正。特別是當(dāng)試驗(yàn)中出現(xiàn)異常情況或檢驗(yàn)結(jié)果有爭(zhēng)議時(shí)，為保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性，必須用溶出度校正片對(duì)儀器進(jìn)行校正。溶出度校正片是由美國藥典委員會(huì)在 20世紀(jì)70年代提出的。因?yàn)槿艹鰞x僅機(jī)械指標(biāo)符合要求還不夠，還應(yīng)采用一

14、定的標(biāo)準(zhǔn)制劑進(jìn)行校正，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)后必須符合一定的要求。如不符合要求，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整儀器的機(jī)械部件，直至校正片的測(cè)定符合規(guī)定。我國目前使用的是非崩解型溶出度校正片為水酸片。使用溶出度校正片不僅能確定溶出儀的性能狀態(tài)，還能考查實(shí)驗(yàn)操作是否規(guī)，因此校正片對(duì)溶出實(shí)驗(yàn)具有非常實(shí)用的價(jià)值，對(duì)確定溶出度結(jié)果偏差的來源有很大作用。溶出儀在校正后，溶出杯需編號(hào)配對(duì)，溶出杯不配套對(duì)實(shí)驗(yàn)有一定的影響。3.2 溶出介質(zhì)的配制與脫氣3.2.1溶出介質(zhì)的脫氣 溶出度試驗(yàn)規(guī)定，溶出介質(zhì)在試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣泡在實(shí)驗(yàn)過程中會(huì)影響樣品的崩解、 擴(kuò)散和溶出。溶出介質(zhì)脫氣處理對(duì)轉(zhuǎn)籃法的影響較明顯，因?yàn)槿芤褐械臍?/p>

15、泡會(huì)堵塞轉(zhuǎn)籃空隙，影響樣品溶出，而對(duì)槳法影響不大。脫氣方法一般采用煮沸法、 抽濾法或超聲法，煮沸法需煮沸15 min再放冷，如煮沸時(shí)間不足即放冷則除氣效果不好。較好的脫氣方法是緩慢攪拌下加熱至約 41 ，在真空條件下再不斷攪拌5 min，或減壓抽濾，現(xiàn)在已有加熱，抽真空，水循環(huán)攪拌一體化的儀器，脫氣效果較好。3.2.2配制溶出介質(zhì)的試劑和試液 若溶出介質(zhì)為鹽酸溶液等酸溶液，需在水脫氣后冷卻至約 37 時(shí)配制，如先配制再加熱脫氣會(huì)影響酸度。含有有機(jī)溶劑的溶出介質(zhì)更應(yīng)在脫氣后配制。若溶出介質(zhì)為緩沖液，應(yīng)調(diào)節(jié) pH值至規(guī)定值0.05之。溶出介質(zhì)中所用的無機(jī)鹽或有機(jī)溶劑 (乙醇或異丙醇等 )，不同廠商

16、的差異不明顯，而水則由于來源不同， pH值存在差異，對(duì)某些品種可能會(huì)導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的差異。表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉 ( SDS)、聚山梨酯80、溴化十六烷基三甲基銨、三羥甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的差異較大。筆者發(fā)現(xiàn)，在部分品種 (如非諾貝特緩釋片、非洛地平緩釋片 ) 的溶出度測(cè)定中，曾有此類情況，有時(shí)甚至?xí)绊懡Y(jié)果的判定。3.2.3溶出介質(zhì)的揮發(fā)溶出介質(zhì)中有機(jī)相占比例較大時(shí)，應(yīng)注意減少預(yù)熱和導(dǎo)致試驗(yàn)過程中介質(zhì)揮發(fā)的因素，盡量使用密封性良好的溶出儀。3.3 取樣時(shí)間和取樣量按規(guī)定的取樣時(shí)間取樣，從 6個(gè)杯中取樣的時(shí)間應(yīng)在1 min完成，自取樣至濾過應(yīng)在 30 s完成。若手工

17、取樣，1 min取 6份溶出液有一定困難，可采用每隔1 min放下一根轉(zhuǎn)桿，將供試品逐一放入溶出介質(zhì)中的方法，這樣即可按時(shí)從容取樣。對(duì)于緩釋控釋制劑，需多次取樣，多次取樣所量取溶出介質(zhì)的體積之和應(yīng)在其總體積的1%之，如超過總體積的1%時(shí)，應(yīng)與時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)或在計(jì)算時(shí)加以校正。3.4溶出液的過濾與濾膜的吸附取樣過濾時(shí)，應(yīng)注意可能存在的損失。因?yàn)V膜與藥物間有一個(gè)吸附飽和過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達(dá)到飽和、 不再吸附。比如，使用同一個(gè)濾膜進(jìn)行 6份樣品過濾時(shí)，往往第一個(gè)數(shù)據(jù)偏低，這就是由于吸附飽和過程所致。該過程的影響程度與濾膜的品牌和性質(zhì)，藥物的理化性質(zhì)、是否經(jīng)微粉化處理等因素有關(guān)。對(duì)

18、用濾膜過濾時(shí)有吸附作用的藥品，改用其他無吸附的濾材濾過，或用適當(dāng)?shù)姆椒ㄏ降挠绊?，如可將濾膜在沸水中煮沸1 h，或加大初濾液體積等，也可采用樣品直接高速離心的方法。判定濾膜吸附與否的方法可采用: 取對(duì)照品溶液，經(jīng)濾膜過濾后，與原溶液進(jìn)行比較，觀察測(cè)定前后響應(yīng)值 (吸光度或峰面積 )的變化。取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測(cè)定，觀察響應(yīng)值 (吸光度或峰面積 )的變化，了解被測(cè)藥物與濾膜的吸附情況。取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測(cè)定;另一部分采用過濾法，取續(xù)濾液測(cè)定，考查兩者間測(cè)定數(shù)據(jù)的差異。3.5溶出液的穩(wěn)定性主成分在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性也是一個(gè)不容忽視的問題。如溶液穩(wěn)定性不佳，如一些光穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性較差的藥品 (尼莫地平制劑、 硝苯地平制劑或硝酸甘油制劑等 )，應(yīng)在取樣后立即測(cè)定。4.溶出方法的選擇