胰島素抵抗與肝臟極低密度脂蛋白分泌-2019年文檔資料

1、胰島素抵抗與肝臟極低密度脂蛋白分泌Insulin resistance and hepatic very low density lipoprotein secretionHAN Ying*, FU Jihua*(Department of Physiology, China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing 211198, China)Insulin plays a central role in regulating energy metabolism, including hepatic transport of v

2、ery low-density lipoprotein (VLDL)?Cassociated triglyceride. Hepatic hypersecretion of VLDL and consequent hypertriglyceridemia lead to lower circulation of high-density lipoprotein levels and generation of small dense low-density lipoproteins. Physiological fluctuations of insulin modulate VLDL sec

3、retion, and insulin inhibition of VLDL secretion upon feeding may be the first pathway to become resistant in obesity that leads to VLDL hypersecretion. As insulin resistance (IR) progresses, a number of pathways are altered that further augment VLDL hypersecretion. Here, we link IR with increased V

4、LDL secretion at both the physiologic and molecular levels.Sinsulin; insulin resistance; very low densitylipoprotein; hypertriglyceridaemia; secretion 代謝綜合征的一個主要特征是肝臟分泌極低密度脂蛋白( very low density lipoprotein, VLDL )增多和由此誘發(fā)的高 甘油三酯血癥( hypertriglyceridaemia,HTG) 。 在生理?xiàng)l件下，胰島素通過誘導(dǎo)載脂蛋白B( apolipoprotein B, A

5、poB )的降解和抑制微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(microsmal triglyceride transferprotein, MTTP )的合成來調(diào)控 VLDL裝配和分泌1。餐后由胰 腺釋放的胰島素進(jìn)入門靜脈，促進(jìn)餐后甘油三酯( triglyceride,TG以脂肪的形式存儲而不是裝配成VLDL但營養(yǎng)過剩時，胰島素抑制餐后肝臟VLDL合成和脂肪組織脂解作用減弱，使得脂 肪分解產(chǎn)生的大量TG進(jìn)入肝臟裝配成富含TG的VLDL顆粒，分 泌進(jìn)入血液誘發(fā)HTG止匕外，在典型的胰島素抵抗(insulin resistance, IR )狀態(tài)下，胰島素對從頭脂肪合成(de novolipogenesis,DNL)

6、的促進(jìn)作用進(jìn)一步增強(qiáng)，叉頭轉(zhuǎn)錄因子(forktranscription factor 1, FoxO1)活性升高，MTTP勺表達(dá)升高，ApoB降解減少，這些因素最終導(dǎo)致肝臟VLDL的分泌亢進(jìn)2。本文綜述了近年來關(guān)于胰島素和IR對VLDLg配和分泌的影響。1VLDL裝配VLDL是一種聚合了大量脂質(zhì)成分和載脂蛋白的大分子復(fù)合物，因而它的裝配和分泌是非常復(fù)雜的。通常認(rèn)為VLDL裝配包括兩個步驟。第一步涉及將新生ApoB完全轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)( endoplasmic reticulum, ER )內(nèi)腔從而避免了蛋白酶體對其轉(zhuǎn)錄后的降解，這個過程需要MTTP勺參與3。第二步主要指以TG為主要成分的核心脂質(zhì)的

7、加入。目前的實(shí)驗(yàn)研究表明這種加入發(fā)生在ApoB與ER膜結(jié)合時或 VLDL前體顆粒與TG在ER內(nèi)腔中融合時4 o在這個過程中MTTPt揮著將TG從ER膜轉(zhuǎn)移到ER內(nèi)腔和將脂肪轉(zhuǎn)移到新生脂蛋白顆粒中的重要作用5 o因此,動物肝臟中VLDL的裝配和分泌受很多因素的影響。2胰島素對VLDL分泌的調(diào)控在正常生理狀態(tài)下，胰島素對肝臟VLDL分泌的調(diào)控作用是很關(guān)鍵的。胰島素一方面通過抑制脂肪細(xì)胞脂解，降低循環(huán)中脂肪酸(fatty acid, FA ),從而使得肝臟FA灌注量降低，減少VLDL裝配底物。另一方面，在肝細(xì)胞內(nèi)，胰島素與胰島素受體結(jié)合后， 使受體構(gòu)象發(fā)生改變，進(jìn)一步磷酸化胰島素受體底物酪氨酸殘基，

8、激活PI3激酶(PI3-K)，進(jìn)而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 FoxO1磷酸化， 促進(jìn)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c( sterolregulatory element binding protein -1c, SREBP-1c )轉(zhuǎn)錄。因而，胰島素促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi) DNL但抑制MTT哈成，從而使得VLDL裝配減少1 o止匕外，胰島素可以通過直接誘導(dǎo)ApoB降解來減少VLDL分泌6 o3IR對VLDL分泌的調(diào)控盡管胰島素在生理狀態(tài)下能夠抑制肝臟VLDL的分泌，但在IR患者血液中VLDL水平是升高的7 o這表明IR時，胰島素對VLDL分泌的調(diào)控發(fā)生了改變。3.1IR與肝臟FA灌注體內(nèi)外研究表明適量增加肝

9、細(xì)胞或肝臟FA灌注，能夠促進(jìn)VLDL的裝配和分泌4,7 o通常IR患者血液中FA的水平和肝臟 FA灌注都會增加7。因?yàn)镮R時，胰島素抑制脂肪組織 TG脂解 的作用減弱，血中游離 FA升高，導(dǎo)致肝臟FA灌注增加8,從 而使得VLDL裝配和分泌增加。因此，內(nèi)臟脂肪組織被認(rèn)為在IR時與肝臟脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)。3.2IR 與肝臟 DNL雖然大多數(shù)關(guān)于肝臟DNL的研究來源于動物實(shí)驗(yàn)，但I(xiàn)R狀 態(tài)下DNL增強(qiáng)與肝臟VLDL分泌有顯著關(guān)聯(lián)9。SREBP-1混脂 肪合成基因的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，直接調(diào)控FA及TG等脂類的代謝過程 10 。碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydratesresponse

10、element binding protein, ChREBP )也參與調(diào)控肝臟 DNL而在IR尤其是肝臟葡萄糖灌注升高的情況下，ChREBp足進(jìn)DNL的作用得到進(jìn)一步擴(kuò)大。肝 X受體(liver X receptor, LXR)不僅直接調(diào)控 SREBP-1c轉(zhuǎn)錄，而且也能誘導(dǎo) ChREBP勺轉(zhuǎn) 錄， 從而在調(diào)節(jié)肝臟脂肪合成中扮演重要角色11 。 胰島素可以激動LXR,因此IR時肝臟DNL顯著增強(qiáng)11 o3.3IR與肝臟FA氧化研究表明，在肥胖和IR狀態(tài)下肝臟FA氧化水平升高12或保持不變13。雖然很少有證據(jù)表明降低的FA氧化有利于促 進(jìn)飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠或IR患者肝臟VLDL分泌14,但不能

11、排 除通過促進(jìn)FA氧化作為一種潛在的改善IR狀態(tài)下的血脂異常或 脂肪肝的治療方法。3.4IR與MTT哈成MTT層位于細(xì)胞微粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的分子量為88 kDa的伴侶蛋白質(zhì)，包括兩個亞基。MTT售與VLDL裝配中脂質(zhì)（TG,磷脂，膽固醇酯）的轉(zhuǎn)運(yùn)活動，使新合成的 ApoB與被MTTP專運(yùn) 到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的TG結(jié)合，并且協(xié)助新生 VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞外。 因此，MTT喝肝臟VLDL裝配和分泌的限制性因素15。生理狀 態(tài)下，胰島素誘導(dǎo)FoxO1磷酸化，使其與核結(jié)合位點(diǎn)脫離，抑制 肝臟MTTRg達(dá)。然而，IR時FoxO1磷酸化水平降低，MTTRg達(dá) 增多2 o過量的MTTPg達(dá)是導(dǎo)致肝臟 VLDL分泌

12、增加的決定性 因素 15 。3.5IR與ApoB分泌除了調(diào)節(jié)肝臟FA灌注、DNL和MTT的卜，胰島素可以通過誘 導(dǎo)ApoB的降解來直接影響 VLDL的分泌。正常狀態(tài)下，胰島素通 過PI3-K通路或自體吞噬通路誘導(dǎo) ApoB降解，從而抑制VLDL分 泌6。然而，IR時雖然循環(huán)中胰島素水平增高，但VLDL和乳糜微粒的裝配和分泌依然增多。可能的原因是長期慢性胰島素刺激時，肝臟對胰島素的響應(yīng)性減弱以及升高的肝臟FA灌注對ApoB分泌的促進(jìn)作用抵消了胰島素誘導(dǎo)ApoB的降解作用16因此， 肥胖或二型糖尿病患者體內(nèi)長期高胰島素血癥最終導(dǎo)致肝臟VLDL分泌增多?？傊?，進(jìn)餐后誘導(dǎo)的胰島素水平升高可以抑 制VL

13、DL分泌，但I(xiàn)R和慢性系統(tǒng)性的高胰島素血癥狀態(tài)下，肝臟對胰島素的響應(yīng)性減弱，F(xiàn)A灌注升高等因素減弱了胰島素對 ApoB的降解作用最終導(dǎo)致VLDL分泌增多和血脂紊亂。4 結(jié)論VLDL是以ApoB為主要骨架的大分子脂蛋白，它將肝內(nèi)多余 的能量以TG為主要形式運(yùn)輸出肝臟，因此VLDL的裝配和分泌是 一個底物依賴性的過程，并且與載脂蛋白含量密切相關(guān)4 。因此，任何影響肝內(nèi)TG和ApoB含量的因素都會對 VLDL的裝配和 分泌產(chǎn)生影響。肝臟TG的主要來源：攝取血液中的 FA;攝 取血液中的VLDL和乳糜微粒殘跡；肝內(nèi)FA的從頭合成（DND。 IR時胰島素對脂肪組織脂解的抑制作用減弱，使得循環(huán)中FA水平升高，為肝內(nèi)TG合成提供了豐富的原料。此外，IR時胰島素 通過激動LXR增強(qiáng)肝臟DNL從而使得肝內(nèi)TG水平進(jìn)一步升高。 與此同時，胰島素誘導(dǎo)ApoB降解作用減弱，肝細(xì)胞內(nèi)ApoB含量 升高，并且FoxO1磷酸化水平降低，促進(jìn)了 MTT嗪達(dá)，使得ApoB 與TG結(jié)合的數(shù)量增多，VLDL的裝配和分泌增加。總之，隨著營 養(yǎng)過剩時肝臟TG持續(xù)累積，胰島素對VLDL