最新-多發(fā)性骨髓瘤的診斷及療效判定-PPT課件

1、多發(fā)性骨髓瘤的診斷及療效判定 1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6.療效判斷及CR的意義MM的發(fā)病率國家地區(qū)年發(fā)病率（每10萬）中國1-2美國（非裔） （白種人）男：10.2 女：6.7男：4.7 女：3.2歐盟5.72 UpToDate Web site. Clinical and laboratory manifestations of MM.utdol/utd/content/topic.do?topicKey=plasma/2083&type=A&selectedTitle=280. Accessed February 2, 2019.MM

2、患者的年齡分布-2019 年歐洲的一項研究結果顯示男性多于女性 （1.5 倍）中位診斷年齡: 男性62歲， 女性61歲年齡40 歲 ：97%-99% 1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6. 治療策略 7. 療效判斷及CR的意義漿細胞的來源漿細胞在免疫系統(tǒng)的作用抗原抗原受體T輔助細胞細胞因子記憶細胞漿細胞多克隆性惡性漿細胞（骨髓瘤細胞）的發(fā)生IL-6骨 髓基質細胞MMC染色體改變14q32 t、-13基因突變RAS、p53前體細胞理化因素遺傳背景抗原刺激病毒感染增生、浸潤M蛋白前體細胞粘附因子單克隆性免疫球蛋白的分類主要分為：lgG 型、lgM型、

3、lgA 型、lgD型、 lgE型。HHLL輕鏈基礎結構重鏈輕鏈輕鏈1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6. 治療策略 7. 療效判斷及CR的意義多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)單克隆蛋白分泌骨髓瘤細胞浸潤細胞因子釋放骨質破壞無功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染溶骨性改變,骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性1. MMC的增生和浸潤貧血：骨髓中正常紅細胞被骨髓瘤細胞所取代，以及細胞因子的抑制效應所引起。 出血：巨核細胞系統(tǒng)受抑。15%-30%有出血過多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤細胞向外浸潤,侵犯骨骼，導致骨痛。MMC在骨內(nèi)的沉積易導致病理性

4、骨折。同時激活破骨細胞，導致溶骨病變。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：腫塊或骨碎片壓迫脊髓; 外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：感覺異常、麻木等2. M蛋白引起的癥狀骨髓瘤細胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。反復感染淀粉樣變性腎臟損害高粘滯綜合征高鈣血癥主要臨床表現(xiàn)CrabHyperCalcemia（ 高鈣血癥）Renal Impairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）Bone Disease（骨疾病）1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6. 治療策略 7. 療效判斷及CR的意義血常規(guī)全血細胞計數(shù)（CBC）白細胞計數(shù)（WBC）白細胞分類血細胞比容

5、血紅蛋白血小板計數(shù)紅細胞沉降率（ESR）血漿粘度（PV）血清鈣水平血清總蛋白、白蛋白血清肌酐、血尿素氮（BUN）腎功能乳酸脫氫酶（LDH）腫瘤負荷C反應蛋白（CRP）與IL-6相關，非感染、炎癥增高時提示預后不良2微球蛋白（2M）細胞表面蛋白，其血清水平反應疾病程度，是重要的預后指標血液生化檢查M蛋白的鑒定 血清蛋白電泳（SPE） Alb 1 2 +- 免疫固定電泳（IFE） 免疫球蛋白和輕鏈定量 血清游離輕鏈檢測（定量、比值）尿游離輕鏈的檢測5060901005060室溫本-周（Bence-Jones）蛋白試驗血清和尿蛋白電泳血清蛋白電泳（SPE）是MM的標準檢測方法。由于尿液可以濃縮許多倍

6、，因此檢查游離輕鏈時尿蛋白電泳（UPE）比SPE靈敏。80%的MM患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - normal12AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - abnormalStained gelimageM spike21Normal SPE. SPE and IFE of a serum IgG monoclonal protein. 蛋白電泳存在的問題M蛋白濃度太高時可能不準確不能把單純M蛋白與正常免疫球蛋白分開非分泌型MM輕鏈型: 24h尿輕鏈總量

7、意義更大其他漿細胞?。篈L淀粉樣變性、LCDD Serum free light chain immunoassayExposed surfaceHidden surfaceLight chainHeavy chainantibodytargetExposed surfaceLambdaKappaSensitivity of assays for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits.Katzmann, Clin Chem 2019; 48: 1437 - 1444sFLCs

8、 published normal range0.11101001000100001000000.1110100100010000100000Serum Kappa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (mg/L)Normal seraRenal impairment(non-MG)Bradwell, Lancet 2019; 361: 489-4916121824Time (months)Serum FLC (mg/L)050,000 5,00025010010500Urine FLC (mg/L)50,0005,0002,0001,0001030Serum FLCUrin

9、e FLCserumurineNormal range:Overflow proteinuriaRenal impairmentSerum and urine FLCs during the development of LCMMsFLCs in LCMM and NSMM Drayson Blood 2019; 97: 2900 2902 Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMM0408012016020004080120160200240280320Time from presentation (days)Serum Lambda FLC (mg/L)304

10、0506070IgG (g/L)IgGLambda FLCIntact Ig MM:Monitoring treatment responseLambda NRChemotherapyNormalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent complete response after treatment. (Courtesy of G Tricot).AL Amyloidosis0.11101001000100001000000.1110100100010000100000Serum Kap

11、pa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (mg/L)Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMMAL amyloidLachmann H. et al. BJH 2019; 122 :78-84骨穿刺及活檢穿刺 -需要多部位穿刺 -以最高計數(shù)為依據(jù) -骨髓漿細胞比例與M蛋白不成比例 -有診斷價值 -無療效判斷價值（除非獲得CR，不需要定期復查） -如果考慮疾病母細胞化，應該骨穿刺 -免疫表型對預后的意義活檢 -對非分泌型診斷意義較大 -獲得CR后確認 -骨損傷部位的活檢 -免疫組化：CD56、CD38、CD138、等表達骨穿刺及活檢骨髓瘤的細胞遺

12、傳學常用的遺傳學技術：染色體G顯帶技術、FISH技術等 染色體：超二倍體、亞二倍體是影響MM療效反應和生存期的重要因素。 熒光原位雜交（FISH）檢測高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、 del(17p)、1q+ 中期細胞遺傳學檢出13q-也是高危因素之一指導治療策略制定并提示預后1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6. 治療策略 7. 療效判斷及CR的意義主要標準組織學活檢證實漿細胞瘤骨髓漿細胞增多 30%過量M蛋白存在IgG 3.5 g/dL（血清）IgA 2 g/dL （血清）輕鏈 (本周氏蛋白) 1 g/24 小時

13、次要標準骨髓漿細胞增多 1029%M蛋白存在，但未達到主要標準中的規(guī)定溶骨性病變血清中正常免疫球蛋白減少(低丙種球蛋白血癥)IgM 50 mg/dLIgA 100 mg/dLIgG 600 mg/dL要確診多發(fā)性骨髓瘤，患者必須至少符合：1個主要標準+1個次要標準，或3個次要標準多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標準中國MM診治指南（2019年） -最低診斷標準 （同時符合下列二項） 骨髓單克隆漿細胞10%或雖30g/L或IgA20g/L或24h尿輕鏈1g，但有些有癥狀MM患者低于此水平骨髓單克隆漿細胞或者漿細胞瘤：單克隆漿細胞通常10%，但未設定最低閾值，因為約5%有癥狀MM患者骨

14、髓漿細胞10%，但診斷不分泌型骨髓瘤時需要漿細胞10%，單克隆漿細胞需要行免疫組織化學染色證實或輕鏈限制性表達出現(xiàn)骨髓瘤相關器官或者組織損害（CRAB）：高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨損害有癥狀MM最重要的標準是確定終末器官的損害，包括：貧血、高鈣血癥、溶骨損害、腎功能不全、高黏血癥、淀粉樣變性或者反復感染*校正血清鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)-0.025血清白蛋白濃度(g/L)+1.0 或校正血清鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)-血清白蛋白濃度(g/L)+4.0多發(fā)性骨髓瘤D-S分期系統(tǒng)（ Durie/Salmon 分期） 分期瘤細胞數(shù)（ 1012 個細胞/m2）特

15、征I期低腫瘤負荷 100g/L2、副蛋白合成率低IgG 50g/LIgA 30g/L尿或輕鏈 1.2符合下列一項或一項以上：1、血紅蛋白 70g/LIgA 50g/L尿或輕鏈 12 g/24 小時3、高血鈣癥 4、進展性溶骨病變A：腎功能正常（血肌酐 2.0 mg/dL） B：腎功能損害（血肌酐 2.0 mg/dL）Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854Durie/Salmon plus 分期ISS(International Staging System)分期 分期 標準中位生存期（月）I期低血清2-M=35g/L62II期介于I,

16、III之間44III期高血清2-M=5.5mg/L29II期分兩類：血清2-M3.5mg/L,白蛋白=3.5-=5.5mg/L,無論白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2019;23(15):3412-3420mSMART2.0危險分層1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6.療效判斷及CR的意義MM療效評價標準SWOG（西南腫瘤協(xié)作組 )EBMT （歐洲骨髓移植協(xié)作組 ）IMW（國際骨髓瘤工作組）MM 療效評價標準: 改良SWOG標準療效分類定義完全緩解(CR)符合以下兩種情況： 血和尿中單克隆蛋白消失持續(xù)至

17、少6周 骨髓內(nèi)漿細胞不超過 3%接近完全緩解(nCR)符合以下兩種情況：單克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少經(jīng)過間隔6周的2次測定如果存在本周氏蛋白，需減少到初始水平的10%以下部分緩解(PR) 單克隆蛋白水平或生成速度減少50%疾病穩(wěn)定(SD) 單克隆蛋白水平或生成速度減少25%49%疾病進展(PD） 血清或尿中M蛋白水平增加，新出現(xiàn)高鈣血癥，或進展性骨骼病變MM 療效評價標準: Blad 標準 療效分類定義完全緩解 (CR)符合以下全部：免疫固定法檢測血清和尿中M蛋白消失，持續(xù)6周。骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進行活檢）漿細胞5%, 如果M蛋白消失持續(xù)6周，則無需重復骨髓活檢。溶骨性病

18、變的數(shù)量和大小沒有增加。軟組織漿細胞瘤消失。部分緩解 (PR)符合以下全部：血清M蛋白減少 50%，持續(xù)6周。24小時尿輕鏈蛋白分泌減少 90%或 25%，且絕對值增加 5 g/L，至少經(jīng)一次重復試驗證實。24小時尿輕鏈蛋白分泌增加25%，且絕對值增加200mg/24小時，至少經(jīng)一次重復實驗證實。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細胞增加 25%，且絕對值增加10%。已有的骨骼病變或軟組織漿細胞瘤大小明確增加。出現(xiàn)新的骨骼病變或軟組織漿細胞瘤。無其他原因引起的高鈣血癥。IMW統(tǒng)一療效標準sCR 在CR基礎上，1、血清游離輕鏈（FLC）比值正常。2、及骨髓內(nèi)無克隆性漿細胞（免疫組化或免疫熒光證實）CR 1、血

19、清和尿M蛋白陰性（免疫固定電泳證實）2、無任何軟組織漿細胞瘤的表現(xiàn)。 3、骨髓內(nèi)漿細胞 5%VGPR 1、血清蛋白電泳M蛋白陰性，而免疫固定電泳陽性； 或1、血清M蛋白下降 90。2、尿M蛋白 0.1g/24hPR 1、血清M蛋白降低 50， 24h尿M蛋白的降低 90%或 0.2g/24h. 2、如果血、尿M蛋白不可測定（血M蛋白 10g/L；24h尿M蛋白 0.2g），要求血清單克隆游離輕鏈與非單克隆游離輕鏈之間的差值縮小 50 3、如果血、尿M蛋白和血清游離輕鏈（單克隆游離輕鏈 10mg/L）都不可測定時，而骨髓漿細胞比例30，則要求骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少 50 4、除了上述標準外，如果存

20、在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤大小縮小 50IMW統(tǒng)一療效標準SD 不符合CR、VGPR、PR、PD標準者 PD 符合下列一項或幾項： 1、血清M蛋白增加 25%或絕對值增加 5g/L 2、尿M蛋白增加 25%或絕對值增加 200mg/24h 3、若血尿M蛋白水平不可檢測時：單克隆和非單克隆游離輕鏈水平之間的差異增加 25%，絕對值增加應 10mmol/L 4、骨髓漿細胞百分比絕對值增加 10% 5、明確出現(xiàn)新的骨病或者軟組織漿細胞瘤或現(xiàn)有骨病和軟組織漿細胞瘤大小的明確增加 6、出現(xiàn)僅由漿細胞瘤增殖性疾病造成的高鈣血癥（校正后的血清鈣 11.5mmol/L或2.65mmol/L）IFM： C

21、R + VGPR 影響療效EFSP=0.0007p=7.105 IFM 99 double ASCTCR + VGPR: 44002501,5007501,0001,2505001,7502,0002,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.25PR: 290OSp=7.105 CR + VGPR: 44002501,5007501,0001,2505001,7502,0002,2500.00Survival Distribution Function1.000.750.500.25PR: 290IFM-905年OS72%- CR

22、or VGPR39%- PR0% -PRAttal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 2019;1:133146Harousseau JL, Moreau P. J Clin Oncol, 2009,27（34）：5720668 例病人接受Total Therapy 2 方案治療以嚴格的CR判定標準，取得CR者有更長的4年OS及EFS但是，PR與 PR之間的結果無顯著差異Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2019.TT2:CR的重要性ASCT后治療反應與生存密切相關（長期隨訪）西班牙GEM和PETHEMA研究344例19

23、89-2019年間ASCT治療的患者中位隨訪長達12.5年（至2019.2）CR者的PFS和OS均優(yōu)于nCR(P=0.002和P=0.01)和VGPR(P=0.003和P=0.0001)者，而nCR和VGPR者間的PFS(P=0.9)和OS(P=0.2)無差別獲得CR者12年的生存高達35%，而nCR、VGPR和PR者分別為22%、16%和16%各組的中位PFS分別為47、30、27和23個月，OS為91、56、55和43個月OS和PFS平臺出現(xiàn)在11年后35%CR組患者和11%nCR+VGPR+PR患者17年仍生存；其中CR組無復發(fā)，后者2例復發(fā)取得CR是生存率最重要的預后因素CR患者有“治

24、愈”的可能ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811Blood,2019,118:529-535Harousseau, J.-L. et al. Blood 2019;116:3743-3750VISTA：CR與TTP和TNT相關TTP：至疾病進展時間, TNT：至下次治療時間，1175例老年患者分析：新藥治療獲得CR與PFS和OS密切相關Gay F et al. Blood 2019;117:3025-3031Survival curves according to response in patients older than 75 years. (A) P

25、FS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. (B) OS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR.GISMM-2019 MP vs MPT/331例, the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) MP vs MPT/344例, and the GIMEMA MM0305 VMP vs VMPT-VT phase 3 trials/51

26、1例PFSOS Landmark analysis of PFSLandmark analysis of OSIFM99 2019/01: 誘導治療后獲得VGPR與PFS相關Moreau P et al. Blood 2019;117:3041-3044Achievement of VGPR after induction therapy versus no therapy; achievement of VGPR after induction versus after high-dose therapy; achievement of VGPR after induction in VAD

27、 and bortezomib-dexamethasone arms versus no induction; ISS stages 2 and 3, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; poor-risk cytogenetics, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; achievement of VGPR after induction in ISS stages 2 and 3 versus no induction; achievement of VGPR after i

28、nduction in poor-risk cytogenetics versus no induction. 目前CR的定義Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146檢查優(yōu)點局限骨髓穿刺涂片簡便便宜漿細胞侵犯程度低估（易稀釋、侵犯的不均一性）骨髓活檢簡便、便宜更能準確反映侵犯程度，尤其是穿刺圖片失敗時是必需的疼痛血清、尿蛋白電泳簡便、便宜M蛋白檢測的敏感性: 0.2-0.6 g/L24小時尿的收集常常不完全免疫固定電泳 M蛋白檢測: 0.120.25 g/L 簡便非定量費用較蛋白電泳貴FLC判斷sCR的指標適合用于輕鏈性骨髓瘤寡分泌/不

29、分泌型MM的治療反應分析敏感性未高于免疫固定電泳費用較免疫固定電泳貴骨髓免疫組化/熒光判斷sCR的指標可識別克隆性漿細胞費用貴于骨髓形態(tài)/病理檢查骨髓免疫表型（多參數(shù)流式）敏感性高(104)價格高,實驗室要求高骨髓分子學檢測（ASO RQ-PCR）目前敏感性最高的檢測(可達到 106)（ASO:等位基因特異性寡核苷酸）費時、價格高實驗室要求高影像學(MRI, PET)可檢測不分泌腫瘤團塊反應全身狀況價格貴PET尚不普及各種檢查方法的比較Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146sCR的臨床意義意義說明快速識別治療是否獲得緩解在完整的Ig水

30、平降低前數(shù)周游離輕鏈水平濃度即降低評估殘留疾病的敏感性更高即使免疫固定電泳為陰性，游離輕鏈水平仍可能持續(xù)異常劑量減少在減量或者提前中斷治療之后評價療效是否充分早期復發(fā)標志物在免疫固定轉變?yōu)殛栃灾皵?shù)月可識別是否復發(fā)識別游離輕鏈逃逸定期監(jiān)測游離輕鏈可檢測是否存在游離輕鏈逃逸預后價值有研究表明基線游離輕鏈對于新診斷的進展型MM具有預后意義，獲得sCR的MM患者延緩疾病復發(fā)，生存預后更佳1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2019 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myeloma. 2019;7(8):518-523.3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2019;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leukemia. 2019 Sep;20(9):1467-73. sCR患者總體生存期更長歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡：多參數(shù)流式細胞檢測(MFC)Haematologica,2019,93:431免疫學反應(IR)較CR/sCR更好預測PFS和TTPMFC在SCT患者對比IFE/FCM/PCR24例GEM-PETHEMAIFE/FCM/PCR(+)者分別為10/11/17例FCM/PCR