博濟原創(chuàng)：新版GMP現(xiàn)場檢查指導原則及新版ISO13485對比(連載四)

1、博濟醫(yī)械資訊【第40期】原創(chuàng)：新版GMP現(xiàn)場檢查指導原則與新版ISO 13485對比-ISO 13485（連載四）2014年12月29日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了新版醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范（2014年 第64號，以下簡稱“新版GMP”），其具體實施時間因產品類型和企業(yè)開辦情況而各異。另外，2016年3月1日，ISO官網發(fā)布了ISO 13485:2016，其具體實施時間有待確定。大部分的醫(yī)療器械企業(yè)不但滿足于在本國上市產品，而且想走出國門。為了幫助企業(yè)更好地建立醫(yī)療器械質量管理體系，同時符合新版GMP和新版ISO 13485的要求，提高醫(yī)療器械質量管理效率，博濟醫(yī)藥為您整理了新版GMP及

2、其現(xiàn)場檢查指導原則（以下簡稱“檢查原則”），與新版ISO 13485的對比，并稍作淺析，供您參考。注：由于受版面限制，本文未對比美國的QSR 820、指南QSIT，后續(xù)會陸續(xù)出連載，請密切關注博濟醫(yī)藥。由于內容篇幅過長，故分為多個連載。詳細條款對比以ISO 13485：2016為主導。差異內容標注為不同顏色的加粗字體。ISO 13485:2016（第7.47.6章節(jié)）新版GMP/檢查原則差異淺析7.4 采購采購過程組織應形成文件的程序 (見 4.2.4)，以確保采購的產品符合規(guī)定的采購信息。組織應建立評價和選擇供方的準則，準則應：a) 基于供方提供符合組織要求產品的能力;b) 基于供方的績效;

3、c) 基于采購產品對醫(yī)療器械質量的影響;d) 與醫(yī)療器械有關風險相一致。組織應對供方的監(jiān)視和再評價進行策劃。采購產品滿足要求方面的供方績效應予以監(jiān)視。監(jiān)視的結果應作為供方再評價過程的輸入。應表述不滿足的采購要求和相應的有對應風險的采購產品的供方，并符合適用的法規(guī)要求。對供方評價的結果、選擇、監(jiān)視和再評價的記錄或因這些活動所采取的任何必要措施的記錄應予保持(見4.2.5)。應當建立采購控制程序。采購程序內容至少包括：采購流程、合格供應商的選擇、評價和再評價規(guī)定、采購物品檢驗或驗證的要求、采購記錄的要求。應當確保采購物品符合規(guī)定的要求，且不低于法律法規(guī)的相關規(guī)定和國家強制性標準的相關要求。應當根據

4、采購物品對產品的影響，確定對采購物品實行控制的方式和程度。查看對采購物品實施控制方式和程度的規(guī)定，核實控制方式和程度能夠滿足產品要求。應當建立供應商審核制度，對供應商進行審核評價。必要時，應當進行現(xiàn)場審核。是否符合醫(yī)療器械生產企業(yè)供應商審核指南的要求。當保留供方評價的結果和評價過程的記錄。檢查原則更加細化采購程序內容、供應商審核的要求。采購信息采購信息應表述或引用擬采購的產品，適當時包括：a) 產品規(guī)范；b) 產品接受準則、程序、過程和設備的要求；c) 供方人員資質的要求；d) 質量管理體系的要求。在與供方溝通前，組織應確保所規(guī)定的采購要求是充分與適宜的。適當時，任何影響采購產品符合規(guī)定采購要

5、求的能力的變更，在實施之前，采購信息應包含書面的協(xié)議，由供方告知組織采購產品的變化。按照規(guī)定的可追溯性要求的程度，組織應以文件(見4.2.4)和記錄(見4.2.5)的形式保持相關的采購信息。采購時應當明確采購信息，清晰表述采購要求，包括采購物品類別、驗收準則、規(guī)格型號、規(guī)程、圖樣等內容。從采購清單中抽查相關采購物品的采購要求，確認是否符合本條要求。應當建立采購記錄，包括采購合同、原材料清單、供應商資質證明文件、質量標準、檢驗報告及驗收標準等。采購記錄應當滿足可追溯要求。應當與主要原材料供應商簽訂質量協(xié)議，明確雙方所承擔的質量責任。無重大差異采購產品的驗證組織應建立并實施檢驗或其他必要的活動，以

6、確保采購的產品滿足規(guī)定的采購要求。驗證活動的范圍和程度應基于供方的評價結果和與采購產品的風險相一致。當組織意識到采購產品發(fā)生任何變化時，組織應確定這些變化是否影響產品實現(xiàn)過程或醫(yī)療器械。當組織或其顧客擬在供方的現(xiàn)場實施驗證時，組織應在采購信息中對擬驗證的安排和產品放行的方法作出規(guī)定。應保持驗證記錄 (見4.2.5)。應當對采購物品進行檢驗或驗證，確保滿足生產要求。查看采購物品的檢驗或驗證記錄。13485對采購產品的驗證的要求更為具體。7.5產品和服務提供生產和服務提供的控制為確保產品符合規(guī)范，應對生產和服務的提供進行策劃、實施、監(jiān)視和控制。適當時，生產控制應包括，但不限于:a) 用于生產控制的

7、程序/方法的文件 (見4.2.4)；b) 經認定的基礎設施；c) 對過程參數(shù)和產品特性進行監(jiān)視和測量；d) 獲得和使用監(jiān)視和測量裝置；e) 按照規(guī)定進行標簽和包裝操作；f) 放行、交付和交付后活動的實施。組織應建立并保持每一（或一批）醫(yī)療器械的記錄(見4.2.5)，以提供中規(guī)定的可追性的范圍和程度的記錄，并標明生產數(shù)量和批準銷售的數(shù)量。記錄應經過驗證和批準。應當按照建立的質量管理體系進行生產，以保證產品符合強制性標準和經注冊或者備案的產品技術要求。應當編制生產工藝規(guī)程、作業(yè)指導書等，明確關鍵工序和特殊過程。查看相關文件；是否明確關鍵工序和特殊過程，對關鍵工序和特殊過程的重要參數(shù)是否做驗證或確認

8、的規(guī)定。廠房與設施應當符合產品的生產要求。5. 確定產品技術要求的制定、驗證、確認和生產活動所需的測量裝置；5.規(guī)定產品的安全和正常使用所必須的產品特性，如產品使用說明書、包裝和標簽要求等。產品使用說明書是否與注冊申報和批準的一致。需要常規(guī)控制的進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗項目原則上不得進行委托檢驗。對于檢驗條件和設備要求較高，確需委托檢驗的項目，可委托具有資質的機構進行檢驗，以證明產品符合強制性標準和經注冊或者備案的產品技術要求。*8.5.1應當規(guī)定產品放行程序、條件和放行批準要求。查看產品放行程序，是否明確了放行的條件和放行批準的要求。應當規(guī)定有權放行產品人員及其職責權限，并應當保持批準的

9、記錄。應當建立產品銷售記錄，并滿足可追溯要求應當具備與所生產產品相適應的售后服務能力，建立健全售后服務制度。每批（臺）產品均應當有生產記錄，并滿足可追溯的要求。生產記錄應當包括：產品名稱、規(guī)格型號、原材料批號、生產批號或產品編號、生產日期、數(shù)量、主要設備、工藝參數(shù)、操作人員等內容。每批（臺）產品均應當有批檢驗記錄，并滿足可追溯要求。檢查原則強調了保證產品符合強制性標準和經注冊或者備案的產品技術要求；檢查原則強調要求明確關鍵工序和特殊過程；檢查原則更加細化了生產記錄的具體內容。產品的清潔組織應使產品清潔或產品污染控制的要求形成文件，如果:a) 在滅菌和或使用前由組織進行產品清潔;b) 以非無菌形

10、式提供的和在滅菌或使用先進行清潔處理的產品;c) 在滅菌或使用前不能被清潔的產品，使用時清潔是至關重要的；d) 以非無菌形式提供的產品，其清潔是至關重要的；e) 制造過程中從產品中除去加工助劑。如產品是按照上述a)或b)要求進行清潔的，則在清潔處理前不必滿足要求。在生產過程中需要對原材料、中間品等進行清潔處理的，應當明確清潔方法和要求，并對清潔效果進行驗證。13485更加細化哪些情況需要產品清潔或產品污染控制的要求形成文件。7.5.3 安裝活動適當時，組織應將醫(yī)療器械安裝和安裝驗證接收準則的要求形成文件。如果經同意的顧客要求允許除組織或其供方以外的外部方安裝醫(yī)療器械時，則組織應對醫(yī)療器械安裝和

11、安裝驗證提供形成文件的要求。應保持由組織或其供方完成的安裝和驗證記錄(見4.2.5)。需要由企業(yè)安裝的醫(yī)療器械，應當確定安裝要求和安裝驗證的接收標準，建立安裝和驗收記錄。由使用單位或其他企業(yè)進行安裝、維修的，應當提供安裝要求、標準和維修零部件、資料、密碼等，并進行指導。無重大差異，檢查原則稍細化由使用單位或其他企業(yè)進行安裝、維修的具體要求。7.5.4 服務活動在規(guī)定有服務要求的情況下，必要時，組織應建立用于服務提供活動并驗證該服務是否滿足規(guī)定要求的形成文件的程序、參考材料和測量程序。組織應分析組織或其供方實施服務活動的記錄:a) 確定信息是否作為抱怨進行處理；b) 適當時,作為改進過程的輸入。

12、應保持組織或其供方所開展的服務活動的記錄(見4.2.5)。應當具備與所生產產品相適應的售后服務能力，建立健全售后服務制度。應當規(guī)定售后服務要求并建立售后服務記錄，并滿足可追溯的要求。13485更加細化了服務記錄內容的要求。無菌醫(yī)療器械的專用要求組織應保持每一滅菌批的滅菌過程參數(shù)記錄(見4.2.5)，滅菌記錄應可追溯到醫(yī)療器械的每一生產批。GMP無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則：應當制定滅菌過程控制文件，保持每一滅菌批的滅菌過程參數(shù)記錄，滅菌記錄應當可追溯到產品的每一生產批。無重大差異。詳細的無菌醫(yī)療器械的專用要求，可參考GMP無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則等相關法規(guī)文件和標準；GMP無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場

13、檢查指導原則更加細化了滅菌過程控制文件的內容。生產和服務提供過程的確認組織應確認生產和服務提供的生產和服務提供過程的輸出不能或沒有被后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證的過程，因此，缺陷在產品使用中或服務已交付之后才會顯現(xiàn)。確認應能證實這些過程持續(xù)實現(xiàn)所策劃的結果的能力。組織應將過程的確認程序形成文件，包括：a) 為過程的評審和批準所規(guī)定的準則；b) 設備的鑒定和人員資質；c) 使用特定的方法、程序和接受準則；d) 適當時，為確定抽樣量所采用的統(tǒng)計技術與原理；e) 記錄的要求(見4.2.5)；f) 再確認，包括再確認的準則；g) 過程變更的批準。組織應將用于生產和服務提供中的計算機軟件的確認形成文件化的程

14、序。此軟件的確認應在初次使用前確認，適當時，在此軟件發(fā)生變更或應用后。與軟件確認和再確認的特定方法和活動應與應用此軟件有關的風險相一致，包括對產品符合規(guī)范能力的影響。確認的必要措施和確認的結果和結論的記錄應予以保持 (見和4.2.5)。應當對生產的特殊過程進行確認，并保存記錄，包括確認方案，確認方法、操作人員、結果評價、再確認等內容。生產過程中采用的計算機軟件對產品質量有影響的，應當進行驗證或確認。13485更加細化了過程確認的要求。7.5.7 滅菌和無菌屏障系統(tǒng)的過程確認的專用要求組織應將滅菌和無菌屏障系統(tǒng)的過程確認的程序形成文件(見4.2.4)。適當時，滅菌過程和無菌屏障系統(tǒng)應在實施前以及

15、隨后產品或過程變更之前經過確認。確認結果和結論以及因確認所采取的必要措施的記錄應予以保持(見和4.2.5)。注：進一步信息見ISO 11607-1和ISO 11607-2。GMP無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則：應當建立無菌醫(yī)療器械滅菌過程確認程序并形成文件。查看滅菌過程確認的程序文件，是否符合要求。滅菌過程應當按照相關標準要求在初次實施前進行確認，必要時再確認，并保持滅菌過程確認記錄。在初次對產品進行滅菌前，是否對滅菌過程進行確認。在產品、滅菌設備、工藝參數(shù)等發(fā)生變化時是否對滅菌過程進行再確認。滅菌過程或無菌加工過程的確認是否符合相關標準的規(guī)定，如GB18278GB18280醫(yī)療保健產品滅菌確認

16、和常規(guī)控制要求，記錄或報告是否經過評審和批準。若采用無菌加工技術保證產品無菌，是否按有關標準規(guī)定，如YY/T0567醫(yī)療產品的無菌加工進行了過程模擬試驗。是否保持了滅菌過程確認的記錄。通過滅菌確認，確定初包裝及產品的初始污染菌和微粒污染可接受水平。13485提及了具體的滅菌和無菌屏障系統(tǒng)的過程確認的專用要求詳見ISO 11607-1和ISO 11607-2；無菌醫(yī)療器械相關的其他專用要求，詳見GMP無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則。7.5.8 標識組織應將產品標識的程序形成文件，并在產品實現(xiàn)的全過程中使用適宜的方法識別產品。在產品實現(xiàn)的全過程中，組織應根據監(jiān)視測量的要求識別產品狀態(tài)。在產品的整個生

17、產、貯存、安裝和服務過程中，應保持產品的狀態(tài)標識，以確保只有通過必需的檢驗和試驗或經授權讓步放行的產品才能被發(fā)送、使用或安裝。若有適用的法規(guī)要求規(guī)定，組織應對分配醫(yī)療器械唯一性標識的系統(tǒng)形成文件。組織應形成文件的程序，以確保返回組織的醫(yī)療器械均能被識別，且能與合格的產品區(qū)分開來。應當建立產品標識控制程序，用適宜的方法對產品進行標識，以便識別，防止混用和錯用。應當在生產過程中標識產品的檢驗狀態(tài)，防止不合格中間產品流向下道工序。查看是否對檢驗狀態(tài)標識方法作出規(guī)定，現(xiàn)場查看生產過程中的檢驗狀態(tài)標識，是否符合文件規(guī)定。應當建立產品的可追溯性程序，規(guī)定產品追溯范圍、程度、標識和必要的記錄。GMP植入性醫(yī)

18、療器械現(xiàn)場檢查指導原則：應當建立可追溯性程序并形成文件，規(guī)定植入性醫(yī)療器械可追溯的范圍、程度、唯一性標識和要求的記錄。查看可追溯性程序文件，是否規(guī)定了植入性醫(yī)療器械可追溯的范圍、程度、唯一性標識和要求的記錄。13485強調了若有適用的法規(guī)要求規(guī)定，組織應對分配醫(yī)療器械唯一性標識的系統(tǒng)形成文件；而僅在GMP植入性醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則提及唯一性標識?？勺匪菪?.5.9.1 總則組織應將可追溯性程序形成文件，這些程序應規(guī)定符合適用的法規(guī)要求的可追溯性的范圍，程序和所保持的記錄，(見4.2.5).應當建立產品的可追溯性程序，規(guī)定產品追溯范圍、程度、標識和必要的記錄。無植入性醫(yī)療器械的專項要求可追溯

19、性所要求的記錄，應包括可能導致醫(yī)療器械不滿足其規(guī)定的安全和性能要求的組件、材料和所采用的工作環(huán)境條件的記錄。組織應要求分售服務的供方或經銷商保持醫(yī)療器械分銷記錄以便追溯，當檢查需要時，可獲得此記錄。貨運包裝收件人的名字和地址的記錄應予以保持(見4.2.5)。GMP植入性醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導原則：在規(guī)定可追溯性要求的記錄時，應當包括可能導致最終產品不滿足其規(guī)定要求的所用的原材料、生產設備、操作人員和生產環(huán)境等記錄。查看產品的標識、生產記錄和檢驗記錄等，是否能追溯到產品生產所用的原材料、生產設備、操作人員和生產環(huán)境等內容。應當要求其代理商或經銷商保存醫(yī)療器械分銷記錄以便追溯。應當保存貨運包裝收件人

20、的名字和地址的記錄。無7.5.10 顧客財產當顧客財產在組織的控制或使用下，組織應識別、驗證、保護和維護供其使用的或構成產品一部分的顧客財產。如果顧客材料發(fā)生丟失、損壞或發(fā)現(xiàn)不適用情況時，應報告顧客，并保持記錄(見4.2.5)。無檢查原則未單獨成章強調顧客財產的要求。7.5.11 產品防護在加工、貯存、處理和銷售中，組織應對產品符合要求的防護程序形成文件。防護應適用于醫(yī)療器械的組成部分。在加工、貯存、處理和分銷中，當產品暴露在預期處境和危害時，組織應通過以下方面來保護產品避免改變、污染或損壞：a) 設計和構建適當?shù)陌b和貨運容器；b) 如果僅用包裝不能提供防護，應對所需的特殊條件要求形成文件。

21、如果有特殊條件要求，則應被控制和記錄 (見4.2.5)。應當建立產品防護程序，規(guī)定產品及其組成部分的防護要求，包括污染防護、靜電防護、粉塵防護、腐蝕防護、運輸防護等要求。防護應當包括標識、搬運、包裝、貯存和保護等?，F(xiàn)場查看產品防護程序是否符合規(guī)范要求；現(xiàn)場查看并抽查相關記錄，確認產品防護符合要求。檢查原則更加細化了防護的具體要求。7.6 監(jiān)視和測量設備的控制組織應確定監(jiān)視和測量以及所需的監(jiān)視和測量裝置，為產品符合確定的要求提供證據。組織應將程序形成文件，以確保監(jiān)視和測量活動可行并以與監(jiān)視和測量的要求相一致的方式實施。為確保結果有效，必要時，測量設備應：a) 對照能溯源到國際和/或國家標準的測量

22、標準，按照規(guī)定的時間間隔或在使用前進行校準或檢定。當不存在上述標準時，應記錄校準或檢定的依據(見4.2.5)；b) 進行調整或必要時再調整；這樣的調整或再調整應予以記錄(見4.2.5)；c) 獲得標識，以確定其校準狀態(tài)；d) 防止可能使測量結果失效的調整；e) 在搬運、維護和貯存期間防止損壞或失效。組織應依據所形成文件的程序進行校準或驗證。此外，當發(fā)現(xiàn)設備不符合要求時，組織應對以往測量結果的有效性進行評價和記錄。組織應對該設備和任何受影響的產品采取適當?shù)拇胧?。校準和檢定結果的記錄應予以保持(見4.2.5)。組織應對用于監(jiān)視測量要求的計算機軟件的應用確認的程序形成文件。這類軟件應在初次使用前進行確認，適當時，在這類軟件變更后或應用時進行確認。軟件確認和再確認有關的特定方法和活動應與軟件使用相關的風險保持一致，包括對產品符合規(guī)范能力的影響在內的風險。結果和確認的結論以及因確認所采取的必要措施的記錄應予以保持 (見和4.2.5)。注：進一步信