TS07-xxxx--模板高效沸騰干燥機清潔方案版本

1、GFG-120型高效沸騰干燥機清潔驗證方案文件名稱：GFG-120型高效沸騰干燥機清潔驗證方案 文件編號：早人：日期：年月日核人：日期：年月日核人：日期：年月日準人：日期：年月日驗證小組成員簽名:起審審批XXX藥業(yè)有限公司GFG-120型高效沸騰干燥機清潔驗證方案目錄1、驗證目的2、適用范圍3、驗證人員4、清潔方法5、設備清潔驗證風險評估6、取樣方法驗證和檢驗方法驗證7、清潔驗證內(nèi)容8、取樣計劃9、驗證方法及清潔驗證可接受標準:10、驗證時間安排11、驗證過程偏差分析12、驗證總結(jié)、報告批準13、再驗證1、驗證目的:GFG-120型高效沸騰干燥機安裝在口服固體制劑車間制粒干燥問，用于XXX膠囊

2、、XXX片、XXX片、XXX膠囊、XXX等產(chǎn)品的顆粒的干燥，設備的清潔方法和效果已經(jīng)驗 證符合工藝要求并一直應用于生產(chǎn)，5年來按照驗證清潔方法來清潔設備，生產(chǎn)的產(chǎn)品 均符合質(zhì)量標準。本次驗證是在以上基礎上進行再驗證，為再次評估使用該設備生產(chǎn)結(jié) 束后按該設備清潔規(guī)程對設備進行清潔，是否符合要求，是否會對生產(chǎn)的下批產(chǎn)品帶來 污染風險，對設備的清潔方法和清潔效果進行驗證，同時驗證設備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所 允許的最長間隔時限和已清潔設備最長的保存時限。2、適用范圍：本驗證方案適用于使用GFG-120高效沸騰干燥機干燥清潔驗證。3、驗證人員：驗證小組：XX驗證方案的起草、組織實施驗證、驗證總結(jié)報告的編寫。

3、xx :負責設備清潔。XX：負責取樣、檢測。4、清潔方法：生產(chǎn)結(jié)束后清潔：過濾袋清潔：將設備上的過濾袋拆下來移到容器具洗滌干燥間，先用飲用水漂洗 除去過濾袋上吸附的粉塵，再用飲用水浸泡510分鐘，手工搓洗，將吸附在過濾袋上的粉塵洗去最后用純化水漂洗兩遍，擰干，再用95%醇浸泡揉洗一遍，用熱風循環(huán)烘箱干燥，干燥溫度控制在80100c進行干燥，干燥后的過濾袋用潔凈的塑料袋密封。盛料車清潔：先用毛刷、不銹鋼鏟刀將盛料車壁上吸附的粉塵清掃收集，再用飲用 飲用水沖洗盛料車壁和底部篩網(wǎng)殘留粉塵，并用抹布、飲用水擦洗干凈，最后用純化水 沖洗一遍。設備主機清潔：先用毛刷將設備主機內(nèi)、外表面吸附的粉塵清掃收集，

4、再用抹布、 飲用水反復擦洗設備主機直排風管、設備內(nèi)外表面至無可見殘留物。完成以上步驟后用95%醇把直接接觸藥品的設備表面和容器具擦拭一遍，過濾袋則在純化水漂洗后用95%醇浸泡揉洗一遍，擰干，再烘干，用潔凈塑料袋裝好備用。在設備清潔完成后，按照GFG-120型高效沸騰干燥機操作規(guī)程，設定進風溫度 為90C,啟動設備，蒸汽加熱，抽風，將設備內(nèi)壁殘留的水分烘干。生產(chǎn)前清潔每次生產(chǎn)前首先檢查設備在清潔有效期內(nèi)，目測設備內(nèi)、外表面無可見殘留物，無 污跡，保持原來的清潔狀態(tài)。符合要求的用 75%醇潤濕的抹布對盛料車、設備內(nèi)表面、 與藥品直接接觸的部位擦拭消毒一遍。5、設備清潔驗證風險評估：設備清潔驗證是指

5、從目檢、化學和微生物角度試驗并證明設備按規(guī)定的SOP清洗后，使用該設備生產(chǎn)時，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預期標準。通過設備清潔驗證風險分析評估，確定驗證項目的驗證內(nèi)容及驗證檢驗方法：取樣 部位、取樣方法、檢驗方法、驗證測試項目及限度等。目前藥品制造企業(yè)普遍基本共識， 清潔驗證中涉及的測試項目通?？紤]以下內(nèi)容：目測項目；活性成分殘留；清潔劑殘留；微生物污染；難以清潔并可能對后續(xù) 產(chǎn)品造成不良影響的輔料（如色素、香料等）；但清潔驗證中涉及的測試項目應根據(jù)產(chǎn)品 的類型通過風險分析而定。對于專用設備，清潔驗證可以不必對活性成分進行考察，但必須考慮清潔劑殘留以 及潛在微生物污染等因素。對于沒有與

6、藥物成分接觸的設備（如加工輔料用的流化床或包衣片、膠囊劑等所用 的包裝設備），清潔驗證可以不必對活性成分進行考察， 但必須考慮清潔劑殘留以及潛在 微生物污染等因素。參照產(chǎn)品及殘留檢測成分評估確定：該設備用于生產(chǎn)XXX膠囊、XXXR囊、XXXR囊、XXXR囊、XXX XXX片、XXX片 等7個產(chǎn)品的顆粒的干燥，為多產(chǎn)品共用設備，用相同方法清潔。因此，應進行清潔后 產(chǎn)品殘留驗證，證明殘留量符合規(guī)定。參照品種及殘留檢測成分應從安全性（毒性、藥理）；溶解性風險；難于清洗，如對 設備表面材質(zhì)有一定的附著力，生產(chǎn)處方，處方中含有難以清洗的油脂、色料或矯味劑 的產(chǎn)品（顏色、香料與味道）等方面進行評估。從安全

7、性上，XXX膠囊、XXX膠囊、XXX XXX片4個品種為一些常用中藥制成的純 中藥制劑，XXX片、XXX膠囊兩個品種為中藥復方制劑；XXX片由一些常用中藥及馬來酸 氯苯那敏制成，XXX膠囊由一些常用中藥及馬 來酸氯苯那敏、維生素C制成；XXX囊為 化學藥制劑。以上7個品種藥物組成成分是安全性高的中藥或已列入 OTC品種制劑的原 料藥，安全性高，非高活性、高敏感性的藥品，其中 XXX膠囊、XXX膠囊、XXX膠囊已經(jīng) 列入OTCS種。從清潔劑（水、乙醇）溶解性風險來看，7個品種中XXX膠囊比其他品種溶解性低； 以上7個品種無難于清洗問題、產(chǎn)品均穩(wěn)定，生產(chǎn)處方中含有難以清洗的油脂、色 料或矯味劑等。

8、基于上述評估分析，XXX交囊被確定為清潔驗證參照品種，XXX確定為殘留檢測成分。 5.3取樣部位評估確定：取樣部位應包括最難清洗的有代表性的部位。本設備與物料接觸部位為攪拌槳、料 車底部、料車內(nèi)壁、視鏡、捕集袋。從與物料接觸部位的結(jié)構(gòu)、清洗方法等綜合考慮評估最不易清潔的部位是攪拌槳、料車底部。因此，將攪拌槳、料車底部確定為清潔驗證取樣部位。5.4清潔驗證檢查項目殘留限度的評估評估確定目前藥品制造企業(yè)界普遍基本共識，清潔驗證中涉及的測試項目通常考慮以下內(nèi)容： 目測項目；化學殘留（包括活性成分殘留及難以清潔并可能對后續(xù)產(chǎn)品造成不良影 響的輔料）；清潔劑殘留；微生物污染；但清潔驗證中涉及的測試項目應

9、根據(jù)產(chǎn)品的 類型通過風險分析而定。同時清潔驗證中需對下列兩個放置時間進行考慮，繼而確定常 規(guī)生產(chǎn)中設備的放置時間：a、設備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限（簡稱“待 清潔放置時限”），b、已清潔設備最長的保存時限（簡稱“已清潔設備保存時限”）。而殘留限度目前企業(yè)界普遍接受的限度標準基于以下又原則：以目測為依據(jù)的限度；化學殘留可接受限度；微生物殘留可接受。目測項目及殘留限度的評估目測項目據(jù)報導人員對光滑的表面目檢能達到1 4仙g/cm2的殘留水平。目測要求與產(chǎn)品接觸的表面不得有可見殘留物，在每次清潔完后都必須進行檢查并對檢查結(jié)果進行記錄， 此項檢查應該作為清潔驗證接受的第一個接受標準。因此，

10、目測項目：整個設備表面清潔，與產(chǎn)品接觸的表面不得有可見殘留物。（此項檢查應該作為清潔驗證接受的第一個接受標準，應最先檢查，如不合格則直接判為不合 格，并按偏差處理）?；瘜W殘留可接受限度及評估計算：化學殘留可接受限度的計算：計算化學殘留可接受限度有兩種方法：生物活性限度 （最低日治療劑量的1/1000）和濃度限度（10ppm）。前者一般用于高活性、敏感性的藥 物，后者則常用于安全性高，非高活性、高敏感性的藥品。本設備生產(chǎn)干燥的7個產(chǎn)品顆粒中XXX膠囊、XXX膠囊、XXX XXX片4個品種為一 些常用中藥制成的純中藥制劑，XXX片、XXX膠囊兩個品種為中藥復方制劑；XXX片由一 些常用中藥及馬來酸

11、氯苯那敏制成， XXX膠囊由一些常用中藥及馬來酸氯苯那敏、維維 生素C制成；XXX膠囊為化學藥制劑。以上7個品種藥物組成成分是安全性高的中藥或 已列入OTCS種制劑的原料藥，其中 XXX囊、XXX交囊、XXX交囊已經(jīng)列入OTCS種。 安全性高，不是高活性、高敏感性的藥品，因此殘留物濃度限度（10ppm）即10X 10-6。也就是污染不能超過10X 10-6,即不允許上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品的殘留量超過10mg. kg-1。設備單位面積上允許殘留物的限度 R的計算公式：從殘留物濃度限度可以推導出產(chǎn)品接觸設備內(nèi)表面的單位面積殘留物濃度(表面殘留物限度)。假設殘留物均勻分布在產(chǎn)品接觸設備內(nèi)表面上， 在下批

12、生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn) 品中。設下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為 B (Kg),因殘留物濃度最高為10X 10-6,即10mg/Kg,則 殘留物總量最大為殘留物濃度最高 10mg/Kg乘以下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量B (Kg)(如多個生 產(chǎn)批量，以最小批量計算)，即10B(mg);單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以檢測 的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設設備總內(nèi)表面積為Sa(cm2),則表面殘留物的限度 R=10B/Sa (mg/ cm2)。為了確保安全， 一般應除以安全因子 F=10,則R=10B/(FX Sa)(mg/ cm2)。表1:上述7個產(chǎn)品最小生產(chǎn)批量品種XXX囊XXX膠囊XXX膠囊XXX膠囊XXX片XXXtX

13、XX最小批量(kg)45705071.7139.67036上述7個產(chǎn)品生產(chǎn)過程接觸的各設備面積及與上述評估確定的參照產(chǎn)品XXX狡囊生產(chǎn)過程共同接觸的設備面積見下表 2.表2: 7個產(chǎn)品生產(chǎn)過程接觸的各設備面積及與上述評估確定的參照產(chǎn)品XXX膠囊生產(chǎn)過程共同接觸的設備面積弋備 產(chǎn)卜粉碎 機槽型混 合機搖擺式 顆粒機1搖擺式 顆粒機 2Wj速混 合制粒 機流化床 制粒機沸騰干 燥機制粒丸 包衣干 燥機三維混 合機二維混 合機充填機 （中 藥）充填 機壓片 機篩分 機包衣 機顆粒分 裝機共用面積cm2單個設 備面積 cm2400018000300030001800050800020000430001

14、50005400070007000100020000390005300XXX膠 囊(A)XXXVVXVXVXXVXXXXXXX膠 囊(B)VVVXXXVXVXVXXXXX35000（A、B 產(chǎn)品）XXX膠 囊(C)VVXXXXXXVXVXXXXX15000 （A、C產(chǎn)品）XXX片 (D)VVVXXXVXVXXXVXVX35000 （A、D產(chǎn)品）XXX片 (E)VVVXXXVXVXXXVXVX35000（A、E 產(chǎn)品）XXX(F)VVVXXXVXVXXXXVXV35000 （A、F產(chǎn)品）XXX膠 囊(G)V7V7XXXXXVV7XVXXXXX15000 （A、G產(chǎn)品）注：打，為各品種最小批量時所

15、用設備，打x為不使用到設備。將表1的最小生產(chǎn)批量及表2共同接觸的設備面積值代入上述計算公式計算設備單位面 積上允許殘留物的限度:設下批生產(chǎn)產(chǎn)品為 XXXR囊時：R=10X 45/10 X 35000 cm2=0.0012 (mg/cn2)設下批生產(chǎn)產(chǎn)品為 XXX交囊時：R=10X 70/10 x 15000 cm2=0.0046 (mg/cn2)設下批生產(chǎn)產(chǎn)品為 XXX片時：R=10X 39.6/10 x 35000=0.0011 (mg/cmi)設下批生產(chǎn)產(chǎn)品為 XXX片時：R=10X 70/10 x 35000=0.002 (mg/cm2)設下批生產(chǎn)產(chǎn)品為 XXX時：R=10X 36/10

16、 x 35000=0.0010 ( mg/cmi)設下批生產(chǎn)產(chǎn)品為 XXX交囊時：R=10X 50/10 x 15000=0.0033 (mg/cmi)選擇結(jié)果最嚴格的一項，取最小的 R值，即0.001 mg/cm2為限度標準 因此，確定化學殘留限度：XXX殘留檢測限度為不得過0.001 mg/cm2 因清潔劑為飲用水、純化水和乙醇，故不需做清潔劑殘留檢測。微生物接受限度本設備安裝在口服固體 D級潔凈區(qū)用于制劑生產(chǎn)，為了驗證設備生產(chǎn)結(jié)束按規(guī)定的消 潔方法清潔去除微生物的效果符合要求應取樣進行微生物限度檢查。本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品均為口服固體制劑為非無菌產(chǎn)品，因此，采用通常的標準：微生物污染限度：50

17、CFU/棉簽,每根棉簽擦拭面積為25 cm2。6、取樣方法驗證和檢驗方法驗證本設備驗證根據(jù)設備的類型、被取樣點的材料、設備的構(gòu)型等綜合考慮確定采用棉簽擦 拭法取樣。棉簽取樣方法的驗證：取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和 重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情 況確定）不低于50-70%,多次取樣回收率的相對標準偏差應不大于 20%。棉簽擦拭法取樣回收率試驗實驗步驟取樣回收率空白樣品的制備：準備一塊與設備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板，在鋼板上劃出25cm2區(qū)域4個。用乙醇清洗的4根棉簽分別擦拭25cm2區(qū)域4個

18、的表面，擦拭方法如下圖一所示：第一步第二步擦拭后的4個棉簽置10ml乙醇中，超聲波洗脫2min,過濾，取續(xù)濾液，得擦拭法取樣回 收率空白樣品溶液。回收試驗樣品的制備：參照品種為XXX膠囊：精確稱取XXXffl乙醇配制成0.1 mg/ml取10ml的溶液。取上述回 收試驗樣品溶液用注射器取 10ml均勻涂敷在上述劃出的 25cm2區(qū)域4個，每個區(qū)域涂敷 2.5ml,吹干，即得1cm2的表面含0.001 mg殘留量(R的計算同樣要除以安全因子)。用乙 醇清洗過的棉簽按圖一方法擦拭該 25cm2的區(qū)域4個，每個區(qū)域用一個棉簽，置 10ml乙醇 中，超聲波洗脫2min,過濾，取續(xù)濾液，得擦拭法取樣回收

19、率樣品溶液。重復配制 3份取樣 回收率樣品溶液，重復試驗三次。參照品種為 XXX交囊：(0.001 mg/cm2X4X 25=0.1mg)照紫外-可見分光光度法試驗，以乙醇為空白對照，在波長247nm處測定回收率空白樣品 溶液、取樣回收率樣品溶液的吸收值。進樣測定。按下式計算回收率回收率 a= (T-K) /S X 100%T:取樣回收率樣品溶液測量吸收值；K:取樣回收率空白樣品溶液測量吸收值；0.1 mg/ml測量吸收值；結(jié)果判定標準平均回收率？應大于60% , RS氏20%測定結(jié)果及結(jié)論表1序號123樣品溶液測量值S: 0.1 mg/ml 測量吸收值回收率空白樣品溶液測量 值平均回收率RS

20、D結(jié)論：檢查人：復核人：日期：檢驗方法的驗證通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗證的參數(shù)也不相同。(1)回收率回收率的分析方法驗證已在取樣方法的驗證中詳細描述，不在此贅述。(2)檢測限和定量限檢測限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被準確測定的最小量，其測定結(jié)果應 具有一定準確度和精密度。通常檢測限是指信噪比為3:1時被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時被分析物的 濃度。(3)專屬性專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準確測出被 測物的特性。評價空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉

21、簽本身是否有干擾；通常采用的驗證方法為：進針空白溶劑評價溶劑干擾、進樣量為0評價系統(tǒng)干擾、進針棉簽浸泡的溶劑評價棉簽干擾。(4)樣品溶液穩(wěn)定性通常樣品室溫或5c冰箱冷藏放置24-72小時，測定結(jié)果應不低于初始值的 90% o(5)系統(tǒng)適用性定量檢查測定時， 應制備2份對照品，對照品一致性檢查應為不超過 5%;對照 品的RSD%不應超過10%。(6)限度檢查時溶液的進樣順序限度檢查測定時測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。限度檢查和定量檢查時所需驗證的參數(shù):參數(shù)限度檢查法定量檢查法專屬性VV精密度XV線性/范圍XV回收率VV檢測限和定量限檢測限驗證*定量限驗證*樣品溶液的穩(wěn)定性VV系統(tǒng)適應性，

22、（一份標準品），（兩份標準品）7、驗證內(nèi)容：驗證清潔方法的有效性；驗證設備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限；驗證已清潔設備最長的保存時限。驗證取樣方法、檢驗方法8、取樣計劃、在該設備生產(chǎn)結(jié)束后，帶料放置 24小時，然后按4.1.1至4.1.5進行清潔，目檢合格后取 樣檢測微生物限度、藥物殘留。已驗證清潔效果；以上取樣完成后，放置75小時后目檢并取樣檢測微生物限度。生產(chǎn)結(jié)束 帶料放置24小時清洗并烘干（目檢并取微生物棉簽樣）（取化學殘留棉簽樣） 設備放置75小時 （目檢并取微生物棉簽樣）清洗并烘干 開始生產(chǎn)。9、驗證方法及清潔驗證可接受標準：外觀檢查、氣味殘留檢查。檢查方法：沸騰干燥生產(chǎn)結(jié)束

23、后，按本設備的清潔規(guī)程進行清潔，檢查設備表面。驗證可接受標準：設備表面無可見的殘留物、光潔；無氣味殘留。微生物檢查：取樣部位：料車底部，攪拌槳。取樣方法：棉簽取樣法，取樣用具必須先滅菌。取滅菌棉簽在無菌生理鹽水中濕潤， 每取樣部分用4根棉簽擦拭，每個棉簽擦拭 25cn2,四個棉簽共擦拭100 cm2,擦拭后4根棉 簽去掉柄后同放于100ml三角瓶中，加50ml滅菌生理鹽水，用超聲波超聲洗滌2min,過濾， 取濾液照微生物限度檢查法進行檢查。微生物檢查取樣應在藥物殘留量檢測取樣前完成，并且微生物檢查取樣位置不能與藥物殘留量檢測取樣位置重疊。取樣方法見下圖一。取樣時間：該設備生產(chǎn)結(jié)束后并帶料放置2

24、4小時后按設備清潔規(guī)程進行清潔目檢合格取微生物棉簽樣；設備放置 75小時目檢并取微生物棉簽樣?？山邮軜藴剩壕鋽?shù)0 50個/棉簽。藥物殘留檢查：取樣部位：料車底部、攪拌槳。取樣方法：棉簽取樣，取四個棉簽用乙醇潤濕后，按圖一分別對取樣部位的不同點進 行擦拭，每個棉簽擦拭25cm,擦拭后4個棉簽同放一個帶塞三角瓶中，加乙醇 100ml,超 聲波洗脫2min,過濾，取續(xù)濾液，即得相當于每 1ml含1cM設備含有的殘留藥物，取續(xù)濾 液照紫外可見分光光度法測定。取樣時間：該設備生產(chǎn)結(jié)束后并帶料放置24小時后按設備清潔規(guī)程進行清潔目檢合格取微生物棉簽樣后取樣，取樣位置與微生物棉簽樣不能重疊。對照樣的制備：精確稱取XXX用乙醇為溶劑配制成濃度為 0.001mg/ml的溶液作為對 照樣。檢測儀器：紫外-可見分光光度計。測定方法：照紫外可見分光光度法試驗，以乙醇為空白對照，在波長247nm處測定供試樣和對照樣 的吸收值。可接受標準：在波長247nm處測定，供試樣的吸收值不得高于對照樣的吸收值。10、驗證時間安排：安排在連續(xù)三批XXX膠囊工藝驗證時進行三次清潔驗證（顆粒沸騰干燥） 11、驗證過程偏差分析驗證工作結(jié)束后，由驗證組長對驗證的結(jié)果和可能出現(xiàn)的偏差進行分析和總結(jié)，得出具體結(jié)論。如果存在偏差應提出解決方案，報驗證領