藥物化學(xué)專科課件-第5章鎮(zhèn)痛藥

1、第五章 鎮(zhèn)痛藥Analgesics疼痛作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映 保護(hù)性警覺機(jī)能 許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛 使病人感覺痛苦 危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克 鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響 意識 不干擾 神經(jīng)沖動的傳導(dǎo) 不影響 觸覺及聽覺等銳痛，作用強(qiáng)缺點：麻醉性鎮(zhèn)痛藥（Narcotic Analgesics) “連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品” 聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局 列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻） 珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺 用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮” 大劑量使用 則 可刺

2、激脊髓造成驚厥整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制 呼吸衰竭而死亡作用分類 來源分類阿片受體激動劑 阿片受體部分激動劑（混合型激動-拮抗劑） 阿片受體拮抗劑阿片生物堿類：嗎啡合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡內(nèi)源性阿片樣肽類1. 阿片及其阿片生物堿阿片是罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物，含有20多種生物堿。如嗎啡和可待因罌粟堿。阿片在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。1803年首先從阿片中 提取得到阿片生物堿 嗎啡純品。2. 存在阿片受體的證明。1、嗎啡類制劑大都生物活性強(qiáng)，有嚴(yán)格的構(gòu)效關(guān)系及立體特異性，在腦內(nèi)微量局部注射能產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并能為

3、特異性拮抗劑納洛酮所拮抗。這些都表明體內(nèi)可能存在著同阿片類物質(zhì)有特異性結(jié)合的阿片受體。2、 1971年Goldstein首先用放射受體結(jié)合法證明腦內(nèi)有特異性的阿片結(jié)合。1973年三個不同的實驗室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的標(biāo)記阿片物質(zhì)各自證明了腦內(nèi)阿片受體的存在。此后放射受體結(jié)合便成為研究阿片受體的重要手段。3. 阿片受體在體內(nèi)的分布阿片受體分布廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自脊髓至大腦皮層均有存在。 阿片受體分布的密度以紋體最高，小腦最低。一般而言，在靈長類中阿片受體在端腦和間腦等處含量較高；在延髓和脊髓中含量較低。 這些部位或與疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關(guān)，或

4、與精神情緒有關(guān)或與咳嗽反射、胃液分泌等有關(guān)。4. 阿片受體的多型性通過對整體動物、離體器官以及阿片受體的放射受體結(jié)合試驗的研究，現(xiàn)比較清楚的阿片受體的亞型有三種：、和型。還可能存在和型。比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥 1、作用部位 外周 中樞2、作用靶點 環(huán)氧合酶 阿片受體不能代替嗎啡類使用 它只對慢性鈍痛有良好的作用 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無成癮性一、阿片生物堿類鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochloride） 結(jié)構(gòu)特征： 1、五個環(huán)組成的剛性分子 2、兩個羥基 3、一個叔胺 4、5個手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，性質(zhì)：

5、1、酸堿兩性2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡或稱偽嗎啡如何防止嗎啡注射液的氧化？3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無此反應(yīng)，可供鑒別。還原反應(yīng)-嗎啡與磷酸可待因的區(qū)分反應(yīng)4、生物堿反應(yīng)：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色。 Frohde反應(yīng) 嗎啡生物堿Marquis反應(yīng) 嗎啡生物堿5、脫水重排反應(yīng)：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層

6、呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應(yīng)對鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。作用：嗎啡為阿片受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。但是，不良反應(yīng)多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的麻醉藥品管理條例管理。二、半合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的改變：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用 2）酰化：C3，C6位二乙?；?，得到海洛因，成癮性、毒性大大 3）氧化：雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用，成癮性4）引入C14位羥基，作用。如雙氫嗎啡酮引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用 ，成癮性不增加。5）N上甲基被取代：6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡 1000倍 1.2萬倍 20-30倍，部分

7、激動劑 成癮性磷酸可待因1、物理性質(zhì)：可溶于水2、結(jié)構(gòu)特點：（與嗎啡比較）3、化學(xué)反應(yīng)： 1）與甲醛硫酸反應(yīng) 2）與三氯化鐵反應(yīng)鹽酸阿撲嗎啡1、物理性質(zhì)：溶于熱水2、結(jié)構(gòu)特點：（與嗎啡比較）3、化學(xué)反應(yīng)： 1）氧化反應(yīng) 2）與碘試液反應(yīng)三、全合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架的改變-得到四個結(jié)構(gòu)類型1）嗎啡烴類2）苯嗎喃類噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新部分激動劑 作用 型受體 大劑量時有輕度拮抗Morphine的作用 用于鎮(zhèn)痛 效力為Morphine三分之一副作用小，成癮性小3）哌啶類鹽酸哌替啶作用，成癮性阿尼利定安那度爾芬太尼4）氨基酮類為阿片受體激動劑 鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng) 左旋體鎮(zhèn)痛

8、作用20倍 于右旋體 適用于各種劇烈疼痛 顯著鎮(zhèn)咳作用成癮性小-脫癮療法鹽酸美沙酮鹽酸哌替啶Pethidine Hydrochloride杜冷?。―olantin）結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride發(fā)現(xiàn)先作阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床 理化性質(zhì)水解性 （酯）在酸催化下 易水解 在pH 4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞化學(xué)反應(yīng)：1）與苦味酸反應(yīng)2）與甲醛硫酸反應(yīng)合成肝臟代謝主要代謝方式-水解、去甲

9、基 產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄 作用及特點阿片受體 激動劑 用于各種劇烈疼痛的止痛 鎮(zhèn)痛活性 為Morphine的1/10 但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少起效快，作用時間短 常用于分娩疼痛對新生兒呼吸抑制作用影響較小 具有解痙作用 口服效果較嗎啡好 枸櫞酸芬太尼1、化學(xué)名：N-1-(2-苯乙基-4-哌啶基- N- 苯基-丙酰胺枸櫞酸鹽。2、物理性質(zhì)：色、態(tài)、味 。 水溶性（略溶于水 ）3、結(jié)構(gòu)特點：酰胺鍵、叔胺、苯環(huán)。 4、化學(xué)反應(yīng)：1）與苦味酸反應(yīng) 2）與硫酸甲醛反應(yīng)四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)阿片受體腦啡肽74年發(fā)現(xiàn) 在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似 與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床五、阿片受體模型共同的結(jié)構(gòu)特征為：平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方三點結(jié)合的假想受體圖象平坦的芳環(huán)堿性中心，堿性中心和 平坦的結(jié)構(gòu) 平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上 陰離子部位有哌啶或類似于哌啶的 方向合適的空穴，與哌 空間結(jié)構(gòu)，烴基突出于 啶環(huán)相適應(yīng) 平面的前方解釋強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥激動劑、拮抗劑、激動拮抗劑內(nèi)啡肽類的作用內(nèi)容小結(jié)1、鎮(zhèn)痛藥的分類2、嗎啡的結(jié)構(gòu)改造和修飾3、半合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和代表藥物4、