時(shí)辰藥理學(xué)與臨床課件

1、時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥時(shí)間決策CHRONOPHARMACOLOGY AND POLICY DECISION FOR TIME OF CLINICAL RATIONAL MEDICATION USE 北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院-北京積水潭醫(yī)院衛(wèi)生部國(guó)家處方集、全國(guó)合理用藥監(jiān)測(cè)辦公室張石革2009年10月19日-石家莊2022/7/171時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥時(shí)間決策匯報(bào)提綱:1時(shí)辰藥理學(xué)概述2影響時(shí)辰藥理因素3十類重點(diǎn)藥物服用的適宜時(shí)間 2022/7/172時(shí)辰藥理學(xué)的概述 時(shí)辰藥理學(xué)(chronopharmacology)又稱時(shí)間藥理學(xué)，其源于20世紀(jì)50年代，為近年來(lái)在研究上取得迅速發(fā)展的一

2、門邊緣學(xué)科，屬于藥理學(xué)的范疇，也是時(shí)間生物學(xué)(chronobiology)的一個(gè)分支。研究目的主要包括： (1)研究生命活動(dòng)伴時(shí)間變化的特征(季節(jié)和時(shí)間規(guī)律)，充分發(fā)揮藥物的治療作用和療效，最大限度地減少藥品不良反應(yīng)，促進(jìn)合理用藥。 (2)探討常用藥和新藥影響生物節(jié)律的藥動(dòng)學(xué)作用。 (3)探索合理的給藥時(shí)間。2022/7/173時(shí)辰藥理學(xué)的概述 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，很多藥物的作用和毒性、不良反應(yīng)與人體的生物節(jié)律(生物鐘)有著極其密切的關(guān)系。同一活性藥物的同等劑量可因給藥時(shí)間不同，作用和療效也不一樣。而藥師運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)來(lái)制定合理的給藥方案，按時(shí)辰規(guī)律給藥可減少盲目性，準(zhǔn)確及時(shí)地將藥物送達(dá)病灶

3、，使給藥時(shí)間與人體生理節(jié)律同步，使用藥更加科學(xué)、有效、安全、經(jīng)濟(jì)。并通過提供藥學(xué)服務(wù)和監(jiān)護(hù)，實(shí)施藥物治療方案的干預(yù)，對(duì)提高藥物療效，降低藥品不良反應(yīng)，確立藥師形象和提高社會(huì)地位，具有極為重要的實(shí)際價(jià)值。2022/7/174時(shí)辰藥理學(xué)的概述 我國(guó)醫(yī)學(xué)遺產(chǎn)早有“子午流注”之說：人體氣血盛衰一日有著變化規(guī)律，心功能于午時(shí)(1113時(shí))最強(qiáng)，子時(shí)(231時(shí))最弱；腎功能在酉(YOU)時(shí)(1719時(shí))最強(qiáng)，卯時(shí)(57時(shí))最弱。因此，腎病者晨起浮腫最甚，心病者夜間病死最多。素問-臟氣法時(shí)論指出： 肝病者，平旦慧，下哺甚； 患肝病的人，在早晨的時(shí)候精神清爽，傍晚的時(shí)候病就加重，到半夜時(shí)便安靜下來(lái)！ 2022

4、/7/175時(shí)辰藥理學(xué)的概述 脾病者，哺慧，日出甚，下哺靜； 脾病的人，在午后的時(shí)間精神清爽，日出時(shí)病就加重，傍晚是便安靜了 心病者，日中慧，夜半甚，平旦靜； 心臟有病的人，在中午的時(shí)候神情爽慧，半夜時(shí)病就加重，早晨時(shí)便安靜了！ 腎病者，夜半慧，四季甚，下哺靜 腎病的人，在半夜的時(shí)候精神爽慧，在一日當(dāng)中辰、戌、丑、未四個(gè)時(shí)辰病情加重，在傍晚時(shí)便安靜了。 說明人體正氣伴隨天日陰陽(yáng)的盛衰而變化。2022/7/176時(shí)辰藥理學(xué)的概述生物周期性(bioperiodicity) 人體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律 (晝夜節(jié)律,circadian rhythm)和近年節(jié)律(circa

5、nnual rhythm)。 各種生物的生命活動(dòng)均具時(shí)間的規(guī)律性，人體的體溫、血糖、血壓、血脂、基礎(chǔ)代謝率等與晝夜、季節(jié)變化都有一定的關(guān)系。藥物療效和不良反應(yīng)同樣與給藥時(shí)間密切相關(guān)。其實(shí)心情、活力也有周期性！ 2022/7/177時(shí)辰藥理學(xué)的概述 生物周期性(bioperiodicity) 正常人的體溫為攝氏37(華氏98.6。F)左右，但各部位的溫度不盡相同，其中內(nèi)臟的溫度最高，頭部次之，而皮膚和四肢末端最低。如直腸溫度平均為37.5，口腔溫度比直腸低0.30.5，而腋下又比口腔低0.30.5。體溫在一日內(nèi)也會(huì)發(fā)生一定的波動(dòng)，如在清晨26時(shí)體溫最低，79時(shí)逐漸上升，下午47時(shí)最高，繼而下降，

6、晝夜的溫差不會(huì)超過1。 2022/7/178時(shí)辰藥理學(xué)的概述一、時(shí)辰藥理學(xué)的分類:1.時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)(chronopharcokinetics) 主要闡明藥物的生物利用度、血藥濃度、吸收、代謝與排泄等過程中的晝夜節(jié)律性變化。根據(jù)已闡明晝夜節(jié)律，設(shè)計(jì)更為合理的用藥方法2.時(shí)辰藥效學(xué)(chronopharmacodynamics) 主要闡明人體對(duì)藥物的效應(yīng)，包括作用(副作用)、不良反應(yīng)及其所呈現(xiàn)周期性的節(jié)律變化，具體表現(xiàn)為時(shí)間效應(yīng)性或時(shí)間能(chronergy)的差別，而時(shí)間效應(yīng)性與時(shí)間藥動(dòng)學(xué)和時(shí)間感受性有一定關(guān)系2022/7/179時(shí)辰藥理學(xué)的概述 3.時(shí)間效應(yīng)性(time-effect relat

7、ionship) 時(shí)間效應(yīng)性即時(shí)間能，指生物體對(duì)藥物的效應(yīng)，包括作用和副作用等，也呈現(xiàn)生物周期性改變。如健康人在實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化后，以雙盲、隨機(jī)測(cè)定對(duì)皮內(nèi)注射組胺引起的紅斑、皮疹為指標(biāo)，證明抗組胺藥在晨7時(shí)服較晚7時(shí)服用發(fā)生的效應(yīng)較慢和較弱，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)；晚間過早服藥，其抗組胺作用在次晨是很低的。 晚上注射賽庚啶，變態(tài)反應(yīng)被抑制68 h；晨7時(shí)用藥則抑制時(shí)間可達(dá)1517h，故早晨用藥事半功倍。再如青霉素皮試夜間比白天的反應(yīng)強(qiáng)烈，晚23：00為最高，上午711則最低，故夜晚作皮試或注射時(shí)要特別警惕。2022/7/1710時(shí)辰藥理學(xué)的概述 依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)，選擇最適宜的服藥時(shí)間，可達(dá)到以下效果：順應(yīng)人體

8、生物節(jié)律的變化，充分調(diào)動(dòng)人體積極的免疫和抗病因素；增強(qiáng)藥物療效，或提高藥物的生物利用度和峰濃度；減少和規(guī)避藥品不良反應(yīng)；降低給藥劑量； 促進(jìn)合理用藥，節(jié)約醫(yī)藥資源；提高用藥的依從性。2022/7/1711時(shí)間藥理學(xué)的概述(一)人體的生物鐘 人體的生物鐘規(guī)律即指體內(nèi)調(diào)控某些生理、生化和行為有節(jié)奏地出現(xiàn)的生理學(xué)機(jī)制。(1)肝臟合成膽固醇時(shí)間多在夜間02時(shí)；(2)血小板的雙相聚集性的增強(qiáng)多在上午69時(shí)；(3)胃酸分泌在晨511時(shí)最低，下午2次晨2時(shí)最高；(4)胰島細(xì)胞每日分泌胰島素約50IU，其分泌有節(jié)律，晨始升高，午后達(dá)峰，凌晨跌入低谷;同時(shí)與進(jìn)餐有關(guān)，3餐后分別出現(xiàn)3次血糖高峰，刺激胰島素分泌，

9、血中濃度由20IU/ml而升到50150IU/ml。(5)糖皮質(zhì)激素分泌具有晝夜節(jié)律，上午710時(shí)為分泌高潮(約450nmol/L)，隨后漸降(下午4時(shí)約110nmol/L)，午夜0時(shí)為低潮，此是由促皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律所引起的。2022/7/1712時(shí)辰藥理學(xué)的概述重要活性物質(zhì)時(shí)辰性:乙酰膽堿和組胺02時(shí)肝臟膽固醇合成02時(shí)心肌缺血主峰612時(shí)次峰1824時(shí)，尤以第1主峰兒茶酚胺、腎素67時(shí)血管緊張素、血管緊張素、醛固酮68時(shí)胃酸下午2時(shí)至次晨2時(shí) 血小板雙相聚集性69時(shí) 癌細(xì)胞上午10時(shí)生長(zhǎng)最快，第2生長(zhǎng)高峰在2223時(shí) 2022/7/1713時(shí)辰藥理學(xué)的概述 (二)時(shí)辰病理學(xué)： 心肌梗死和心

10、源性猝死有晝夜節(jié)律。一項(xiàng)研究納入703例患者，發(fā)現(xiàn)心肌梗死發(fā)作的頻率一般在晨醒后明顯增加，于910時(shí)達(dá)峰；心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律（穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛)，其發(fā)作均具有相似的晝夜節(jié)律。對(duì)1002例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的總計(jì)33999次發(fā)作進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)從06時(shí)發(fā)作次數(shù)最少，6時(shí)后增多，1012時(shí)發(fā)作達(dá)峰，這一節(jié)律在勞力型心絞痛者尤其顯著。 抗心絞痛藥的療效也有節(jié)律性，鈣通道阻滯劑、受體阻斷劑、硝酸酯類藥于上午服用，可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌缺血，下午服用的作用強(qiáng)度不如前者。因此，長(zhǎng)效的抗心絞痛藥宜于晨服。2022/7/1714時(shí)辰藥理學(xué)的概述(三)時(shí)辰藥理學(xué)硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響 對(duì)糾

11、正612時(shí)的心肌缺血作用最強(qiáng) 對(duì)糾正2124時(shí)的心肌缺血作用最弱 硝苯地平對(duì)心絞痛發(fā)作的療效存在一定的晝夜節(jié)律差別。日均劑量80mg對(duì)心電圖心肌缺血有明顯的改善作用，幾乎可完全取消通常于上午612時(shí)發(fā)生的心肌缺血高峰。對(duì)下午2124時(shí)的心肌缺血雖也有一定作用，但強(qiáng)度明顯不如前者，約為1/4。 2022/7/1715時(shí)間藥理學(xué)的概述 阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 隔日服用對(duì)69時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效；對(duì)其他時(shí)段的作用弱。 小劑量阿司匹林可預(yù)防心梗、心源性猝死。研究報(bào)道:采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法，隔日口服阿司匹林325mg可明顯抑制上午69時(shí)心梗的發(fā)作高峰，使這一期間的發(fā)作降低59.3

12、%，對(duì)其他時(shí)限發(fā)作的心梗降低34.1%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，它對(duì)二磷酸腺苷(ADP)10mol/L誘發(fā)的體外血小板凝聚集反應(yīng)具有拮抗作用。阿司匹林晨起6時(shí)服用，藥效高,體內(nèi)排泄和消除慢；而1822時(shí)服藥則效果差，排泄也快。 2022/7/1716時(shí)間藥理學(xué)的概述 兼有、受體阻斷作用的拉貝洛爾，對(duì)控制血壓波動(dòng)有較好的效果。拉貝洛爾100200mg，一日23次，可有效地控制單純性收縮壓增高的高血壓者的24小時(shí)收縮壓，而舒張壓下降不明顯。晨6時(shí)給藥，可見血壓、心率的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。 鈣通道阻滯劑硝苯地平對(duì)血壓的晝夜波動(dòng)影響較強(qiáng)?？诜?060mg，一日2次，可有效降壓，并可明顯控制血壓的節(jié)律性波動(dòng)，但不影

13、響心率的晝夜節(jié)律。維拉帕米抑制血壓晝夜波動(dòng)的作用與硝苯地平相似而較弱，但卻能抑制心率的晝夜節(jié)律。 2022/7/1717時(shí)間藥理學(xué)的概述 (四)時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)： 有些藥物的給藥時(shí)間不同會(huì)出現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上的差異。如早9時(shí)和晚9時(shí)給予患者受體阻滯劑普萘洛爾20mg，無(wú)論是血漿藥物濃度還是對(duì)最大運(yùn)動(dòng)量時(shí)心動(dòng)次數(shù)的抑制效果，早9時(shí)給藥比晚9時(shí)給藥都要大。且血藥濃度和藥效之間存在相關(guān)性。所以，不同時(shí)間給予普萘洛爾，可產(chǎn)生不同的藥動(dòng)學(xué)特征和治療效果。2022/7/1718時(shí)間藥理學(xué)的概述 (1)藥物吸收：早晨給予吲哚美辛比晚上給藥時(shí)不良反應(yīng)大，因?yàn)樵绯拷o藥血漿吲哚美辛濃度高；藥物吸收實(shí)驗(yàn)證明，健康人晨7時(shí)

14、服吲哚美辛比晚7時(shí)服藥的血藥濃度峰值高。 治療指數(shù)窄的藥物有可能會(huì)由于給藥時(shí)間的不同而致血漿藥物濃度達(dá)到中毒濃度；對(duì)于長(zhǎng)效制劑，尤其是每日1次給藥的控釋制劑，要根據(jù)血漿藥物濃度的變化選擇合適的給藥時(shí)間。在患者尚未出現(xiàn)癥狀時(shí)給藥，一定要選擇藥物療效出現(xiàn)在癥狀最易出現(xiàn)的時(shí)間段。2022/7/1719時(shí)間藥理學(xué)的概述(2)藥物排泄：潑尼松、去炎松或地塞米松晨一次頓服，對(duì)血漿、尿中17-或17，21-羥類固醇的量影響不大，但如將每日同樣劑量分34次服，則使皮質(zhì)激素的排泄量降低1/2。故可的松、氫化可的松、潑尼松等，以晨8時(shí)給藥療效最佳，僅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，這樣可使藥效增強(qiáng)，作用時(shí)間

15、延長(zhǎng)，藥物易與血漿蛋白結(jié)合運(yùn)送到全身各部位。另晨服可減少藥物對(duì)內(nèi)源性激素分泌的反饋性抑制。因此時(shí)藥物對(duì)腦垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素的負(fù)反饋?zhàn)饔米钚　Ｒ坏┩Ｋ?，?nèi)源性激素仍可正常分泌。2022/7/1720時(shí)間藥理學(xué)的概述(3)藥物分布：于晨9時(shí)與晚9時(shí)分別口服地西泮的血藥濃度比較，晨9時(shí)的血漿藥物峰濃度高；血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間短。禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜注給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異 提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99)2022/7/1721時(shí)間藥理學(xué)的概述 (4)藥物代謝：肝臟酶CYP的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)

16、肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥物代謝(晨后高，午后低) 2022/7/1722各類別治療藥的合理應(yīng)用一.抗高血壓藥-血壓節(jié)律 正常人由于血管的舒縮規(guī)律，血壓在晝夜之間有著顯著的周期變化！ 晨起6時(shí)后開始升高，7時(shí)正常工作， 9 10時(shí)達(dá)峰。在傍晚開始降低，3時(shí)睡眠期降至最低。血壓晝夜節(jié)律變化主要與腦脊液中腎上腺素晝夜變化有關(guān)，血液、尿液、腦脊髓液中的腎上腺素在915時(shí)維持在較高水平，而在睡眠中處于低水平。 血壓首峰: 910時(shí) 血壓次峰: 1416時(shí) 血壓谷值: 06時(shí) 1chen CH,Ting CT,Lin SJ,et al.Am J Car

17、diol,1995,75:12392022/7/1723各類別治療藥的合理應(yīng)用一.抗高血壓藥-血壓晨峰 交感神經(jīng)活性 腦脊髓液腎上腺素915時(shí) 兒茶酚胺 腎素 血管緊張素 醛固酮 腎上腺素受體活性 一氧化氮 血壓升高2022/7/1724各類別治療藥的合理應(yīng)用一.抗高血壓藥-血壓類型 人體血壓由于基因、血管緊張素、一氧化氮、體液因素、交感和副交感神經(jīng)活性的不同，血壓類型分為杓型、非杓型、反杓型、深杓型等。約80%的患者具有晨峰現(xiàn)象，一般人從晨起收縮壓迅速升高2050mmHg，舒張壓升高1015mmHg，在910時(shí)達(dá)峰，而晚上則開始降低，于睡眠時(shí)降至低谷，至次日凌晨23時(shí)最低，即“一峰一谷”，血

18、壓由日間峰值降低10%20%，稱為杓型高血壓?；蛴行┗颊哐獕涸谏稀⑾挛?416時(shí)各出現(xiàn)次高峰，即“雙峰一谷”。 2孫寧玲，暮 揚(yáng)，荊珊，等.中國(guó)高血壓雜志,2007,15(1):262022/7/1725各類別治療藥的合理應(yīng)用血壓水平61014182022/7/1726各類別治療藥的合理應(yīng)用 高血壓有晨峰 類似于晨僵、晨嘶、 抑郁晨重等，高血壓 一般有晨峰現(xiàn)象！ 類似于晨僵、晨嘶、抑郁晨重等，高血壓者有“晨峰”現(xiàn)象！降低血壓晨峰、安全度過心血管事件的高發(fā)時(shí)段、恢復(fù)血壓的正常和勺型血壓外，選擇適宜的服藥時(shí)間尤其重要！2022/7/1727各類別治療藥的合理應(yīng)用 而少部分人由于晝夜節(jié)律異常、動(dòng)脈硬

19、化，(約10%)血壓于夜間降低小于10%或大于日間血壓20%，血壓曲線呈非杓型曲線，稱為非杓型高血壓。 非杓型血壓節(jié)律者血管緊張素明顯增加，而一氧化氮明顯降低，夜間血壓下降程度與血管緊張素呈負(fù)相關(guān)，而與一氧化氮呈正相關(guān)。 對(duì)非杓型者于血漿峰值前給藥效果最明顯，同時(shí)可提高血漿中一氧化氮的含量，有利于將非勺型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)；HOPE研究的一個(gè)亞組分析顯示：晚上服用雷米普利對(duì)夜間血壓的作用更強(qiáng)，并有利于將非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。 3邵光方，童建中國(guó)血壓流變學(xué)雜志，2002，12(1)：67 4SvenssonP,de Faire U，Sleight P，et alHypertesion，200

20、1，38：28 322022/7/1728各類別治療藥的合理應(yīng)用一.抗高血壓藥-血壓過高過低的兩種傾向： 清晨血壓過高(晨峰)、纖溶酶活性降低、血小板激活和聚集率增加，易致心梗、心肌缺血、心臟猝死、出血性腦卒中、左室肥大等心血管事件的發(fā)生;而夜間血壓不高(在日間的峰值基線上降低大于20%)和血液對(duì)組織灌注不足，則會(huì)出現(xiàn)由腦供血不全而誘發(fā)缺血性腦卒中；而夜間血壓下降不足(在日間的峰值基線上降低小于10%)或血壓升高者，將增加左心肥厚和心血管事件的發(fā)生，實(shí)際上非杓型血壓者對(duì)靶器官的損傷高于勺型高血壓者。 老年高血壓者，“兩峰一谷”的波動(dòng)節(jié)律更為顯著，有明顯的低谷與高峰。所以，出血性腦卒中多發(fā)生于白

21、日，而缺血性卒中多發(fā)生于夜間。 5 Journal of Hypertension,2005，23(Suppl1):3539 6 Clin Exp Hypertense,2004，26(2):177189 7 Tex Hert Inst J,2005，32(1):28342022/7/1729各類別治療藥的合理應(yīng)用 為有效、平穩(wěn)控制血壓，峰前給藥降壓效果最好!一日僅服1次的長(zhǎng)效抗高血壓藥如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉西地平、纈沙坦、索他洛爾、復(fù)方降壓平、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片等，以晨7時(shí)左右為最佳服用時(shí)間；對(duì)“雙峰一谷”者如每日服用2次，則以晨7時(shí)和下午36時(shí)為好；一般勺型高血壓者應(yīng)用抗高

22、血壓藥不宜在睡前或夜間服用，以避免血壓(舒張壓)于夜間的睡眠中過低導(dǎo)致組織灌注不全而誘發(fā)缺血性腦卒中，尤其是老年人。2022/7/1730各類別治療藥的合理應(yīng)用 對(duì)非杓型血壓者，卻應(yīng)于晚間睡前服藥，研究結(jié)果顯示：可選用的藥品大多為具有長(zhǎng)效的抗高血壓藥，如培哚普利、美托洛爾緩釋劑、卡維地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地爾硫卓緩釋劑、洛沙坦、纈沙坦等，這樣可使藥物的血漿峰濃度與血壓的高峰基本同步或相遇，達(dá)到理想的降壓效果。研究顯示：晚間服用培哚普利與清晨服用比較，晚間服用則能更好降壓;同時(shí)可糾正非勺型血壓狀態(tài)。 2022/7/1731各類別治療藥的合理應(yīng)用 一項(xiàng)研究，對(duì)90例高血壓者服用纈沙坦80mg

23、.d-1，觀察不同時(shí)間服用對(duì)的降壓作用及對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響。結(jié)果顯示：晚間和晨起服用的對(duì)晝夜平均血壓的作用相似，但睡前服用組的晝夜血壓比值顯著增高，較晨起服用組增高6%，并使73%的非勺型高血壓者轉(zhuǎn)變?yōu)樯仔脱獕?，因此?duì)非杓型高血壓者來(lái)說，晚間服用血管緊張素受體拮抗劑，將獲得更好的結(jié)果。 8.Hypertension,2003，42(3):2832902022/7/1732各類別治療藥的合理應(yīng)用2022/7/1733各類別治療藥的合理應(yīng)用 胍乙啶在上午服用療效最好，但引起直立性低血壓的不良反應(yīng)也最為明顯。而在下午應(yīng)用，卻又不足以降低血壓，故上午應(yīng)減少用量，下午則需增加劑量。腎上腺素能-受體阻斷

24、劑早7：30 給藥的血漿半衰期比晚7：30給藥的時(shí)間長(zhǎng)。 9汪宗俊. 家庭用藥，2001，5：522022/7/1734各類別治療藥的合理應(yīng)用二、平喘藥 哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降，呈晝夜節(jié)律性變化：一般于夜晚或清晨氣道阻力增加，呼吸道開放能力下降，可誘發(fā)哮喘；凌晨02時(shí)哮喘患者對(duì)乙酰膽堿和組胺反應(yīng)最為敏感；黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度、腎皮質(zhì)激素低下,是哮喘的好發(fā)時(shí)間，故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用為佳。睡時(shí)，體內(nèi)皮質(zhì)激素水平最低，哮喘也多發(fā)生在此時(shí)，故夜間睡前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。 2022/7/1735各類別治療藥的合理應(yīng)用 磷酸二脂酶抑制

25、劑茶堿類藥于白日吸收快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點(diǎn)，也可采取日低夜高的給藥劑量。例如對(duì)慢阻肺者，可于上午8時(shí)服茶堿緩釋片250mg，晚8時(shí)服500mg，可使茶堿的白日、夜間血濃度分別在10.4g/ml和12.7g/ml，有效血藥濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)，臨床療效較好而不良反應(yīng)較輕。另外,氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。 2022/7/1736各類別治療藥的合理應(yīng)用 2受體激動(dòng)劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于治療藥在清晨呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血漿濃度。例如口服特布他林晨8時(shí)為5mg，晚8時(shí)服10mg，可使該藥的血藥濃度晝夜保持相對(duì)穩(wěn)定，有效地控

26、制哮喘的發(fā)作。又如臨睡前口服沙丁胺醇緩釋片16mg，測(cè)得次日晨6時(shí)的血藥濃度為17.35.3ng/ml，而其有效濃度為20ng/ml，因此可獲較好療效。2022/7/1737各類別治療藥的合理應(yīng)用三、血脂調(diào)節(jié)藥 體內(nèi)的脂肪約66在體內(nèi)合成，僅33源于食物。雖然幾乎所有器官均可合成膽固醇，但主要場(chǎng)所是在肝臟和小腸。7080膽固醇由肝臟合成，因此，肝合成的膽固醇是形成高脂血癥的主要原因。 肝合成膽固醇主要在夜間進(jìn)行,合成高峰在凌晨23時(shí);(1)膽固醇合成酶系統(tǒng)在夜間合成增加；(2)雄、雌激素于夜間分泌增加,促進(jìn)三酰甘油酯升高，使肝臟分泌低密度脂蛋白速度加快;(3)-唾液淀粉酶活性最高；2022/7

27、/1738各類別治療藥的合理應(yīng)用 因此,服用膽固醇合成酶抑制劑在晚餐或睡前服用療效更好。 血漿藥物峰濃度與達(dá)峰時(shí)間(23h)與脂肪合成的峰時(shí)同步；羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；夜間服用效果好。藥品不良反應(yīng)較小。但如與貝丁酸類(主要是吉非貝齊)聯(lián)合治療混合型高脂血癥，為避免肝酶CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19的競(jìng)爭(zhēng)性相互作用產(chǎn)生肝酶代謝、橫紋肌溶解和肌痛等不良反應(yīng)。應(yīng)早、晚或間日交替服用!2022/7/1739各類別治療藥的合理應(yīng)用四.抗消化性潰瘍藥 人體對(duì)胃酸分泌的調(diào)節(jié)是通過神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)來(lái)完成，胃壁細(xì)胞有3個(gè)與酸分泌相關(guān)的受體組胺

28、H2、胃泌素、膽堿能受體,經(jīng)過一系列過程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁細(xì)胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁細(xì)胞，刺激壁細(xì)胞后可分泌大量的鹽酸，刺激膽堿受體和組胺H2受體也會(huì)分泌大量的胃酸。 胃酸分泌有2個(gè)高峰，一是在餐后，二是在凌晨2左右，經(jīng)動(dòng)態(tài)測(cè)定胃酸分泌在上午511時(shí)最少，下午14時(shí)到次日凌晨2時(shí)最高。復(fù)方氫氧化鋁等抗酸藥應(yīng)于餐后1h服用，利于中和胃酸。晚上臨睡前加服1次，效果更好。2022/7/1740各類別治療藥的合理應(yīng)用 西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等抗消化道潰瘍藥，應(yīng)在每日下午或臨睡前1次服藥療效最佳。 西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)

29、早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)；奧美拉唑有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服。 此外，胃黏膜保護(hù)劑需在酸性條件下，與胃黏膜表面的黏蛋白絡(luò)合形成保護(hù)膜，與抑酸藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)宜間隔1h。2022/7/1741各類別治療藥的合理應(yīng)用五.腎上腺素皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)的晝夜節(jié)律相當(dāng)明顯而恒定，皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律的紊亂，可致其他功能晝夜節(jié)律的紊亂。此種紊亂主要是由于藥物用法違反了時(shí)間藥理學(xué)的原理，擾亂了或消除了體內(nèi)皮質(zhì)激素的自然晝夜節(jié)律所致。如在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值高（晨78時(shí)）一次給藥，則對(duì)腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度，要比通常的平均分為34次的給藥方法

30、輕得多。2022/7/1742各類別治療藥的合理應(yīng)用 如在遠(yuǎn)離峰值的夜間給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放，而使其在第2天內(nèi)仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2天，至第3個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。以上系一次給藥的結(jié)果，如長(zhǎng)期一日34次給予皮質(zhì)激素，則垂體腎上腺軸可處于持久的抑制狀態(tài)。2022/7/1743各類別治療藥的合理應(yīng)用 腎上腺素皮質(zhì)激素如潑尼松(強(qiáng)的松)、潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)、倍他米松、地塞米松(氟美松)等，因?yàn)槿梭w內(nèi)激素的分泌高峰出現(xiàn)在晨78時(shí)，此時(shí)服用可避免藥對(duì)激素分泌的反射性抑制作用，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)的抑制較輕，可減少不良反應(yīng)。 提倡晨起服用

31、腎上腺皮質(zhì)激素！2022/7/1744各類別治療藥的合理應(yīng)用六.抗腫瘤藥 不同類型的腫瘤對(duì)化療藥有特定的時(shí)間敏感性，即在一日中的某一時(shí)刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞要比其他時(shí)刻更多。另外正常人體組織對(duì)化療藥毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異性。因此，掌握和利用腫瘤與機(jī)體對(duì)藥物反映的時(shí)間規(guī)律，可獲得最優(yōu)化的治療方案，使抗癌藥發(fā)揮最大的治療作用，又使其對(duì)正常組織的損傷程度減至最小。 9張強(qiáng),賈正平,姜寧西，等.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2004，24(3):1472022/7/1745各類別治療藥的合理應(yīng)用 腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性。 研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞在上午生長(zhǎng)繁衍速度最快，而正常細(xì)胞則在

32、凌晨4點(diǎn)繁衍最快。這一發(fā)現(xiàn)為最佳抗癌藥應(yīng)用時(shí)間提供依據(jù)，一般以上午10時(shí)左右服藥為宜，能更有效地控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。 人正常骨髓細(xì)胞增值高峰在816時(shí) 惡性淋巴瘤的增值高峰在04時(shí)2022/7/1746各類別治療藥的合理應(yīng)用兩種化療時(shí)間患者發(fā)生惡心嘔吐程度比較用藥時(shí)間 0度 度 度 度 度 日間 1 2 7 6 4 晚間 5 4 9 2 02022/7/1747各類別治療藥的合理應(yīng)用 目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的不良反應(yīng)；如改在晚間用藥，則不良反應(yīng)幾不發(fā)生；療效不減 晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病者，使用鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜

33、至凌晨最為敏感，故鎮(zhèn)痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳 2022/7/1748各類別治療藥的合理應(yīng)用 七.氨基糖苷類抗生素 氨基糖苷抗生素均有不同程度的耳、腎毒性和神經(jīng)-肌肉阻滯作用。研究顯示氨基苷類耳、腎毒性的機(jī)制是內(nèi)耳毛細(xì)胞和腎皮質(zhì)細(xì)胞主動(dòng)攝取藥物，內(nèi)耳中藥物與毛細(xì)胞核糖體RNA結(jié)合，引起mRNA錯(cuò)譯，生成有毒的超氧自由基，導(dǎo)致毛細(xì)胞壞死；腎臟中藥物與腎皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，引起溶酶體磷脂質(zhì)病，導(dǎo)致腎小管上皮壞死、凋亡 12 Tod M, Padoin C, Petitjean O. Clin Pharmacokinet,2000,38(3):205.2022/7/1749各類別治療藥的合理應(yīng)用

34、七、抗菌藥物濃度和時(shí)間類型與給藥時(shí)間 抗菌藥物的評(píng)價(jià),藥效學(xué)指標(biāo)(PD)常用的是最低抑菌濃度(MIC)和抗生素后效應(yīng)(PAE)；而藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)(PK)常用有藥-時(shí)曲線下面積(AUC)、達(dá)峰濃度(Cmax)、半衰期(t1/2)、作用時(shí)間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時(shí)間效應(yīng)過程，即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性。.濃度依賴型：抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強(qiáng)，而與時(shí)間關(guān)系不密切。且具首劑接觸作用(FEE)和較長(zhǎng)的PAE。提高峰濃度可提高療效，因此，采用減少給藥次數(shù)，集中劑量來(lái)提高療效和減輕不良反應(yīng)，藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素、甲硝唑等

35、。2022/7/1750各類別治療藥的合理應(yīng)用.時(shí)間依賴型：有時(shí)間依賴性且半衰期較短抗菌藥物：抗菌活性與細(xì)菌接觸藥物時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小。對(duì)此類藥需維持一定的血漿濃度，才可保證療效。包括青霉素類、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氟胞嘧啶。.時(shí)間依賴型且用持續(xù)較長(zhǎng)的抗菌藥物：具有基本性質(zhì)，但有較長(zhǎng)的PAE或半衰期，要求延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間，但允許血漿藥物濃度有一定波動(dòng)。包括有鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素類、糖肽類、碳青霉烯類、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。2022/7/1751各類別治療藥的合理應(yīng)用青霉素-時(shí)間依賴型抗生素(1)血漿濃度低于最小抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌很快生長(zhǎng)，當(dāng)達(dá)到MIC時(shí)

36、增加藥物濃度并不能增加療效，首要地是延長(zhǎng)高于MIC的持續(xù)維持時(shí)間(2)研究證明，當(dāng)高于MIC的40時(shí)的療效最佳。青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，最有效的給藥方法為每隔6h給藥次，以保持有效的血漿濃度。 青霉素只在細(xì)胞分裂后期胞壁形成的短時(shí)間有效，殺菌效果的強(qiáng)弱取決于血漿濃度的高低，在短時(shí)間以較高的血漿濃度對(duì)治療有利。若采用靜滴給藥，宜將一次劑量溶于50100ml溶媒中，于0.51h滴畢，既可在短時(shí)間內(nèi)形成較高的血漿濃度，又可減少因藥物分解而致敏。2022/7/1752各類別治療藥的合理應(yīng)用氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素(1)有利于Cmax/MIC812，療效高。(2)1次給藥耳、腎毒性多次給藥，一

37、次給藥消除加快 dC/dt=kC，多次給藥在體內(nèi)積累多。 異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性發(fā)生率，與一日2次，或阿米卡星一日2次相比，異帕米星的耳、腎毒性較低，血肌酐增高和腎損傷的百分比均較低。(3)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥，在給藥后h耐藥性最高，24h敏感性又開始恢復(fù)，如一日次給藥，則在第次給藥時(shí)不僅殺菌作用弱，且會(huì)增加耐藥性。 基于上述結(jié)論：氨基糖苷類的給藥時(shí)間應(yīng)每日次，且下午2時(shí)注射毒性最低。不應(yīng)一日多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149.2022/7/1753各類別治療藥的合理應(yīng)用 一

38、項(xiàng)對(duì)腎皮質(zhì)細(xì)胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類藥低。最新研究表明，氨基糖苷類抗生素的腎毒性與每日給藥時(shí)間與次數(shù)密切相關(guān)，當(dāng)每日1次、于下午1:30給藥時(shí)，腎毒性的發(fā)生率最低。主要機(jī)制是腎臟腎小管細(xì)胞攝取氨基糖苷類的藥動(dòng)學(xué)呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應(yīng)盡量避免午夜凌晨期間給藥 10 El Mouedden M, Laurent G, Mingeot-Leclercq MP, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665.11Ougier F, Claude D, Maurin M, et al. Antimicrob

39、 Agents Chemother, 2003;47(3):1 010.2022/7/1754各類別治療藥的合理應(yīng)用 硝基咪唑類抗菌藥物以一日多次給藥所致中樞神經(jīng)和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)一次給藥。臨床用于厭氧菌感染或滴蟲性陰道炎，多項(xiàng)指南中均指出：“采用甲硝唑、替硝唑單劑量2g頓服”。但對(duì)于中樞神經(jīng)和消化系統(tǒng)反應(yīng)不耐受者，可分次給藥。2022/7/1755各類別治療藥的合理應(yīng)用八.抗糖尿病藥 胰腺的胰島細(xì)胞每日分泌胰島素約50IU，分泌有節(jié)律，清晨始升高，午后達(dá)高峰，凌晨跌低谷;同時(shí)與進(jìn)餐有關(guān)，3餐后分別出現(xiàn)3次血糖高峰，刺激胰島素分泌，血中濃度由20IU/ml而升到50150IU/ml。 糖尿病

40、人通常在晨59時(shí)血糖、尿糖水平升高，11時(shí)達(dá)峰，所需胰島素劑量要大一些;同時(shí)此時(shí)人體對(duì)胰島素最為敏感,故患者應(yīng)在晨6：00注射低劑量的胰島素或于8時(shí)左右應(yīng)用其他降糖藥，可與血糖濃度的變化規(guī)律相互適應(yīng),則療效最佳。 胰島素降糖作用也有其晝夜作用節(jié)律(糖尿病者與健康人均有)，即上午10時(shí)作用最強(qiáng)，而下午較弱。2022/7/1756各類別治療藥的合理應(yīng)用 磺酰脲類促進(jìn)胰島素分泌藥通過刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島細(xì)胞分泌高血糖素，經(jīng)口服吸收后需要一定時(shí)間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在餐前30min服用為宜。 另有研究報(bào)道：甲苯磺丁脲在上午8時(shí)(達(dá)峰時(shí)間23h)服用最好。2022/7/1757各類別治療

41、藥的合理應(yīng)用 (1)餐前0.5h：適于服用藥品有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、伏格列波糖。國(guó)內(nèi)報(bào)道，格列本脲在早餐前服用療效好，血漿濃度達(dá)峰時(shí)間比餐中服用提早近1h；早餐前服2.5mg比早餐時(shí)服用7.5mg更有效，療效提高近80。那格列奈起效快、在空腹或進(jìn)食時(shí)服用吸收良好，餐后尤其是脂肪餐可影響其吸收，使血漿達(dá)峰時(shí)間和血漿半衰期延遲。瑞格列奈餐前服用20min出現(xiàn)促進(jìn)胰島素分泌反應(yīng)，與餐后血糖高峰同步。 (2)餐中：二甲雙胍、阿卡波糖在就餐時(shí)隨第1口飯吞服，可減少對(duì)胃腸道的刺激和不良反應(yīng)。格列美脲在早餐或第一次就餐時(shí)服用。曲格列酮與食物同服吸收較好，在

42、消化后約3h血漿濃度達(dá)峰值。2022/7/1758各類別治療藥的合理應(yīng)用 葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格利波糖、米格列醇在小腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使餐后血糖升高的幅度減小，因此，只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果，同時(shí)減少腹脹的不良反應(yīng)。2022/7/1759各類別治療藥的合理應(yīng)用 九.抗心絞痛藥心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午612時(shí)。其中不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為612時(shí)，慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為1011時(shí)611時(shí)冠狀動(dòng)脈血流明顯減少，心肌缺血、血小板聚集增加，為心肌供血

43、不足的高峰，此時(shí)也最易發(fā)生心絞痛。故上午用藥比下午用藥更有效。 急性心功能不全其表現(xiàn)為呼吸困難，多發(fā)生于夜間熟睡時(shí)，因此治療用藥最佳時(shí)間為凌晨34時(shí)。 .2022/7/1760各類別治療藥的合理應(yīng)用 研究證明，硝酸酯藥在午前使用可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減輕心臟負(fù)荷，治療心絞痛，而在午后使用同劑量的硝酸酯藥則無(wú)法擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。所以心血管病患者最好在晨起時(shí)或起床后馬上服用。硝酸甘油擴(kuò)張血管作用和抑制心電圖異常效果在早上強(qiáng)大，下午弱小(15時(shí)左右給藥效果極差)，間歇給藥(夜間不用藥)可對(duì)抗心絞痛發(fā)作，而持續(xù)用藥則無(wú)效！間歇給藥可避免耐藥性，夜間不用藥并未產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。 2022/7/1761各類別治療藥

44、的合理應(yīng)用 普萘洛爾在午夜2時(shí)使用對(duì)患者的心搏影響較小，不能有效抑制導(dǎo)致心臟病的心律過速，而在晨8時(shí)和中午12時(shí)給予患者，可大大減少患者的心搏次數(shù)，抑制心臟病發(fā)作。鈣通道阻滯劑尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的發(fā)病率，但不改變心率的晝夜節(jié)律。 余興國(guó). 大眾健康報(bào)，1994，6，92022/7/1762各類別治療藥的合理應(yīng)用十.抗血小板藥與溶栓藥1.血栓的概述 血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成的血塊，是血液流動(dòng)中發(fā)生凝聚所成，類似栓子阻塞血管，包括心梗、腦、肺、外周、深靜脈栓塞等。 組成血栓的成分有血小板、纖維蛋白、紅細(xì)胞等，通過血小板的黏附作用把大量的纖維蛋白、紅細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在一起而形成

45、聚合體。其中血小板起關(guān)鍵凝集作用，而起填充物支撐骨架作用的則是紅細(xì)胞和纖維蛋白。 與普通血塊相比，血栓在排列和密集程度上有著不同：血小板、紅細(xì)胞、纖維蛋白體呈非均勻分布；網(wǎng)狀體十分密集；由血栓密集的非同一結(jié)構(gòu)組成；血栓在體內(nèi)形成。 2022/7/1763各類別治療藥的合理應(yīng)用2022/7/1764各類別治療藥的合理應(yīng)用2022/7/1765各類別治療藥的合理應(yīng)用2022/7/1766各類別治療藥的合理應(yīng)用2022/7/1767各類別治療藥的合理應(yīng)用在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂基礎(chǔ)上血小板黏附、聚集，是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成而致心肌梗死、腦卒中等缺血事件的始動(dòng)因素。 缺血性腦卒中（腦栓塞、腦梗）發(fā)生與脂

46、質(zhì)代謝障礙、血管內(nèi)膜損傷、血小板黏附和聚集、血栓形成、血管管腔狹窄、閉塞、痙攣、缺血、腦血流減少有關(guān)。治療原則:(1)對(duì)抗血小板凝集;降低血栓形成的骨架；(2)降低血纖維蛋白原濃度;降低血栓形成基質(zhì)；(3)降低紅、白細(xì)胞數(shù)量，血液黏度；減少填充物；(4)抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；(5)保護(hù)腦組織，降低顱內(nèi)壓等。減少組織破壞。2022/7/1768各類別治療藥的合理應(yīng)用2.監(jiān)護(hù)溶栓藥和抗凝藥的治療時(shí)間窗 目前，基因重組組織型纖溶酶原激活劑-阿替普酶，其開通率提高，但血漿半衰期短，須連續(xù)靜脈給藥；第三代溶栓藥瑞替普酶，與二代溶栓酶相比其血漿半衰期長(zhǎng)，栓塞開通率高，給藥方便。 時(shí)間

47、窗為發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)，一般劑量為0.9mg/kg靜滴，動(dòng)脈溶栓劑量小于靜脈溶栓，時(shí)間窗及適應(yīng)證要求嚴(yán)格，否則易引起顱內(nèi)出血。2022/7/1769各類別治療藥的合理應(yīng)用溶栓酶給藥時(shí)間窗要求嚴(yán)格緣于兩個(gè)方面：(1)急性腦卒中發(fā)作后，閉塞動(dòng)脈供血區(qū)中心部分缺血嚴(yán)重，梗死將在60分鐘內(nèi)形成。(2)梗死周邊部分缺血組織可通過側(cè)支循環(huán)得到部分血流，使之維持在泵衰竭水平之上、電活動(dòng)需要量以下，即“缺血半暗帶”。實(shí)驗(yàn)表明，如這種不穩(wěn)定的血流34h后仍不改善，則可能出現(xiàn)代謝衰竭。超早期治療關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶，減輕再灌注損傷。 尿激酶用于急性肺栓塞、胸痛發(fā)作在612h內(nèi)的冠狀動(dòng)脈栓塞和心肌梗死，用于急性期腦栓塞

48、應(yīng)短于36h；鏈激酶在心梗發(fā)病6h內(nèi)溶栓效果最好，于給藥26h后新鮮血栓即可發(fā)生溶解；阿替普酶和瑞替普酶均是在腦卒中急性發(fā)病的3h內(nèi)。2022/7/1770各類別治療藥的合理應(yīng)用3.監(jiān)護(hù)溶栓藥和抗凝藥的治療時(shí)間窗 華法林的抗凝作用出現(xiàn)的較慢，主要緣于：(1)華法林的作用為抑制羧基化酶，但對(duì)已活化的凝血因子、無(wú)影響，須等上述因子在體內(nèi)相對(duì)耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)。(2)華法林在體內(nèi)開始起效須依賴于體內(nèi)已合成的凝血酶原因子明顯下降，而凝血酶原因子的半衰期為72h，所以，口服華法林真正起抗凝作用至少需3天，抗凝最大效應(yīng)時(shí)間為7296h，抗血栓形成的最大效應(yīng)時(shí)間為6天。 對(duì)急需抗凝者應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合選用肝素

49、或低分子肝素，一般在全量肝素已出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療。同時(shí)其療效于給藥57日后才穩(wěn)定，華法林+肝素同時(shí)延續(xù)肝素最少57日直至INR控制在目標(biāo)范圍內(nèi)2日以上，才可停用肝素，繼以華法林維持2022/7/1771各類別治療藥的合理應(yīng)用4.監(jiān)護(hù)可縮短華法林的作用時(shí)間的藥品(1)抗菌藥：雙氯與萘夫西林、灰黃霉素、利福平、甲硝唑、磺胺。(2)抗癲癇與鎮(zhèn)靜藥：撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥。(3)抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、安魯米特、巰嘌呤。(4)催眠藥：水合氯醛、氯氮卓、地西泮。(5)糖皮質(zhì)激素：可的松、潑尼松。(6)利尿劑：氯噻酮、螺內(nèi)酯。(7)非甾體抗

50、炎藥：阿司匹林、吲哚美辛、保泰松。(8)抗甲狀腺藥：丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑。(9)抑酸與胃黏膜保護(hù)藥：西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁。(10)其他：別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、口服避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等。2022/7/1772各類別治療藥的合理應(yīng)用5.監(jiān)護(hù)抗血小板和抗凝藥的作用持續(xù)時(shí)間 抗血小板藥的藥效與血漿藥物濃度無(wú)關(guān)，其作用時(shí)間與血小板存活半衰期(大約7d)有關(guān)，因此，對(duì)擇期手術(shù)者，且無(wú)需抗血小板持續(xù)治療者，應(yīng)于術(shù)前1周停用抗血小板藥，否則易致術(shù)中出血或術(shù)后有穿刺部位出血和血栓形成。2022/7/1773適宜晨起服用的藥物(1)腎上腺皮質(zhì)激素：如潑尼松、潑

51、尼松龍、倍他米松、地塞米松等，因?yàn)槿梭w內(nèi)激素的分泌高峰出現(xiàn)在晨78時(shí)，此時(shí)服用可避免對(duì)激素分泌的反射性抑制作用，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)抑制較輕，不良反應(yīng)少。(2)抗抑郁藥：憂郁、焦慮、猜疑等常表現(xiàn)晨重晚輕，氟西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、氟伏沙明宜于晨服。(3)利尿藥：避免夜間多次起夜，影響睡眠和休息。如呋塞米(速尿)、螺內(nèi)酯(安體舒通)。(4)驅(qū)蟲藥：四氯乙烯、甲硝唑、檳榔、南瓜子宜空腹晨服，迅速進(jìn)入腸道，并保持高濃度。阿苯達(dá)唑、甲苯咪唑、哌嗪、雙羥萘酸噻嘧啶宜空腹服用，可減少人對(duì)藥的吸收，增加藥與蟲體的直接解觸，增強(qiáng)療效。(5)瀉藥：硫酸鎂晨服可迅速在腸道發(fā)揮作用，服后5h致瀉。 2022

52、/7/1774適宜餐前服用的藥物(1)胃黏膜保護(hù)藥：氫氧化鋁或復(fù)方制劑、復(fù)方三硅酸鎂(蓋胃平)、復(fù)方鋁酸鉍(胃必治)等餐前吃可充分地附著于胃壁，形成一層保護(hù)屏障；鞣酸蛋白餐前服可迅速通過胃進(jìn)入小腸，遇堿性小腸液而分解出鞣酸，起到止瀉作用。(2)健胃藥：龍膽、大黃宜于餐前10min服用，促進(jìn)食欲和胃液分泌。(3)促胃腸動(dòng)力藥：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙比利宜于餐前吃，利于促進(jìn)胃蠕動(dòng)和食物排空。(4)抗骨質(zhì)疏松藥：為便于吸收，避免對(duì)食管和胃的刺激，口服雙膦酸鹽如阿侖膦酸鈉(福善美)、帕屈膦酸鈉(博寧)、氯屈膦酸鈉(骨磷)應(yīng)空腹給藥，并建議用足量水送服，服后30min內(nèi)不宜進(jìn)食。2022/

53、7/1775適宜餐前服用的藥物(5)抗生素：頭孢拉定(泛捷復(fù)、克必力)與食物或牛乳同服可延遲吸收；頭孢克洛(希刻勞)與食物同服所達(dá)血漿峰值濃度僅為空腹服用的5075。另外，氨芐西林(安比林)、阿莫西林(阿莫仙)、阿奇霉素(泰力特)、克拉霉素(克拉仙)的吸收受食物影響。(6)滋補(bǔ)藥：人參、鹿茸于餐前服用吸收快。2022/7/1776適于餐中或進(jìn)食服用的藥物 (1)抗糖尿病藥：二甲雙胍、阿卡波糖應(yīng)隨第一口吞服，以減少對(duì)胃腸道的刺激。格列美脲于第一次就餐時(shí)服。瑞格列奈宜進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不用。(2)抗麻風(fēng)藥：氯法齊明與食物和牛奶同服，增加吸收。(3)抗真菌藥：灰黃霉素與脂肪餐同服，可促進(jìn)膽汁的分泌，促使微粒型粉末的溶解，便于人體吸收，提高血漿濃度近2倍。酮康唑、依曲康唑與食物同服，可減少惡心、嘔吐反應(yīng)并促進(jìn)吸收。(4)助消化藥：乳霉生、酵母、胰酶、淀粉酶宜與食物混合以發(fā)揮酶的助消化作用，避免被胃液中的酸破壞。(5)丘腦垂體激素：溴隱亭于餐中服用可減少不良反應(yīng)。(6)非甾體抗炎藥：舒林酸與食物同服可使鎮(zhèn)痛作用持久。吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔