他汀的臨床應用血脂基礎和檢測

1、他汀的臨床應用血脂基礎和檢測 血脂的定義 血脂主要是指血漿中的甘油三酯和膽固醇能量儲存能量產(chǎn)生甾體激素合成細胞膜膽酸甘油三酯膽固醇甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質, 不能游離形式存在于血漿, 必需與其他脂質如磷脂和蛋白質一起組成復合物才能在血液中被轉運。這種復合物被稱為脂蛋白血漿的脂質+特殊蛋白質=脂蛋白這種特殊的蛋白質就是載脂蛋白脂蛋白是由兩部分組成, 即核心和外殼核心為不溶于水的脂質(膽固醇酯和甘油三酯)外殼是單層分子，包括載脂蛋白, 這些分子部分為水溶性, 部分為脂溶性, 使總個脂蛋白溶于血漿。血液將脂蛋白轉運到組織各部位進行分解代謝204060801000密度 (g/ml)直徑 (nm)

2、VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL脂蛋白的大小在臨床上所測定的甘油三酯和總膽固醇是血漿中所有脂蛋白中含有的甘油三酯和膽固醇之總和也可分別測定各類脂蛋白中的膽固醇，如臨床上通常測定高密度脂蛋白(HDL)中的膽固醇(HDL-C), 測定低密度脂蛋白(LDL)中的膽固醇(LDL-C), 以了解這兩類脂蛋白的血漿濃度。富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%20

3、25nm813nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯膽固醇脂磷酯游離膽固醇蛋白質聚焦低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）LDL-C的致病性LDL-C升高似乎是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件，當LDL-C非常低時，即使存在其他危險因素，動脈粥樣硬化過程也是非常緩慢。當血漿LDL-C達到一定的“允許值“，其他危險因素則起作用或獨立性加速動脈粥樣硬化進展。血脂異常已成為中國的嚴重健康問題 2000-01年進行的以我國15,540名 年齡在35至74歲流行病學研究表明 24%處于血清總膽固醇增高的邊緣 (200-240 mg/dl) ; 9%血清總膽固醇增高 (240 mg/dl) 19% HDL-C降低 (=

4、240mg/dL)心血管病北京1994-2002年因急性冠脈綜合癥入院治療的患者中，58%既往有心絞痛或急性冠脈綜合征病史。趙冬，第六屆國際心臟病預防大會報告(%)趙冬等BRIG項目：急性冠脈綜合征患者住院前危險因素的治療率極低(%)趙冬等BRIG項目：復發(fā)性急性冠脈綜合征患者住院前二級預防用藥情況堪憂他汀治療的確切療效2009年他汀薈萃分析繼續(xù)肯定他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用Clin Ther. 2009;31:236-244每降低1.0 mmol/L LDL-C，則心血管風險降低： 主要血管事件風險降低20% 主要冠脈事件風險降低23%近10年美國的心臟病死亡率下降他汀是否需

5、要長期服用？是否需他汀較大幅度降脂？長期、強化降脂給病人帶來更大的獲益試驗時間LDL-C降低 (mmol/l) 0.5(0.2-0.7) 1.0(0.8-1.4)1.5P值第1-2年619330.015第3-5年1931502%/年）推薦大劑量他汀治療2009加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南提出更積極的降膽固醇治療方案 心血管風險水平啟動治療首要目標LDL-C 其他高危冠心??；外周血管??；有動脈粥樣硬化證據(jù)(所有動脈，包括頸動脈)；糖尿病；Framingham評分20%；Reynolds評分20%一經(jīng)診斷立即啟動2mmol/L或在基線水平上降低幅度50%（級證據(jù)，A類推薦）ApoB0.8

6、0g/L（級證據(jù)，A類推薦） 高?；颊叩难芾聿辉O起始值 膽固醇管理更積極：新增了LDL-C的降低幅度應50% Can J Cardiol 2009;25(10):567-5792009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”(DDD系統(tǒng))立普妥新的“規(guī)定日劑量”即為20mg/日09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加10mg20mg立普妥“規(guī)定日劑量”由10mg/日增加至20mg/日適當大劑量（20mg以上/日）為患者提供更多心血管保護之前的規(guī)定日劑量新的規(guī)定日劑量阿托伐他汀他汀是否需要長期服用？ 是否需他汀較大幅度降脂？ 結論：LDL-C水平更低一些，降低幅度更大一些，病人獲益多一

7、些！不穩(wěn)定斑塊破裂，導致慢性冠心病向急性冠脈綜合征不斷轉換慢性CHDACS門診病房大部分時間在門診管理均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài)PC I/CABG術后他汀持續(xù)治療的必要性AS進展期穩(wěn)定型心絞痛斑塊破裂ACS猝死破裂斑塊修復ACS后PCI/CABG術后他汀持續(xù)治療的必要性 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372斑塊形成高血壓合并促AS因子門診長期預防管理門診長期預防管理ACS病房圍手術期他汀在血管性疾病適應癥的拓展他汀之父遠藤章1973年發(fā)現(xiàn)他汀針對特定的高?；颊呷海顾梅秶鼜V泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓

8、不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者， 證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預防的作用十五年不懈探索奠定了他汀抗動脈粥樣硬化的基石地位重點干預人群考慮因素心血管病總體危險干預后獲

9、益的證據(jù)重點干預人群高血壓患者近一半高血壓患者合并高膽固醇ASCOT研究證據(jù)糖尿病患者糖尿病是冠心病的“等危癥”CARDS研究證據(jù)多重危險因素患者高?；蛑形?PAD,AAA,TIA)HPS研究證據(jù) ASCOT研究的重要性首次證實阿托伐他汀10mg降膽固醇治療（平均血清）可在降壓治療的基礎上進一步顯著降低冠心病和腦卒中降壓治療阿托伐他汀10mg降脂治療40%腦卒中16%冠心病27%腦卒中36%冠心病降LDL-C藥物在糖尿病患者冠心病一級預防領域的新證據(jù)阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究CARDS 是第二個由于顯著的臨床獲益而提前結束的阿托伐他汀試驗治療后阿托伐他汀組患者LDL-C水平3.0 mmol/L

10、(117 mg/dL)中位 LDL-C mmol/LColhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.117mg/dL77mg/dL阿托伐他汀組心血管事件相對危險降低37%血脂“正常”還需用他汀嗎？一場新的觀念變革取消“血脂合適范圍”的描述，強調根據(jù)危險分層指導治療策略既往指南： 關于“血脂合適水平”的描述NCEP ATP (2001)中國成人血脂異常防治指南 (2007)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍200200130100406015060200200減低4040極高190單位：mg/d

11、L 中國 美國摒棄 新近的血脂指南 (包括2009加拿大指南和2011 ESC/EAS指南) 均沒有既往指南中(包括2001 NCEP ATP 和2007中國指南) “血脂合適水平”的描述； 這源于近年來血脂水平“分層管理”觀念的深入人心新指南 vs. 既往指南：高危/極高危人群取消LDL-C啟動值3. 中華心血管病雜志2007;35(5):390-4131. European Heart Journal 2011;32:176918182. Can J Cardiol 2009;25(10):5675794. Circulation 2004;110:227239指南啟動值2004 NCEP

12、 ATP 指南LDL-C 100mg/dl可考慮2007 中國指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南立即啟動ACS穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中指南啟動值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl可考慮)2007 中國指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南均可考慮藥物治療(若LDL-C 100mg/dl，立即啟動藥物治療)Lancet 2010; 376(9753): 16701681即使基線LDL-C2mmol/L，也能從他汀治療中獲

13、益積極 vs. 常規(guī) 他汀 vs. 對照所有研究最新CTT(2010)匯總分析：他汀的心血管獲益與基線LDL-C水平無關2011 ESC/EAS指南：各危險人群的描述European Heart Journal 2011;32:17691818危險程度描 述極高危 CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學成像、超聲心動圖負荷試驗、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運重建（PCI或CABG）、其他動脈血運重建手術、缺血性卒中、外周動脈疾?。≒AD） T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR10% 高危 單項危險因素顯著升高(如血

14、脂異常和重度高血壓) 5%SCORE評分10% 中危 1%SCORE評分5% 低危 SCORE評分10%50%I/A高危單個危險因素顯著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)Iia/A中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)Iia/CEuropean Heart Journal 2011;32:17691818臨床常見人群危險程度及目標值對比指南危險程度LDL-C目標2004 NCEP ATP 指南極高危100mg/dL(可選70mg/dL)2007 中國指南極高危80mg/dL2009 加拿大指南高危77mg/dl(2mmol/L)或LDL-

15、C下降50%2011 ESC/EAS指南極高危50%ACS穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中指南危險程度LDL-C目標2004 NCEP ATP 指南高危100mg/dL2007 中國指南高危100mg/dL2009 加拿大指南高危77mg/dl(2mmol/L)或LDL-C下降50%2011 ESC/EAS指南極高危50%他汀降脂外的多效性他汀類藥物調脂以外的作用獨特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細胞增生，加強斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細胞等獨特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應恢復內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴張改善血管反

16、應Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損他汀多效性單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP他汀能逆轉斑塊嗎？斑塊體積改變6個月間平均百分比改變Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061

17、-68p氟伐他汀抑制急性炎癥反應阻止斑塊的破裂Kae Nakamura, et al. Atherosclerosis. article in press對照組氟伐他汀組在 Apo-E 敲除動物模型中，氟伐他汀明顯減少斑塊的破裂(24.0% VS.55.5%,P0.05)(10)對照組5.6(1)1840.0(10)24.0(6)25氟伐他汀 斑塊未破裂斑塊破裂n且未出血C:對照組，T表示血栓，箭頭表示纖維帽破裂D:氟伐他汀組，L表示管腔(10)他汀在老年患者使用首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對風險降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件Nanette Wenge

18、r et al. 2009 ACC會議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復蘇成功的心跳驟停、血管重建術、與手術相關的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡65歲的穩(wěn)定性CHD患者，n=3809-30%-20%-10%0%-22%-33%-25%-23%-30%TNT研究65歲的老年亞組：阿托伐他汀強化治療使老年心血管病患者持續(xù)獲益 “與以前相比，醫(yī)療的改進使更多患者免于心臟事件死亡，而任何一位經(jīng)歷過一次心血管事件的患者，其再發(fā)事件的風險都相應增加。這一TNT亞組分析顯示，老年冠心病患者使用阿托伐他汀強化治療可持續(xù)降低各種心血管事件風險。” Dr. Nanette Wenger 埃默里醫(yī)科大學心臟病學家、醫(yī)學教授 針對TNT-老年亞組專家述評他汀使用安全性肌肉和肝臟相關不良事件2 (0.1%)10 (0.7%)CK 10 x ULN17 (1.2%)14 (1.0%)ALT 3 x ULN6 (