培養(yǎng)基模擬灌裝(小容量注射劑)無(wú)菌生產(chǎn)實(shí)用工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)11

1、實(shí)用文檔審批部門(mén)姓名簽名日期起草人品質(zhì)管理部起草人生產(chǎn)技術(shù)部起草人針劑車(chē)間審核人針劑車(chē)間審核人生產(chǎn)技術(shù)部審核人質(zhì)檢中心審核人品質(zhì)管理部批準(zhǔn)人質(zhì)里負(fù)貝人分發(fā)部門(mén)：培養(yǎng)基模擬灌裝（小容量注射劑）無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證小組一、概述廠區(qū)無(wú)菌操作生產(chǎn)線，按2010版GM吸其附錄要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，是專(zhuān)用于小容量注射劑非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)使用。某某產(chǎn)品因無(wú)法進(jìn)行Fo8分鐘濕熱滅菌，以達(dá)到 SALW 10-6,但處方可以通過(guò)微生物滯留過(guò)濾器過(guò)濾, 標(biāo)準(zhǔn)故采用除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合的滅菌方法。無(wú)菌生產(chǎn)工藝是制藥領(lǐng)域中最難的工藝之一，確保產(chǎn)品無(wú)菌是該工藝最大的難點(diǎn)，減少無(wú)菌工藝藥品污染風(fēng)險(xiǎn)的兩項(xiàng)重要措施為：人員的培訓(xùn)無(wú)菌工

2、藝驗(yàn)證。按SFDA化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵手段。故在正式生產(chǎn)前必須按 某某產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證。1本次驗(yàn)證關(guān)鍵生產(chǎn)工藝流程圖2驗(yàn)證原理將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、 容器密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中， 并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作。 對(duì)裝有 培養(yǎng)基的密閉容器進(jìn)行培養(yǎng)以檢查微生物的生長(zhǎng)并評(píng)價(jià)結(jié)果，確定實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的可能性。 對(duì)于失敗的驗(yàn)證進(jìn)行菌種分析并調(diào)查，確認(rèn)并解決可能造成失敗的原因后，重新進(jìn)行驗(yàn)證。3驗(yàn)證次數(shù)按2010版GMFW錄1要求因該生產(chǎn)線為新建廠區(qū)設(shè)施，為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，故需進(jìn)

3、行連續(xù)三個(gè)批次的驗(yàn)證活動(dòng)。二、驗(yàn)證目的1通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)證明新設(shè)計(jì)廠房采用既定的無(wú)菌生產(chǎn)工藝能保證產(chǎn)品的無(wú)菌要求；2通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)證明無(wú)菌操作相關(guān)人員資格，降低人員帶入無(wú)菌的風(fēng)險(xiǎn)；3通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)確保生產(chǎn)符合現(xiàn)行GMFfe規(guī)要求。三、驗(yàn)證范圍和實(shí)施時(shí)間某某品種小容量注射劑無(wú)菌生1本驗(yàn)證方案適用于廠區(qū)小容量注射劑車(chē)間無(wú)菌生產(chǎn)線正式投入使用前 標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文檔標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證活動(dòng)；2計(jì)劃驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間為 2013年3月4月連續(xù)三個(gè)批次。四、驗(yàn)證小組和職責(zé)1驗(yàn)證小組根據(jù)驗(yàn)證的內(nèi)容和驗(yàn)證管理文件要求， 成立驗(yàn)證小組，驗(yàn)證小組成員見(jiàn)下表， 小組人員應(yīng)在最終驗(yàn)證報(bào) 告中簽名確認(rèn)。在驗(yàn)證實(shí)施

4、前，方案起草人應(yīng)對(duì)所有相關(guān)參與人員進(jìn)行驗(yàn)證方案的培訓(xùn)，做好培訓(xùn)記錄,并將記錄附于驗(yàn)證報(bào)告后。姓名職務(wù)職責(zé)生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理驗(yàn)證小組組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的審核和工作總體安排和實(shí)施，組織 調(diào)查和處理驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況技術(shù)管理員負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的起草，提供驗(yàn)證過(guò)程中相關(guān)技術(shù)支持，參與驗(yàn)證異 常情況調(diào)查，作車(chē)間主任安排車(chē)間崗位人員配合驗(yàn)證工作的實(shí)施，對(duì)驗(yàn)證過(guò)程的異常情況進(jìn)行協(xié)助調(diào)查，負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的審核車(chē)間技術(shù)副主任負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的起草，提供驗(yàn)證過(guò)程中相關(guān)技術(shù)支持，參與驗(yàn)證異常情況調(diào)查，作配料崗位人員負(fù)責(zé)配料操作和除菌過(guò)濾以及滅菌操作并記錄洗瓶崗位人員負(fù)責(zé)洗瓶和安甑火菌操作并記錄灌封崗位人員負(fù)責(zé)灌封操作并記錄

5、燈檢崗位人員負(fù)責(zé)燈檢操作和產(chǎn)品 7天和14天的觀察與統(tǒng)計(jì)維修員負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程中設(shè)備的維修工作，參與驗(yàn)證模擬維修活動(dòng)QC負(fù)責(zé)驗(yàn)證相關(guān)檢驗(yàn)工作和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計(jì)工作，參與驗(yàn)證過(guò)程異 常情況調(diào)查工作，負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)束后培養(yǎng)基的滅活處理工作QCS理負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的審核，協(xié)調(diào)驗(yàn)證相關(guān)檢驗(yàn)工作，參與驗(yàn)證異常情況調(diào)查處理QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的審核和文件的歸檔，協(xié)調(diào)各部門(mén)相關(guān)工作具體安排QA確保驗(yàn)證活動(dòng)按方案執(zhí)行，確保驗(yàn)證活動(dòng)符合GMPW,負(fù)責(zé)相關(guān)取樣工作QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的起草，組織驗(yàn)證方案相關(guān)培訓(xùn)，參與驗(yàn)證異常情況調(diào)查，作質(zhì)里負(fù)貝人負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的批準(zhǔn)，驗(yàn)證證書(shū)的簽發(fā)2各部門(mén)職責(zé)品質(zhì)管理部協(xié)助驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行參與驗(yàn)證異常情

6、況的調(diào)查和處理參與驗(yàn)證文件的起草工作負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程的取樣負(fù)責(zé)生產(chǎn)監(jiān)督，保證所有數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的審批和歸檔質(zhì)檢中心協(xié)助驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行，提供必要的取樣工具參與驗(yàn)證異常情況的調(diào)查和處理負(fù)責(zé)相關(guān)檢驗(yàn)工作，提供相關(guān)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)負(fù)責(zé)最終培養(yǎng)基的處理生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的收集和相關(guān)文件的起草負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證過(guò)程中異常情況的調(diào)查和處理生產(chǎn)車(chē)間負(fù)責(zé)驗(yàn)證相關(guān)操作活動(dòng)參與異常情況的調(diào)查和處理參與驗(yàn)證文件的起草和審核工程部協(xié)助驗(yàn)證活動(dòng)確保其順利完成維修人員參與驗(yàn)證活動(dòng)的實(shí)施物料管理部協(xié)助提供驗(yàn)證活動(dòng)過(guò)程中所需物料五、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析表通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)本次驗(yàn)證活動(dòng)需要驗(yàn)證的項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)描述可能性嚴(yán)

7、重性可測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證項(xiàng)目環(huán)境達(dá)不到相關(guān)生產(chǎn)要求中高高高建立廠房清潔消毒規(guī)程，定期環(huán)境監(jiān)測(cè)并趨勢(shì)分析培養(yǎng)基灌裝全程對(duì)環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)人員造成污染中高高高人員培訓(xùn)并更衣考核上崗，每批對(duì)進(jìn)入尢菌區(qū)人員取樣監(jiān)控所有相關(guān)人員，模擬生產(chǎn)實(shí) 際活動(dòng)后取樣，對(duì)最多允許 人數(shù)進(jìn)行挑戰(zhàn)火菌后的衣服，器具等發(fā)生二次污染低高高高驗(yàn)證滅菌后儲(chǔ)存方式和有 效期，操作人員培訓(xùn)考核上 崗，生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān) 控，生產(chǎn)結(jié)束后與產(chǎn)品接觸 表面取樣相關(guān)驗(yàn)證操作與正常生產(chǎn)致，生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)關(guān)鍵表 面取樣，儲(chǔ)存方式和有效期 在相關(guān)清潔火菌驗(yàn)證中完成滅菌效果未達(dá)到低高中中所用滅菌裝載和參數(shù)須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，按經(jīng)驗(yàn)證的操作方式火菌

8、在設(shè)備驗(yàn)證中完成配液/灌封超過(guò)規(guī)定時(shí)限要求低中低中工2規(guī)程中明確規(guī)定時(shí)限按照工藝規(guī)定工序最大時(shí)間挑戰(zhàn)進(jìn)行驗(yàn)證灌封設(shè)備故障并維修中中低中人員培訓(xùn)，使用前通過(guò)試機(jī)，并定期設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)模擬維修操作進(jìn)行挑戰(zhàn)驗(yàn)證過(guò)濾系統(tǒng)有效性和污染低高高高過(guò)濾后對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)測(cè)試，使用前進(jìn)行清潔和火菌處理在無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)工藝驗(yàn)證中完成，并取過(guò)濾后的藥液進(jìn)仃尢菌檢查取樣工具，記錄等傳入污染中低高高所有相關(guān)工具，記錄等進(jìn)入無(wú)菌區(qū)隨廠房消毒，臨時(shí)需要的經(jīng)酒精消毒和紫外加消毒從傳遞窗進(jìn)入在消毒效果驗(yàn)證中完成清潔工具和清潔消毒劑使用帶來(lái)的污染低高高高清潔工具需火菌，清潔消毒劑需除菌過(guò)濾后進(jìn)入尢菌區(qū)在無(wú)菌過(guò)濾效果和設(shè)備驗(yàn)證中

9、完成灌封所用安甑造成污染低高高高-L乙規(guī)程規(guī)小女曲的滅菌.參數(shù)和暫存時(shí)間在洗烘線驗(yàn)證中完成火菌效果和單向流保護(hù)， 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)灌封前區(qū)域，對(duì)滅菌后的實(shí)用文檔安甑進(jìn)行取樣壓縮空氣帶來(lái)的污染低中高高壓縮空氣加終端過(guò)濾器，并定期確認(rèn)過(guò)濾器的完整性，周期性進(jìn)行壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證中完成生產(chǎn)過(guò)程中，異常操作造成的風(fēng)險(xiǎn)中低中中嚴(yán)格異常操作的要求， 對(duì)于可能污染的藥品報(bào)廢處理模擬中控，倒瓶，倒液，破瓶等情況進(jìn)行挑戰(zhàn)驗(yàn)證產(chǎn)品暴露過(guò)長(zhǎng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)中低高低嚴(yán)格控制允許的灌封速度挑戰(zhàn)工藝規(guī)程中允許的最慢速度進(jìn)行灌封六、驗(yàn)證項(xiàng)目的合格標(biāo)準(zhǔn)與具體活動(dòng)1確保已完成下列驗(yàn)證和確認(rèn)工作：WFI和PW系統(tǒng)驗(yàn)證HVA

10、C（統(tǒng)的驗(yàn)證壓縮空氣系統(tǒng)的驗(yàn)證過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證無(wú)菌區(qū)人員更衣確認(rèn)滅菌系統(tǒng)滅菌效果和儲(chǔ)存期確認(rèn)洗烘灌聯(lián)動(dòng)線確認(rèn)無(wú)菌區(qū)清潔消毒方法驗(yàn)證恒溫恒濕箱確認(rèn)配制罐的確認(rèn)無(wú)菌分析方法學(xué)驗(yàn)證2確保以下文件已有草案或生效某某品種的生產(chǎn)工藝規(guī)程某某品種的批生產(chǎn)記錄配料崗位SOP工器具處理崗位SOP洗烘瓶崗位SOP灌封崗位SOP各相關(guān)設(shè)備的清潔、操作和維護(hù)保養(yǎng)SOP3驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)按照藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 2003版相關(guān)規(guī)定：無(wú)菌性的可置信限度為95% ,產(chǎn)品允許污染概率不標(biāo)準(zhǔn)得大于0.1% （即無(wú)菌分裝藥品的無(wú)菌保證水平SAL不得低于10-3）。其合格標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表模擬灌裝數(shù)量/瓶污染控制數(shù)量/瓶2996474204743

11、62940 16295775177523按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版附錄無(wú)菌藥品第 47條相關(guān)規(guī)定：養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于 5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在 5000至10000支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過(guò) 10000支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查；有 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。綜合上述標(biāo)準(zhǔn)，本次驗(yàn)證數(shù)量 定在50006

12、294瓶之間，灌裝量為2ml,且其污染數(shù)不得超過(guò) 1瓶。 4驗(yàn)證活動(dòng)前其他準(zhǔn)備工作經(jīng)確認(rèn)合格的胰酶酪陳大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）250gx 2瓶，經(jīng)濕熱滅菌并用橡膠塞封口的無(wú) 菌取樣試管20支，接觸碟60個(gè)，沉降菌培養(yǎng)皿15個(gè)，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、黑曲 霉、生抱梭菌，枯草芽抱桿菌和白色念珠菌等各類(lèi)菌種，API鑒別菌種試紙，經(jīng)滅菌的具塞三角瓶10個(gè)，8000支5ml規(guī)格的無(wú)色安甑瓶，能控制 2328c和3035c的培養(yǎng)區(qū)域以及便于觀察和運(yùn)輸?shù)闹修D(zhuǎn) 箱若干。5工器具滅菌和準(zhǔn)備將模擬灌裝活動(dòng)中需要用到的生產(chǎn)工器具、潔凈服和設(shè)備提前一天進(jìn)行滅菌，按相關(guān)SOP要求儲(chǔ)存，將需要使用的消毒劑提前一天

13、進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾準(zhǔn)備，將無(wú)菌操作區(qū)提前一天按清潔SO噪求進(jìn)行清潔消毒，按生產(chǎn)工藝流程提前一天領(lǐng)取TSB和相關(guān)包材存放在車(chē)間內(nèi)。6配料配料前取該崗位所需注射用水進(jìn)行內(nèi)毒素檢查，確保內(nèi)毒素檢驗(yàn)合格后，取胰酶酪月東大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）360g按配料崗位操作 SO2加入已清潔滅菌的配料罐中，緩緩加入60c以上注射用水12L,攪拌10分鐘使溶成均勻溶液 （注：此處按實(shí)際生產(chǎn)工藝操作，將其中的原輔料換成TSB）。QA用滅菌的具塞三角瓶在配料間取樣50ml,在瓶身標(biāo)明取樣位置、取樣數(shù)量、取樣時(shí)間和樣品名稱(chēng)后送質(zhì)檢中心測(cè)定溶液中微生物負(fù)載。其合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)w1cfu/ml。7除菌過(guò)濾用經(jīng)提前一天滅菌（是否使用前進(jìn)

14、行完整性測(cè)試按新工藝規(guī)程定）的0.2 m聚醒碉除菌過(guò)濾器，過(guò)濾上述培養(yǎng)基溶液。QA取50mlX2瓶過(guò)濾完的培養(yǎng)基，在瓶身標(biāo)明取樣位置、取樣數(shù)量、取樣時(shí)間和樣 標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文檔標(biāo)準(zhǔn)品名稱(chēng)后送質(zhì)檢中心進(jìn)行 14天培養(yǎng)的無(wú)菌性檢查（若有菌生長(zhǎng)需對(duì)樣品進(jìn)行菌種鑒定） ，其余量分裝于 已清潔滅菌的中轉(zhuǎn)儲(chǔ)存罐中。濾芯在過(guò)濾完后進(jìn)行氣泡點(diǎn)測(cè)試， 以確認(rèn)濾芯的完整性。另取經(jīng)除菌過(guò)濾 的培養(yǎng)基180ml分裝于18支10ml的試管中，送質(zhì)檢中心進(jìn)行培養(yǎng)基的微生物生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。培養(yǎng)基無(wú)菌性檢查方法：其中一只三角瓶樣品在2328c培養(yǎng)14天；另一支三角瓶在 3035c培養(yǎng)14天。可接受標(biāo)準(zhǔn)：兩只三角瓶中的培養(yǎng)基在14天內(nèi)應(yīng)無(wú)

15、任何微生物生長(zhǎng)。培養(yǎng)基的微生物生長(zhǎng)試驗(yàn)：方法：質(zhì)檢中心 QCA員將QA所取的18支樣品，在2支10ml試管中接種枯草芽抱桿菌，接種量 100cfu/管，另取一支作為空白對(duì)照；在 2支10ml試管中接種白色念珠菌，接種量v100cfu/管，另取一支作為空白對(duì)照。其他每2支接種金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、黑曲霉、生抱梭菌，接種量v100cfu/管，分別另取4支作為空白對(duì)照。接種后蓋塞、封口并分別在3035c （金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽抱桿菌、生抱梭菌）和 2328c （白色念珠菌、黑曲霉）培養(yǎng) 7天。可接受標(biāo)準(zhǔn)：7天內(nèi)接種的各試管的 TSB培養(yǎng)基中應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長(zhǎng)，且

16、空白 對(duì)照管應(yīng)無(wú)菌生長(zhǎng)則判定該培養(yǎng)基微生物性能生長(zhǎng)試驗(yàn)符合要求規(guī)定。8洗烘瓶生產(chǎn)操作人員將提前一天領(lǐng)取的安甑8000只，按洗烘瓶崗位操作 SO汾和相關(guān)工藝要求及時(shí)進(jìn)行清洗滅菌。若洗烘瓶或灌封過(guò)程中損耗過(guò)大，應(yīng)及日補(bǔ)充清洗安甑確保滅菌合格安甑超過(guò)6294瓶。9灌裝加塞：將經(jīng)隧道烘箱滅菌合格的安甑送入灌裝線，開(kāi)啟灌裝機(jī)，在與實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境相同的條件下，將過(guò)濾后的培養(yǎng)基溶液灌入安甑內(nèi)，并封口，調(diào)節(jié)裝量為2ml/瓶，用潔凈區(qū)無(wú)菌空氣代替惰性氣體。無(wú)菌灌裝時(shí)限56小時(shí)（由生產(chǎn)工藝規(guī)程定）。全過(guò)程，設(shè)備慢速運(yùn)行（ 灌裝速度120支/分鐘）?？刂?灌裝模式，設(shè)置灌裝前中后三個(gè)階段，每個(gè)階段約灌裝2000支，其

17、余時(shí)間設(shè)備正常運(yùn)行（不走瓶），每灌封一盤(pán)及時(shí)記錄好灌封時(shí)間和盤(pán)號(hào)放在裝中間產(chǎn)品的盤(pán)內(nèi)。灌封完的樣品及時(shí)傳出無(wú)菌區(qū)。最差灌裝條件的模擬：設(shè)備模擬維修：在灌封正常運(yùn)行過(guò)程中，停灌 30分鐘，進(jìn)行設(shè)備模擬維修，保持現(xiàn)有人員在操作間內(nèi)，維修結(jié)束按相應(yīng)的清潔SOq肖毒后后標(biāo)記設(shè)備再次運(yùn)行后一盤(pán)樣品（約 230支），并在記錄上做好備注。模擬現(xiàn)場(chǎng)人員最大控制數(shù)在灌裝正常運(yùn)行過(guò)程中，模擬現(xiàn)場(chǎng)最多人員允許數(shù)，如 7人，標(biāo)記該過(guò)程中生產(chǎn)出的一盤(pán)樣品（約 230 支），并在記錄上做好備注。模擬灌裝針/管調(diào)整、更換在灌裝正常運(yùn)行過(guò)程中，進(jìn)行緊急停機(jī)，模擬調(diào)整、更換灌裝針/管2支或以上，標(biāo)記更換針/管后灌裝的一盤(pán)樣品（

18、約230支），并在記錄上做好備注。模擬空瓶倒瓶、破瓶在灌裝正常運(yùn)行過(guò)程中，模擬倒瓶，破瓶情況，停灌處理，處理結(jié)束后繼續(xù)灌裝，標(biāo)記此后灌裝的一盤(pán) 樣品（約230支），并在記錄上做好備注。實(shí)用文檔模擬藥液瓶破瓶在灌裝正常運(yùn)行過(guò)程中，模擬有藥液瓶破碎， 停灌處理，處理結(jié)束后繼續(xù)灌裝，標(biāo)記此后灌裝的一盤(pán)樣品（約230支），并在記錄上做好備注。模擬中控抽樣處理的過(guò)程在灌裝正常運(yùn)行過(guò)程中，模擬三次抽樣測(cè)定可見(jiàn)異物、含氧量和裝量的過(guò)程，抽樣過(guò)程中進(jìn)行灌封，標(biāo)記對(duì)應(yīng)的三盤(pán)，并在記錄中做好備注。灌裝過(guò)程的中間控制接觸碟和沉降菌的取樣應(yīng)做好空白對(duì)照。人員表面微生物取樣：對(duì)進(jìn)入灌裝區(qū)域的所有人員離開(kāi)無(wú)菌區(qū)前進(jìn)行不少

19、于5個(gè)位置的用接觸碟進(jìn)行表面微生物取樣，可選取樣部位包括：手套、眼鏡、手臂、額頭、口罩和前胸以及取樣人員認(rèn)為可能污染的區(qū)域。合格標(biāo)準(zhǔn)為每個(gè)進(jìn)入 A級(jí)區(qū)操作人員每人平均數(shù)v 1cfu/碟（55mm,且每個(gè)碟子不得 超過(guò)1cfu ; B級(jí)區(qū)人員為w 5cfu/碟（55mn。沉降菌的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：對(duì)灌裝全過(guò)程中應(yīng)對(duì)灌裝A級(jí)區(qū)域進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)沉降菌監(jiān)測(cè)，每過(guò) 2h更換取樣碟，取樣位置設(shè)為灌裝針頭處，出瓶口，和封口處以及取樣人員認(rèn)為可能污染的區(qū)域。A級(jí)區(qū)經(jīng)時(shí)間折算后平均值v 1cfu/4小時(shí)/皿（90mm,且每皿不得超過(guò) 1cfu/4小時(shí)。對(duì)灌裝區(qū)域懸浮粒子的全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：設(shè)備上自帶監(jiān)控系統(tǒng)必須滿足所監(jiān)控懸浮

20、粒子數(shù)（0.5wm） w 3520/立方米的要求；若為外用懸浮粒子計(jì)數(shù)器取樣，取樣部位選定為盡可能靠近灌裝處， 合格標(biāo)準(zhǔn)為所監(jiān)控懸7?粒子數(shù) O 0.5 m） & 3520/立方米。對(duì)灌裝區(qū)域的動(dòng)態(tài)浮游菌取樣：灌封過(guò)程中選定灌裝針頭處，出瓶口，和封口處以及取樣人員認(rèn)為可能污染的區(qū)域進(jìn)行浮游菌取樣，每個(gè)部位取樣1立方米，要求其折算后平均值v1cfu/立方米。操作完成后對(duì)關(guān)鍵設(shè)備表面取樣：相關(guān)操作程序結(jié)束后，對(duì)關(guān)鍵設(shè)備表面進(jìn)行取樣，以排除設(shè)備污染，取樣部位包括：灌裝針頭，出瓶后轉(zhuǎn)盤(pán)，暫存藥液的儲(chǔ)罐，A級(jí)區(qū)的過(guò)濾器、呼吸器等，要求平均數(shù)v 1cfu/碟（55mm,且每個(gè)碟子不得超過(guò) 1cfu。對(duì)安甑

21、的取樣：在驗(yàn)證過(guò)程白前、中、后期分別取3支已滅菌的安甑瓶放置在裝有足量已滅菌的無(wú)菌培養(yǎng)基的三角瓶?jī)?nèi)，并做好標(biāo)記，先后在2328c和3035c環(huán)境內(nèi)各培養(yǎng)七天，要求無(wú)菌生長(zhǎng)。所有進(jìn)入無(wú)菌區(qū)人員均應(yīng)登記進(jìn)出時(shí)間。10燈檢檢查將已灌封完畢的產(chǎn)品傳入燈檢區(qū)域，翻轉(zhuǎn)三次確保培養(yǎng)基與包材內(nèi)壁充分接觸，剔除破瓶，將其余產(chǎn)品按原灌裝盤(pán)號(hào)分別裝盤(pán)送培養(yǎng)區(qū)域，每盤(pán)內(nèi)放入原灌封物料標(biāo)簽和燈檢合格數(shù)量。11培養(yǎng)將燈檢完的產(chǎn)品先放置在2328c環(huán)境內(nèi)培養(yǎng)7天，期間在第三天將所有產(chǎn)品翻轉(zhuǎn)一次，在第七天觀察污染數(shù)；其后轉(zhuǎn)入 3035c環(huán)境中內(nèi)培養(yǎng)7天，在第七天培養(yǎng)結(jié)束后統(tǒng)計(jì)污染數(shù)。接受標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)際考察數(shù)，按照本文件3.1

22、和3.2項(xiàng)目要求，50006294之間，污染總數(shù)應(yīng)W 1支，若超過(guò)1支，除非有明確證明是破瓶所致，否則該驗(yàn)證失敗。發(fā)現(xiàn)被污染的樣品應(yīng)進(jìn)行菌種分析。12培養(yǎng)基陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)因培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中，所有樣品無(wú)菌過(guò)濾后進(jìn)行了時(shí)限儲(chǔ)存和高溫灌封操作，為確保這些操作不影響培標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用文檔標(biāo)準(zhǔn)養(yǎng)基的促生長(zhǎng)性，故從燈檢完產(chǎn)品抽取60支進(jìn)行樣品陽(yáng)性對(duì)照，分為 3組，每組20支，其中一組西林瓶中接種枯草芽抱桿菌（3035 c培養(yǎng)），一組西林瓶中接種白色念珠菌（2328 c培養(yǎng)），一組接種生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)已發(fā)現(xiàn)的菌種（若無(wú)則取消該組試驗(yàn)）,接種濃度均小于100cfu/瓶，分別在相應(yīng)溫度下培養(yǎng)5天。5天內(nèi)至少50%以上接種的各安甑

23、瓶中的TSB培養(yǎng)基中應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長(zhǎng)；對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)明顯微生物生長(zhǎng)的西林瓶，各組各取1瓶進(jìn)行鏡檢、API等已確定是添加的菌。七、可能的偏差或漏項(xiàng)的處理評(píng)價(jià)無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)結(jié)果的主要指標(biāo)之一是微生物污染水平，如果試驗(yàn)結(jié)果證明其污染水平超過(guò)規(guī)定的合格限度，則應(yīng)立即停止生產(chǎn)，調(diào)查并記錄污染產(chǎn)生的原因。 在調(diào)查結(jié)束并采用相應(yīng)的措施后應(yīng)重復(fù) 進(jìn)行培養(yǎng)基無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)。原因調(diào)查至少應(yīng)包括如下項(xiàng)：a、生產(chǎn)環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；b、生產(chǎn)環(huán)境懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；c、人員和設(shè)備污染的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；d、生產(chǎn)環(huán)境浮游菌監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；e、操作間的空氣流向、壓差；f、操作人員的操作方法、培訓(xùn)情況；g、模擬灌裝試驗(yàn)過(guò)程中

24、的異常情況；h、無(wú)菌室生產(chǎn)工具及其他用品的儲(chǔ)存狀況；i、鑒別污染微生物的種、屬，以尋找污染源的線索；j、無(wú)菌室的清潔、清潔堆規(guī)程的培訓(xùn)及執(zhí)行情況；k、無(wú)菌生產(chǎn)用設(shè)備的控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的校正；l、生產(chǎn)后過(guò)濾器的完整性檢測(cè)結(jié)果；m相關(guān)產(chǎn)品、相關(guān)生產(chǎn)過(guò)程存在的問(wèn)題等。原因調(diào)查結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)調(diào)查所確定的或可能發(fā)生的原因制定糾正或改進(jìn)方案并予以實(shí)施。當(dāng)改進(jìn)方案實(shí)施之后應(yīng)重復(fù)模擬灌裝試驗(yàn)。八、再驗(yàn)證周期1當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)、灌封和過(guò)濾設(shè)備、除菌過(guò)濾和灌封工藝以及灌封操作人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。2當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)連續(xù)停機(jī)超過(guò)1個(gè)月，重新開(kāi)啟生產(chǎn)前3未出現(xiàn)異常情況時(shí)也需每半年至

25、少進(jìn)行一個(gè)批次培養(yǎng)基模擬灌裝無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。九、附件培訓(xùn)記錄，表面微生物監(jiān)測(cè)記錄,懸浮粒子監(jiān)測(cè)記錄，沉降菌監(jiān)測(cè)記錄，浮游菌監(jiān)測(cè)記錄菌種鑒別記錄，細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)記錄，確認(rèn)相關(guān)驗(yàn)證和確認(rèn)工作，確認(rèn)相關(guān)文件，培養(yǎng)基信息確認(rèn)表，TSB培養(yǎng)基過(guò)濾前微生物限度檢查，TSB培養(yǎng)基無(wú)菌性檢查記錄，培養(yǎng)基微生物生長(zhǎng) 試驗(yàn)，安甑瓶無(wú)菌檢查記錄，人員進(jìn)出無(wú)菌區(qū)登記臺(tái)賬，培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)產(chǎn)品培養(yǎng)過(guò)程溫濕度記 錄，模擬灌封樣品培養(yǎng)最終結(jié)果記錄，培養(yǎng)基微生物陽(yáng)性對(duì)照培養(yǎng)結(jié)果和TSB （小容量注射劑多少規(guī)格）批生產(chǎn)記錄。實(shí)用文檔附件 標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)相關(guān)驗(yàn)證和確認(rèn)工作項(xiàng)目驗(yàn)證報(bào)告文件號(hào)驗(yàn)證有效期至檢查結(jié)論WFI系統(tǒng)驗(yàn)證符合口不符合

26、口PW系統(tǒng)驗(yàn)證符合口不符合口HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證符合口不符合口壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證符合口不符合口過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證符合口不符合口火菌設(shè)備確認(rèn)符合口不符合口火菌儲(chǔ)存和效期驗(yàn)證符合口不符合口洗瓶機(jī)確認(rèn)符合口不符合口隧道烘箱確認(rèn)符合口不符合口灌裝機(jī)確認(rèn)符合口不符合口無(wú)菌區(qū)清潔消毒驗(yàn)證符合口不符合口恒溫恒濕箱確認(rèn)符合口不符合口配制罐確認(rèn)符合口不符合口無(wú)菌分析方法學(xué)驗(yàn)證符合口不符合口備注確認(rèn)人/日期復(fù)核人/日期附件2確認(rèn)相關(guān)文件文件名稱(chēng)檢查結(jié)論文件名稱(chēng)檢查結(jié)論工藝規(guī)程符合口不符合口配料崗位SOP符合口不符合口批生產(chǎn)記錄符合口不符合口灌封崗位SOP符合口不符合口工器具處理崗位 SOP符合口不符合口洗烘瓶崗位SOP符合口

27、不符合口配制罐清潔、操作和 維護(hù)保養(yǎng)SOP符合口不符合口火菌柜清潔、操作和 維護(hù)保養(yǎng)SOP符合口不符合口洗瓶機(jī)清潔、操作和 維護(hù)保養(yǎng)SOP符合口不符合口隧道烘箱清潔、操作 和維護(hù)保養(yǎng)SOP符合口不符合口備注確認(rèn)人/日期復(fù)核人/日期實(shí)用文檔附件 標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)是缶息確認(rèn)表培養(yǎng)基灌封驗(yàn)證的批號(hào)：TSB培養(yǎng)基進(jìn)廠批號(hào)供應(yīng)商上海中科昆蟲(chóng)生物科技開(kāi)發(fā)有限公司TSB培養(yǎng)基有效期至1 口加小+例、胰酪月東大豆肉湯培養(yǎng)基說(shuō)明書(shū)中的培養(yǎng)基的配 制方法取本品30g,加1L蒸儲(chǔ)水，加熱溶解；分裝， 121c高壓火菌15min。若本品 出現(xiàn)結(jié)塊，請(qǐng)勿使用。備注：確認(rèn)人/日期：復(fù)核人/日期：附件4TSB培養(yǎng)基過(guò)濾前微生物限度

28、檢查培養(yǎng)基灌封驗(yàn)證批號(hào)培養(yǎng)條件試驗(yàn)方法將 ml的TSB先在2328 C培養(yǎng)48h ,再在3035 C培養(yǎng)48h ,統(tǒng)計(jì)菌落數(shù)。培養(yǎng)時(shí)間24h48h72h96h菌落數(shù)（cfu/ml）結(jié)論合格（& 1cfu/ml ）口不合格確認(rèn)人/日期：復(fù)核人/日期：附件5TSB培養(yǎng)基無(wú)菌性檢查記錄培養(yǎng)基灌封驗(yàn)證批號(hào)培養(yǎng)日期培養(yǎng)天數(shù)12345678910111213142328 C培養(yǎng)3035 C培養(yǎng)備注（打了表示不長(zhǎng)菌，打“展示長(zhǎng)菌）結(jié)論合格（培養(yǎng)14天后均無(wú)任何微生物生長(zhǎng)）口不合格確認(rèn)人/日期：復(fù)核人/日期：實(shí)用文檔附件 標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基微生物生長(zhǎng)試驗(yàn)培養(yǎng)基灌封驗(yàn)證批號(hào)試驗(yàn)日期菌種名稱(chēng)菌種信息培養(yǎng)條件試管1試管2空白結(jié)論枯草芽抱桿 菌白色念珠菌金黃色葡萄 球菌銅綠假單