病生課程調(diào)亡r

1、病生課程調(diào)亡r研究歷史定義與壞死的區(qū)別生理意義概 述概 述 1842年 在研究蝌蚪發(fā)育時(shí)，發(fā)現(xiàn)一種不同于細(xì)胞壞死的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。1885年 在研究卵巢濾泡時(shí)再一次發(fā)現(xiàn)了有不同于細(xì)胞壞死的細(xì)胞死亡現(xiàn)象，并指出這種細(xì)胞死亡是生物體生理機(jī)能的一部分。1887年 將自己的發(fā)現(xiàn)的這種細(xì)胞死亡命名為染色質(zhì)溶解死亡，并對死亡現(xiàn)象做了精彩的形態(tài)描述。1887年 德國的科學(xué)家在一篇關(guān)于線粒體論文中再次提到的發(fā)現(xiàn)。1. 概 述一、細(xì)胞凋亡的研究歷史 3 1965年 發(fā)育生物學(xué)家在研究蛾發(fā)育過程中首次提出程序化死亡（ ）概念。 1972年首次提出細(xì)胞凋亡（）的概念。 1973年 首次在細(xì)胞凋亡中發(fā)現(xiàn)的降解。 197

2、31987 形態(tài)學(xué)描述和生物化學(xué)研究階段。至今 細(xì)胞凋亡進(jìn)入分子階段的研究，在此間發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的相關(guān)的調(diào)控基因；發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的抑制劑；認(rèn)識(shí)線粒體在凋亡中的重要作用；發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)因子；尤其近幾年細(xì)胞凋亡進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。1. 概 述 4 1/3 , , b. 1927( )H. 1/3 () , , b. 1947 E. , b. 1942 2002 51. 概 述二、細(xì)胞凋亡的概念 細(xì)胞凋亡（ ） 在一些體內(nèi)外因素誘導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)的死亡程序被激活，而引發(fā)的有序的細(xì)胞死亡。 又稱為程序性細(xì)胞死亡（ ）； 凋亡有其獨(dú)特的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)改變。 1972年英國Aberdeen大學(xué)病理系 Kerr

3、教授 和Wyllie在研究中觀察到一種不同于壞死的散在 細(xì)胞死亡方式， 聯(lián)想到秋日落葉特征， 命名為 “apoptosis”。6三、凋亡與壞死的區(qū)別特征：線粒體膨脹，細(xì)胞骨架降解，溶酶體釋放酶，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)沉淀靠近核膜邊，蛋白質(zhì)合成下降，由于膜破裂，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)一般過程：因補(bǔ)體反應(yīng)或烈性病毒感染破壞了質(zhì)膜，或者能量依賴性離子泵被破壞產(chǎn)生的鈉鉀等離子沿著各自的濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞吸水膨脹，最終破膜而死。1. 概 述細(xì)胞壞死細(xì)胞凋亡性 質(zhì)病理性，非特異性生理性或病理性，特異性誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)、成片發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)、散在發(fā)生形態(tài)變化 細(xì)胞腫脹、胞漿、核染色質(zhì)等結(jié)構(gòu)全面破壞、崩解

4、 細(xì)胞皺縮、核固縮，染色質(zhì)邊集，胞膜和細(xì)胞器相對完整凋亡小體 無 由膜包繞分割細(xì)胞形成炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)含物不外溢，無局部炎癥反應(yīng)生化特點(diǎn) 被動(dòng)過程，無新蛋白合成，不耗能 主動(dòng)過程，有新蛋白合成，耗能，內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶活化電泳彌散性降解，片段長短不一核酸內(nèi)切酶水解呈片段化（180- 200倍數(shù)片段），呈梯形電泳帶基因調(diào)控 無有凋亡相關(guān)基因參與凋亡與壞死的差異比較8四、細(xì)胞凋亡的生理意義 確保正常發(fā)育、生長 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 發(fā)揮積極的防御功能 所以細(xì)胞凋亡是正常的生理過程，但是凋亡過多或過少都可引起疾病發(fā)生。因此，近年來對于細(xì)胞凋亡的研究，已成為醫(yī)學(xué)界的關(guān)注熱點(diǎn)。 概 述細(xì)胞

5、凋亡的生理意義 確保正常發(fā)育、生長 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 發(fā)揮積極的防御功能 所以細(xì)胞凋亡是正常的生理過程，但是凋亡過多或過少都可引起疾病發(fā)生。因此，近年來對于細(xì)胞凋亡的研究，已成為醫(yī)學(xué)界的關(guān)注熱點(diǎn)。 概 述生化改變凋亡過程與調(diào)控凋亡時(shí)細(xì)胞的主要變化形態(tài)學(xué)改變一、細(xì)胞凋亡的主要特征 （一）形態(tài)學(xué)改變 1. 細(xì)胞固縮（, ） 細(xì)胞表面微絨毛消失，與周圍細(xì)胞脫離；胞質(zhì)濃縮，胞膜空泡化，細(xì)胞體積縮小、出現(xiàn)固縮；14 2. 核邊集（）： 核染色質(zhì)高度濃縮，融合成團(tuán)并向核膜下聚集， 呈新月形或環(huán)形分布，也可呈馬蹄、鐮刀等形狀 排列；或向中心集中（即中聚形成黑洞樣）。新月狀八字形花瓣?duì)瞽h(huán) 狀球 狀黑洞樣15 對

6、照凋亡凋亡 壞死16 3. 出芽（）及形成凋亡小體（ ）：骨架與胞漿膜脫耦聯(lián)，包膜向外不規(guī)則膨出，包裹線粒體等細(xì)胞器、空泡化的胞漿及裂解的高濃度核物質(zhì)，最終脫落形成多個(gè)外有膜包裹、內(nèi)有不能外溢內(nèi)涵物的凋亡小體，其大小不一，圓形或橢圓型或不規(guī)則型。17 4. 識(shí)別并被吞噬清除： 專職吞噬細(xì)胞（如單核巨噬細(xì)胞）或鄰近固有的組織細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞）或自然脫落離開生物體，不伴有局部炎癥反應(yīng)。18細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變1920 （二）生化改變 1片段化：凋亡誘因 激活凋亡蛋白酶（） 激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶 裂解，形成180-200整數(shù)倍的寡核苷酸片段 電泳呈梯形條帶（ )。21 （二）生化

7、改變 22 （二）生化改變 22+依賴性核酸內(nèi)切酶，2+抑制其活性。 正常細(xì)胞中， （激活的酶）與 （激活的酶抑制物）結(jié)合而無活性。 裂解使游離而活化分解 使其片段化。 23 （二）生化改變 3. 凋亡蛋白酶（蛋白家族） （ ） 結(jié)構(gòu)含半胱氨酸，可在天冬氨酸（）殘基后切斷肽鏈的蛋白酶家族，其相應(yīng)基因用 表示。 1、酶原結(jié)構(gòu)（) ： 含N末端結(jié)構(gòu)域、20大亞基和10小亞基。242、酶原活化： 酶原 水解 端前肽 亞基之間切斷 大、小亞基分離 組成活性四聚體25 3、的分類： （1）凋亡啟動(dòng)酶： 2、8、9、10 前體部分含與其它接頭蛋白結(jié)合的特異區(qū)，分別與凋亡啟動(dòng)酶、死亡受體的死亡區(qū)結(jié)合。 26

8、死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物27 3、的分類： （2）凋亡效應(yīng)酶： 3，6，7 前體部分小不含蛋白結(jié)合區(qū)，分解細(xì)胞蛋白（凋亡執(zhí)行器）。 （3）（1 ）亞類 蛋白酶： 1、4、5、11、12、13、14。 參與凋亡但不起主要作用28 4. 功 能 凋亡信號(hào)激活酶原級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是細(xì)胞凋亡的共同通路。 與靶細(xì)胞受體結(jié)合 激活8酶原 3,6,7 級(jí)聯(lián)放大。 不同介導(dǎo)不同的凋亡信號(hào)通路： 8 死亡受體相關(guān)的凋亡； 9 細(xì)胞毒因子誘導(dǎo)的凋亡； 12 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的凋亡29凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞悉尼布雷諾爾羅伯特霍維茨約翰蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者

9、細(xì)胞凋亡大致過程(The process of apoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡基因激活 凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞清除 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程凋亡過程與調(diào)控受體2+神經(jīng)酰胺凋亡相關(guān)基因激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜細(xì)胞核凋亡誘導(dǎo)因素+激活激活死亡信號(hào)凋亡過程與調(diào)控激活激活凋亡細(xì)胞的清除凋亡執(zhí)行 一、細(xì)胞凋亡相關(guān)因素 （一）誘導(dǎo)性因素： 1. 理化因素：射線、缺血缺氧、抗癌藥； 2. 生物因素：細(xì)菌及病毒； 3. 激素和生長因子水平失衡； 4. 免疫因素：一些免疫分子誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。 （二）抑制性因素: 1. 某些細(xì)胞因子(2、神經(jīng)生長因子

10、)； 2. 某些激素（、睪丸酮、雌激素）； 3. 其他：2+、病毒（）、苯巴比妥等。34二、細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)多途性：同一凋亡誘導(dǎo)因素可通過多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途 徑觸發(fā)凋亡。多樣性：不同種類的細(xì)胞有不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)偶聯(lián)性：死亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與細(xì)胞增殖、分化過程 中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在某些環(huán)節(jié)上有交叉、偶聯(lián)。 同一性：不同的凋亡誘導(dǎo)因素可通過同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑觸發(fā)凋亡。凋亡誘導(dǎo)因素凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡程序激活特點(diǎn)： 二、細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 可分為： 死亡因子及其受體介導(dǎo)的凋亡； 線粒體損傷啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡。(一) 死亡因子及其受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 死亡因子（ ）：、相關(guān)凋亡誘導(dǎo)性配體。 死亡受體（ , ）：、

11、為跨膜蛋白，胞外C端是配體結(jié)合區(qū)，胞漿N端含死亡結(jié)構(gòu)域（ , ）。362. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 死亡因子（、 ） 與受體結(jié)合 受體三聚體 與接頭蛋白結(jié)合激活8 引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng) 細(xì)胞凋亡37胞內(nèi)信號(hào)途徑(二) 線粒體損傷啟動(dòng)的細(xì)胞凋亡 1. 線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換（ ） ： 凋亡因子 線粒體跨膜電位、電子傳遞脫耦聯(lián) 開放 膜通透性，線粒體釋出、 凋亡。 （細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子）可快速激活核酸內(nèi)切酶，并增強(qiáng)3活性； 細(xì)胞色素C ( ) 與（凋亡蛋白酶激活因子）相互作用激活9 激活3，6。40 2. 活性氧及胞內(nèi)2+改變： 線粒體損傷 氧化應(yīng)激 胞內(nèi)活性氧及 2+i 損傷由野生型p53基因介導(dǎo)凋亡； 損傷膜結(jié)構(gòu)脂質(zhì)過氧

12、化反應(yīng)； 使鈣泵失靈促進(jìn)2+i激活核酸內(nèi)切酶或蛋白激酶C () 等途徑，介導(dǎo)凋亡。41 三、凋亡相關(guān)基因 凋亡相關(guān)基因指可誘導(dǎo)或阻止細(xì)胞凋亡的基因。 抑制凋亡基因：2（屬于2家族）； 促進(jìn)凋亡基因：，P53 ； 對凋亡雙向調(diào)控基因：，。44 （一） B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2家族 （ B 2 ， 2家族） 含1個(gè)或多個(gè)（ ）結(jié)構(gòu)域： 1. 2亞家族：2、 等（抑制）； 2. 亞家族： 、等（促進(jìn)凋亡）； 3. 3亞家族：、 、等（促進(jìn)）。存在：造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、癌細(xì)胞等。定位：細(xì)胞膜、線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。45 2抑制凋亡的作用機(jī)制： （1）調(diào)節(jié)活性 降低線粒體膜通透性，阻止釋放，可與

13、1直接結(jié)合而阻止9的激活； （2）與凋亡促進(jìn)蛋白形成異二聚體，抑制的促凋亡作用； （3）減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)2+釋放，限制核內(nèi) 2+ 持續(xù)； （4）抑制的活化。46（二）野生型P53基因（ “分子警察” ）野生型P53基因： 表達(dá)產(chǎn)物P53蛋白是結(jié)合蛋白，G1期負(fù)責(zé) 監(jiān)測損傷并啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制，維持細(xì)胞基因 的完整性。若不能修復(fù)，則促進(jìn)細(xì)胞凋亡而減 少帶有缺損或突變基因的繼續(xù)存活，被譽(yù)為 “基因警衛(wèi)”。突變型p53基因： 編碼的p53蛋白對細(xì)胞凋亡有抑制作用。 47嚴(yán)重受損后，P53大量表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、1、5、48表 人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率腫瘤型 突變頻率（%） 突變熱點(diǎn) 腫瘤型 突變頻率（%

14、） 突變熱點(diǎn)肺癌 56 157，248，273 前列腺癌 30 不確定結(jié)腸癌 50 175，245，248，273 肝細(xì)胞癌 45 249食道癌 45 不確定 膠質(zhì)癌 25 175、248卵巢癌 44 273 乳腺癌 22 175、248、273胰腺癌 44 273 子宮內(nèi)膜癌 22 248皮膚癌 44 248、278 甲狀腺癌 13 248、273胃癌 41 不確定 白血病 12 175、248頭頸鱗癌 37 248 宮頸癌 7 273膀胱癌 34 280 軟組織肉瘤 31 不確定（三）和 雙向調(diào)控凋亡，取決于刺激種類和生長環(huán)境； 基因表達(dá)，若無足夠的生長因子刺激 細(xì)胞凋亡； 基因可翻譯出2

15、種蛋白 （抑制凋亡）； 而（促凋亡）。50四、細(xì)胞凋亡的執(zhí)行特點(diǎn)： （含半胱氨酸的天門冬氨酸特異水解酶）凋亡過程與調(diào)控和凋亡有關(guān)的兩個(gè)酶作用：切割染色質(zhì)特點(diǎn)：22+增強(qiáng)活性，2+抑制其活性作用：滅活凋亡抑制物水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成凋亡小體水解凋亡相關(guān)活性蛋白家族簡介 1993年從哺乳類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)第1個(gè)3同源分子，叫白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶（1 ，），含404個(gè)氨基酸，分子量45。在一定形式下可自身催化產(chǎn)生20和10二個(gè)片段，聚合形成（p20）2(p10)2雜四聚體，為活化的。到1998年底為止共發(fā)現(xiàn)有14個(gè)3同源分子，分別定名為1-14。 使抑制凋亡因子失活，如破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如將調(diào)節(jié)區(qū)與催化區(qū)分離，

16、使蛋白失活，如 如何殺死細(xì)胞？五、凋亡細(xì)胞的清除吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬吞噬細(xì)胞凝集素（）血小板反應(yīng)蛋白磷脂酰絲氨酸受體 細(xì)胞凋亡與疾病的關(guān)系 該“死”的細(xì)胞不死，不該“死”的細(xì)胞卻死了，也就是說無論凋亡過度或凋亡不足都可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。細(xì)胞凋亡不足：腫瘤，自身免疫病，細(xì)胞凋亡過度：心肌缺血，心力衰竭，神經(jīng)元 退行性疾病，病毒感染不足與過度并存：動(dòng)脈粥樣硬化凋亡與疾病 表： 與細(xì)胞凋亡異常相關(guān)的疾病 凋亡不足 凋亡過度腫瘤 肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌 發(fā)育異常 氣管-食管瘺、房（室）間隙缺 、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前 損、唇（腭）裂、短肢畸形、 列腺癌等 尿道下裂以及多囊腎等發(fā)育異常

17、先天性消化道、膽道、肛門狹 CNS Alsheimer病、Parkinson 病、 窄或閉鎖、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、兩 肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性 性畸形、甲狀舌骨囊腫等 視網(wǎng)膜病，脊肌肉萎縮、早老免疫系統(tǒng) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類 性癡呆 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎 免疫系統(tǒng) 免疫缺陷病、AIDS 、多發(fā)性的硬化癥等 一、腫瘤 增殖過度而分化不足、凋亡受抑發(fā)生腫瘤。 突變型P53、野生型P53缺失使腫瘤發(fā)生率（在肺癌中，發(fā)生率上升5080%）； 2基因的高表達(dá)與腫瘤的惡化程度與預(yù)后密切相關(guān)（前列腺癌、結(jié)腸癌等）； 腫瘤細(xì)胞低表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞凋亡； 腫瘤細(xì)胞分泌淋巴細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞逃脫免疫攻擊。5

18、7 二、自身免疫性疾病 發(fā)育中清除針對自身抗原的免疫細(xì)胞。細(xì)胞凋亡在T細(xì)胞發(fā)育中的作用：胸腺細(xì)胞正選擇：同多肽復(fù)合體異己抗原起反應(yīng) 的T細(xì)胞保留和存活；胸腺細(xì)胞負(fù)選擇：同多肽-自身抗原復(fù)合體起反應(yīng)的T細(xì)胞通過凋亡而去除（可預(yù)防自身免疫病）。 自身抗體致敏T淋巴細(xì)胞含自身抗原細(xì)胞自身組織損傷 臨床癥狀凋亡58多發(fā)性硬化癥胰島素依賴性糖尿病系統(tǒng)性紅斑狼瘡慢性甲狀腺炎細(xì)胞免疫應(yīng)答過程中，靶細(xì)胞死亡的重要方式是途徑的凋亡機(jī)制：淋巴細(xì)胞抗原和表達(dá)減弱或缺陷，阻礙胸腺細(xì)胞負(fù)選擇；2過表達(dá)糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)異常存活的自身免疫性T細(xì)胞凋亡59 三、心血管疾病 1. 心臟傳導(dǎo)障礙與心律失常 （1）發(fā)育中P細(xì)胞凋亡

19、，殘存P細(xì)胞能產(chǎn)生自主心律（某些心律失常患者隨著年齡增長，心律失?？勺孕邢?，與延遲凋亡有關(guān)）； （2）發(fā)育中P細(xì)胞過度凋亡 不穩(wěn)定電活動(dòng)，心源性猝死。新生兒竇房結(jié)大量P細(xì)胞和 少量膠原 成人竇房結(jié)少量P細(xì)胞、過渡細(xì)胞 和大量膠原P細(xì)胞凋亡60 2. 心力衰竭 內(nèi)毒素、過度負(fù)荷、缺血缺氧等 心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞高表達(dá)心肌細(xì)胞 凋亡 心功能，心力衰竭。 3. 心肌缺血-再灌注損傷 缺血、氧自由基、2+超載等均為凋亡誘因 缺血早期以凋亡為主，晚期以壞死為主； 輕度缺血以細(xì)胞凋亡為主，重度以壞死為主； 缺血-再灌注的一定時(shí)間內(nèi)，發(fā)生的凋亡比單純?nèi)毖鼑?yán)重； 細(xì)胞凋亡有可能通過干預(yù)加以挽救 。61

20、 缺血性心臟病 ( ) 、 心力衰竭 ( ) 、 心律失常 () 、 心肌病 () 、 動(dòng)脈粥樣硬化（）、 高血壓（）等心血管疾病 其發(fā)生均與凋亡密切相關(guān)。62 四、神經(jīng)元退行性疾病 阿爾茨海默病 (s ,早老性癡呆) 帕金森病、 肌萎縮性側(cè)索硬化癥、 脊肌肉萎縮、 小腦退行性病、 遺傳性視網(wǎng)膜退行性變 凋亡在神經(jīng)元退行性疾病發(fā)生機(jī)制中起重要作用。63 四、神經(jīng)元退行性疾病 阿爾茨海默病 (s ,早老性癡呆) 海馬及基底神經(jīng)核的膽堿能神經(jīng)元喪失達(dá)30-50大腦皮質(zhì)神經(jīng)元喪失、腦萎縮腦實(shí)質(zhì)有大量淀粉樣蛋白及神經(jīng)原纖維纏結(jié)機(jī)制：氧自由、神經(jīng)元內(nèi)鈣增多、淀粉樣蛋白增多臨床上采用鈣拮抗劑（尼莫地平）治

21、療，能延緩神經(jīng)元的死亡，癥狀可得到改善。64五、病毒感染感染的宿主細(xì)胞膜上表達(dá)一種120糖蛋白， 與4淋巴細(xì)胞表面的受體結(jié)合，觸發(fā)凋亡2. 感染的4 細(xì)胞逐步融合成合胞體或多核巨細(xì)胞，合胞體在形成過程中或形成后即可發(fā)生凋亡解體。3. 基因表達(dá)上調(diào)，使4細(xì)胞對介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感性增加，易發(fā)生凋亡4. T細(xì)胞激活 ，與凋亡有共同的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，缺乏足夠的細(xì)胞生長因子時(shí)，引起凋亡5. 巨噬細(xì)胞分泌，與受體（死亡受體）結(jié)合，啟動(dòng)凋亡，或產(chǎn)生氧自由基受感染的細(xì)胞產(chǎn)生蛋白，透過細(xì)胞膜，使4+細(xì)胞 內(nèi)氧自由基生成增多，增強(qiáng)抗原表達(dá)，細(xì)胞對凋亡 的易感性升高7. 慢性感染期，受感染的4+淋巴細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞，

22、誘導(dǎo)未受感染的4+淋巴細(xì)胞凋亡8. 可誘導(dǎo)B細(xì)胞，8+淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞凋亡意義：終止病毒復(fù)制和表達(dá)66 動(dòng)脈粥樣硬化（，） 動(dòng)脈內(nèi)膜和內(nèi)膜下脂質(zhì)沉著，中層平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜移行增殖，內(nèi)膜增厚形成粥樣病灶或纖維脂質(zhì)斑塊。 發(fā)生中：血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡（為34.0%遠(yuǎn)高于對照組8.0%）；血管平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡（為29%遠(yuǎn)高于對照組0.06%，增殖占優(yōu)勢 ）。67 通過調(diào)控（抑制或促進(jìn)）細(xì)胞凋亡，防治疾病。 1、合理利用凋亡相關(guān)因素 （1）誘導(dǎo)凋亡（射線、高溫），治療腫瘤。 （2）抑制凋亡（生長因子、激素），治療退行性病變 2、干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來調(diào)控凋亡，治療疾病 （1）阿霉素刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá)使細(xì)胞

23、相互交聯(lián)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡； （2）磷酸鞘氨醇（）具有轉(zhuǎn)遞增殖信號(hào)拮抗凋亡作用，防止神經(jīng)元凋亡。68 3、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因來影響凋亡 導(dǎo)入野生型P53基因誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制或封閉2表達(dá)提高腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物敏感性。 4、控制凋亡相關(guān)酶來影響凋亡 調(diào)控、核酸內(nèi)切酶活性影響細(xì)胞凋亡。 5、防止線粒體跨膜電位的下降，抑制凋亡 環(huán)孢菌素A能穩(wěn)定線粒體膜電位抑制凋亡。69 教學(xué)要求1. 掌握細(xì)胞凋亡的概念及特征性的變化。 2. 熟悉細(xì)胞凋亡的調(diào)控因素及發(fā)生機(jī)制。 3. 了解細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義及凋亡與疾病發(fā)生進(jìn)展的關(guān)系。70 細(xì)胞凋亡不足腫瘤：凋亡抑制基因2基因過高表達(dá)凋亡衰減（前列 腺癌） 促凋亡

24、基因如p53基因突變或缺失，腫瘤發(fā)生率自身免疫病 自身抗原受到自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞的攻擊而損傷 T、B淋巴細(xì)胞通過正選擇和負(fù)選擇才能發(fā)育、分化成熟 負(fù)選擇：凋亡清除針對自身組織抗原和的雙陽性細(xì)胞 正選擇：保留能夠識(shí)別自身組織抗原的T細(xì)胞，并增殖成熟 如果負(fù)選擇機(jī)制失調(diào)，針對自身組織抗原的T細(xì)胞存活、增殖，產(chǎn)生自身免疫病。 細(xì)胞凋亡過度 心血管疾病 心力衰竭 心肌缺血與再灌注損傷 壞死與凋亡共存 發(fā)生機(jī)制：氧化應(yīng)激；細(xì)胞內(nèi)鈣超載； 受體上調(diào)；p53基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng) 凋亡特點(diǎn)：早期凋亡為主，晚期壞死為主 梗死灶中央以壞死為主，周邊凋亡為主 慢性、輕度缺血以凋亡為主，急性、重度缺血?jiǎng)t常常發(fā)生壞死 引

25、起的細(xì)胞凋亡有時(shí)比單純?nèi)毖鼑?yán)重 神經(jīng)元退行性疾病 特定神經(jīng)元進(jìn)行性喪失為病理特征的疾病阿爾茨海默?。?） 主要是由于海馬及基底神經(jīng)核的膽堿能神經(jīng)元大量喪失,病理切片上可見-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纏結(jié) 機(jī)制： -淀粉樣蛋白基因位于21號(hào)染色體，當(dāng)鈣超載、氧化應(yīng)激或神經(jīng)生長因子分泌不足時(shí)， 2內(nèi)流增加，激活與-淀粉樣蛋白合成有關(guān)的基因，使-淀粉樣蛋白含量增加，沉積于神經(jīng)元內(nèi)，進(jìn)一步激活周圍的M釋放細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)促進(jìn)凋亡的發(fā)生病毒感染 病毒感染宿主細(xì)胞后有兩種結(jié)局： 一是誘導(dǎo)細(xì)胞 凋亡從而限制病毒生長（肝炎病毒）； 二是由病毒基因表達(dá)的蛋白抑制宿主細(xì)胞凋亡，造成持續(xù)性感染或增加某些病毒的致癌可能性。 :由感染引起，其關(guān)鍵是4+淋巴細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致4+淋巴細(xì)胞顯著減少，相關(guān)免疫功能缺陷。 4+淋巴細(xì)胞與感染者病情發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，它決定感染者是否發(fā)病和發(fā)