慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)狀與進(jìn)展

1、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)狀與進(jìn)展慢性血栓栓塞性肺高血壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)是由于沒(méi)有溶解的血栓栓子堵塞近端肺動(dòng)脈和末梢血管重塑引起的肺動(dòng)脈壓力的升高，以及進(jìn)行性的右心室衰竭，患者表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞和活動(dòng)耐力下降。過(guò)去曾認(rèn)為CTEPH是非常罕見(jiàn)的疾病，目前國(guó)際上雖仍缺乏確切可靠的流行病學(xué)資料，但實(shí)際上其發(fā)病率被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估。CTEPH已成為引起嚴(yán)重肺高壓的重要病因之一，而且預(yù)后很差，最終進(jìn)展至右心衰竭而死亡。近年來(lái)，肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的成功實(shí)施以及新藥物的出現(xiàn)使CTEPH預(yù)后大為改觀。因此，充分認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制，及時(shí)診

2、斷并采取正確的干預(yù)措施，對(duì)降低病死率、延長(zhǎng)生存期、提咼患者生活質(zhì)量有重要意義。CTEPH發(fā)病機(jī)制CTEPH發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，最主要的原因是機(jī)化血栓阻塞肺動(dòng)脈主干或較大分支，使肺血管灌注容積減少，肺血管阻力增高，進(jìn)而造成肺動(dòng)脈壓力升高。此外由于部分肺動(dòng)脈被阻塞，無(wú)血栓阻塞的正常肺動(dòng)脈血管床相應(yīng)會(huì)接受更多血液灌注，造成類似艾森曼格綜合征的病理分流現(xiàn)象，動(dòng)力性負(fù)荷過(guò)重造成的血流剪切力會(huì)損傷血管內(nèi)皮，從而逐漸造成無(wú)阻塞部位小肺動(dòng)脈重構(gòu)，引起肺血管阻力進(jìn)一步升高，加重右心后負(fù)荷，長(zhǎng)期如此，不可避免地會(huì)發(fā)生右心功能不全。過(guò)去曾認(rèn)為阻塞肺動(dòng)脈的血栓主要來(lái)源于下肢深靜脈或下腔靜脈，但近年多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)僅約

3、1/3CTEPH患者有明確的下肢深靜脈血栓或急性肺栓塞病史，而其余這些“來(lái)源不明”的血栓可能是由原位血栓形成。臨床上常發(fā)現(xiàn)一些患者存在與阻塞程度不匹配的重度肺動(dòng)脈高壓，而另一些患者阻塞程度雖非常嚴(yán)重，但肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力并無(wú)明顯升高，這說(shuō)明小肺動(dòng)脈病變也是慢性肺血栓栓塞患者伴發(fā)肺高壓的重要原因之一。還有小部分CTEPH患者存在遺傳性易栓癥或纖溶活性降低。另外，CTEPH的形成還存在許多其他危險(xiǎn)因素，在凝血機(jī)制方面抗磷脂抗體(anti一phospholipidantibody，APA)與哪備受關(guān)注。因此，CTEPH可能是由于體內(nèi)多種因素作用的綜合結(jié)果。一次血栓事件后內(nèi)皮組織變異或機(jī)能障礙，原

4、位血管機(jī)化，血栓形成傾向增加，體內(nèi)APA與哪表達(dá)增加，凝血機(jī)制改變促進(jìn)了CTEPH的形成。此外，脾切除術(shù)、腦.室分流術(shù)、慢性炎癥也都可能是:TEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓分型基于血栓解剖位置及血管壁病理改變的肺動(dòng)脈栓塞主要分四型，這種疾病的分類可用于預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后的預(yù)后。類型1(約占25%，血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓屬于該類型，圖1)，新鮮血栓位于主肺動(dòng)脈或葉動(dòng)脈。圖1第1類型肺栓塞類型2(約占40%，圖2)，肺動(dòng)脈的內(nèi)膜增厚及纖維化伴有或不伴有肺段近端血栓機(jī)化。在這些病例中，切開(kāi)肺動(dòng)脈僅可看到內(nèi)膜增厚，偶爾可見(jiàn)主肺動(dòng)脈或葉動(dòng)脈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。圖2第2類型肺栓塞類型3(約占30%

5、，圖3)，無(wú)論是否伴有血栓形成，僅有末端肺段血管或亞段血管的內(nèi)膜增厚、纖維化。這種疾病類型對(duì)外科手術(shù)是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)。最初并不能看到血管的狹窄情況，肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)需要單獨(dú)在每個(gè)段或亞段分支進(jìn)行。該類型的大部分近端血栓被重吸收，也可以稱為“燒毀”(burnedout)疾病。圖3第3類型肺栓塞類型4(小于5%)，遠(yuǎn)端微小血管病變，影像上無(wú)血栓栓塞征象。該類型不是CTEPH的經(jīng)典類型，也是手術(shù)不能治愈的疾病。這類肺血管疾病可能是被誤診的第I類肺動(dòng)脈高壓,也可能是既往肺動(dòng)脈內(nèi)血栓完全溶解后的肺血管病。2診斷方法2.1臨床表現(xiàn)癥狀：活動(dòng)后呼吸困難、乏力、心悸、胸悶及暈厥常見(jiàn)。活動(dòng)后呼吸困難主要與死腔通

6、氣增加、肺血管阻塞致心排血量減少和肺動(dòng)脈高壓有關(guān)，平時(shí)活動(dòng)較多者出現(xiàn)癥狀早。其他癥狀包括咳嗽、咯血、胸痛等。2.1.2體征：早期不明顯，在出現(xiàn)明顯的右心肥大、衰竭以前，往往僅有S2增強(qiáng)、P2輕微亢進(jìn)，隨病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)S2分裂、右室S4奔馬律和程度不等的三尖瓣反流雜音。右心衰竭時(shí)有頸靜脈怒張、肝大、腹水、紫紺等。此類患者常有下肢深靜脈血栓形成(DVT)征象。2.2輔助檢查2.2.1心電圖：作為心臟常規(guī)檢查手段，心電圖的表現(xiàn)無(wú)特異性，不具有特殊診斷意義。目前，僅能從診斷為CTEPH的患者心電圖看到大致有以下改變：電軸右偏，右室肥厚及P波高尖的表現(xiàn)。若患者存在急性肺栓塞，心電圖還可以看至肛導(dǎo)S波，

7、111導(dǎo)Q波、T波，V1一V5T波倒置。但不能以上述心電圖表現(xiàn)診斷患者為肺栓塞，更不能診斷為CTEPH，且心電圖正?；颊卟荒芘懦鼵TEPHo2.2.2超聲心動(dòng)圖(UCG)檢查：UCG可發(fā)現(xiàn)三尖瓣反流速度增加室間隔矛盾運(yùn)動(dòng)及右心室擠壓左室腔。UCG測(cè)定肺動(dòng)脈收縮壓與心導(dǎo)管檢查的相關(guān)性非常顯著。超聲心動(dòng)圖僅用于篩查肺動(dòng)脈高壓，而不能用來(lái)診斷CTEPH。對(duì)于有臨床癥狀且超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈壓力增高懷疑CTEPH患者，應(yīng)進(jìn)一步檢查確診。另外，UCG能除外左心功能不全、瓣膜病以及房間隔缺損所致的肺動(dòng)脈高壓。2.2.3肺通氣/灌注(V/Q)顯像：V/Q在肺動(dòng)脈慢性血栓栓塞時(shí)呈某一區(qū)域的放射活性減弱，而不象

8、急性栓塞呈現(xiàn)完整的灌注缺損，這是由于放射性核素經(jīng)再通血管進(jìn)入阻塞部位遠(yuǎn)端所致。但V/Q顯像在某種程度上不能充分反映血管阻塞程度。因此，對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者，即使V/Q顯像呈現(xiàn)與肺動(dòng)脈高壓程度不相符的單一肺段灌注缺損，也應(yīng)考慮血栓栓塞存在的可能。2.2.4肺功能檢查：20%的患者有輕、中度限制性通氣功能障礙。CO彌散量(DLco)可輕至中度降低，重度降低少見(jiàn)，若DLco重度降低應(yīng)警惕其他累及肺血管床的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、肺靜脈阻塞性疾病可能。2.2.5動(dòng)脈血?dú)夥治觯簞?dòng)脈氧分壓(PaO2)正?；蚪档停瑒?dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)可降低，肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(P(A-a)O2)增大。以上變化

9、可作為診斷肺動(dòng)脈栓塞篩選指標(biāo)。2.2.6血液檢查：長(zhǎng)期缺氧可有紅細(xì)胞增多癥；肝臟瘀血時(shí)有輕度轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高；未經(jīng)肝素抗凝患者有部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)或血小板下降應(yīng)查狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體。尿酸水平可升高，常與右心房壓力水平正相關(guān)，而與心排血量負(fù)相關(guān)。2.2.7纖維血管鏡：主要用于以下情況：經(jīng)肺動(dòng)脈造影而不能準(zhǔn)確了解栓子近端情況的中度肺動(dòng)脈高壓患者；評(píng)估經(jīng)肺動(dòng)脈造影后仍不能確定的重度肺動(dòng)脈高壓患者手術(shù)可能性。2.2.8胸部影像學(xué)檢查2.2.8.1X線胸片檢查：CTEPH患者的胸片主要是PAH的表現(xiàn)。大部分患者胸片可看到異常，包括肺動(dòng)脈擴(kuò)張，肺門(mén)/肺動(dòng)脈0.44,右下

10、肺動(dòng)脈直徑18mm及右房室擴(kuò)大。且胸片正常患者仍不能排除CTEPHo228.2胸部CT檢查：可發(fā)現(xiàn)右心室增大、肺動(dòng)脈擴(kuò)張、中心肺動(dòng)脈內(nèi)栓子、肺實(shí)質(zhì)斑塊影、肺野血管紋理減少等，但這些表現(xiàn)對(duì)診斷CTEPH均非特異。肺CT檢查不能作為CTEPH手術(shù)依據(jù)，但對(duì)診斷單側(cè)或以單側(cè)為主的肺血管阻塞性疾病(肉瘤、血管炎、惡性腫瘤、纖維化縱隔炎)、合并阻塞性或限制性肺病很有用處。CT肺動(dòng)脈造影(computedtomographicpulmonaryangiogram,CTPA):目前肺動(dòng)脈造影仍是評(píng)估CTEPH的金標(biāo)準(zhǔn)。肺動(dòng)脈造影在有經(jīng)驗(yàn)的中心操作是安全的，即使血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重受損的患者也不是肺動(dòng)脈造影的禁忌證

11、。CTPA檢查可以發(fā)現(xiàn)中心肺動(dòng)脈內(nèi)栓子，對(duì)評(píng)估CTEPH的嚴(yán)重程度及外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)具有非常重要的意義。對(duì)于準(zhǔn)備行肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肺動(dòng)脈造影檢查，以了解更多有關(guān)血栓的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)及范圍的信息。CTPA聯(lián)合CT靜脈造影檢查(CTVPA):是近年診斷手段的重要進(jìn)展之一。CTVPA一次檢查可同時(shí)獲得肺動(dòng)脈和深靜脈的情況，不另外注入造影劑，僅增加34min檢查時(shí)間。其優(yōu)點(diǎn)是肺血栓栓塞的直接解剖診斷，可顯示血栓部位、大小及與血管壁的關(guān)系；有利于發(fā)現(xiàn)非肺血栓栓塞的心肺其他病變；有助于肺血栓栓塞嚴(yán)重程度評(píng)估和療效觀察；不同觀察者間診斷一致性好，且創(chuàng)傷小，耐受性好，可簡(jiǎn)化診斷流程，增加靜脈血栓栓

12、塞癥(VTE)診斷率。228.5肺動(dòng)脈造影和血流動(dòng)力學(xué)檢查：CTEPH由于血栓機(jī)化和再通，其肺動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)與急性肺血栓栓塞者不同，可呈現(xiàn)：杯口狀充盈缺損；肺動(dòng)脈呈網(wǎng)狀或條索狀狹窄；血管內(nèi)膜不規(guī)則；肺動(dòng)脈突然狹窄；主、葉、段肺動(dòng)脈起始部完全阻塞。絕大多數(shù)患者有兩種或兩種以上表現(xiàn)，雙側(cè)多見(jiàn)，表現(xiàn)為單側(cè)或以單側(cè)為主者僅占5.4%。肺動(dòng)脈造影大多數(shù)情況下是安全的，但仍有1%2%的患者可引起血栓性靜脈炎和DVTo導(dǎo)管檢查用于確定肺動(dòng)脈高壓程度，慢性血栓栓塞的有無(wú)及程度，手術(shù)可能性，并排除其他診斷。當(dāng)靜息肺動(dòng)脈壓達(dá)中度增高，且增高程度與患者癥狀或血栓栓塞程度不成比例時(shí)應(yīng)行血流動(dòng)力學(xué)檢查。2.3鑒別診斷：診

13、斷CTEPH勺關(guān)鍵在于對(duì)該病有所認(rèn)識(shí)，熟悉構(gòu)成肺動(dòng)脈高壓的疾病譜以及各種疾病的特點(diǎn)并加以鑒別。2.3.1呼吸系統(tǒng)疾病所致的肺動(dòng)脈高壓：如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、間質(zhì)性肺疾病、限制性肺疾病、胸壁或呼吸肌疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等。心臟疾?。合忍煨孕呐K病、各種原因所致的左心衰竭、單純左房壓增高均可繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓，UCG檢查很容易鑒別。PPH與其他肺血管疾病所致的肺動(dòng)脈高壓：如肺動(dòng)脈狹窄、肺靜脈炎癥、狹窄、血栓形成等。PPH目前仍是排除性診斷，應(yīng)排除已知所有引起肺動(dòng)脈咼壓的疾病。右心導(dǎo)管檢查對(duì)診斷PPH很有幫助，PPH為肺毛細(xì)血管前壓力升高而肺毛細(xì)血管嵌壓正常。部分難以確診的患者可經(jīng)胸腔鏡肺活

14、檢，可明確病理類型或排除早期間質(zhì)性肺病所致的肺動(dòng)脈高壓。2.3.4風(fēng)濕免疫性疾病：如SLE、抗磷脂抗體綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大動(dòng)脈炎、干燥綜合征、硬皮病、白塞病等常繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓。自身抗體檢測(cè)有助于排除此類疾病。2.3.5其他：如感染性疾病(獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、感染性肺動(dòng)脈瘤)、肝臟疾病、自身免疫性甲狀腺炎、鐮狀細(xì)胞病等也可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，可通過(guò)相應(yīng)檢查鑒別。2.4慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓診斷性評(píng)估建議2.4.1患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的呼吸困難，活動(dòng)耐力下降、右心衰竭的臨床證據(jù)，伴或不伴靜脈血栓栓塞癥的病史，應(yīng)該進(jìn)行慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的篩查和評(píng)價(jià)(證據(jù)類別I；證據(jù)級(jí)別C)。2.

15、4.2急性肺栓塞6周后超聲心動(dòng)圖尋找持續(xù)肺動(dòng)脈壓增高的證據(jù)，可以預(yù)測(cè)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展情況(證據(jù)類別I;證據(jù)級(jí)別C)。3治療一般治療3.1.1節(jié)制活動(dòng)，減少創(chuàng)傷性檢查：大量運(yùn)動(dòng)時(shí)肺血管阻力(PVR)上升，右心搏量不足，不能滿足周圍器官氧耗需要的增加，有時(shí)可發(fā)生心源性猝死。3.1.2避免加重病情因素：女性患者應(yīng)避孕，雌激素類避孕藥可使患者進(jìn)入血栓前狀態(tài)，應(yīng)禁用或用含低劑量雌激素類避孕藥。避免低氧環(huán)境。肺動(dòng)脈高壓易并發(fā)肺炎且進(jìn)展快，占其直接死因的7%,因此應(yīng)積極預(yù)防和治療肺部感染。絕對(duì)禁用阿米雷司、芬氟拉明等減肥藥物；慎用a腎上腺類藥物及非甾體藥物如消炎痛。抗凝治療過(guò)程中應(yīng)慎用可影響雙

16、香豆素類代謝及可增加胃腸出血危險(xiǎn)的藥物。外科治療：肺血栓動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(pulmonarythromboendarteractomy，PTE)又稱肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(pulmonaryendarterectomy，PEA)于1957年首次用于治療CTEPH。此后，經(jīng)過(guò)了50多年的發(fā)展，證實(shí)PEA能夠通過(guò)移除肺動(dòng)脈內(nèi)的血栓和機(jī)化的內(nèi)膜恢復(fù)肺灌注，減輕右心室后負(fù)荷，使通氣血流比例恢復(fù)正常，避免發(fā)生繼發(fā)性的肺小血管病。大部分患者術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)和活動(dòng)耐量恢復(fù)正常，部分患者可以達(dá)到治愈，因此PEA已成為這類患者治療的首選。3.2.1美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦的手術(shù)適應(yīng)證：紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)II

17、I-W級(jí)；術(shù)前肺血管阻力300達(dá)因秒/厘米5；血栓位于手術(shù)可及的肺動(dòng)脈干、葉動(dòng)脈、段動(dòng)脈或亞段動(dòng)脈；沒(méi)有嚴(yán)重的伴隨疾病；嚴(yán)重的左心衰竭、明顯的阻塞限制性肺病被視為手術(shù)禁忌，而高齡、嚴(yán)重右心衰竭盡管增加圍術(shù)期死亡率，但非絕對(duì)PEA的禁忌證。2011年美國(guó)AHA科學(xué)聲明將PEA手術(shù)適應(yīng)證放寬到靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下有血液動(dòng)力學(xué)或通氣障礙，術(shù)前PVR300達(dá)因秒/厘米5(通常在8001400達(dá)因秒/厘米5之間)。聲明認(rèn)為對(duì)于PEA經(jīng)驗(yàn)豐富的中心在評(píng)估患者是否能接受PEA手術(shù)時(shí)PVR、RV功能不全或三尖瓣關(guān)閉不全的程度沒(méi)有上限。而嚴(yán)重的血液動(dòng)力學(xué)或超聲心動(dòng)圖異常不能作為“不能手術(shù)”的指征。影響CTEPH手術(shù)

18、效果的關(guān)鍵因素是微血管病變。80歲以上的老人，腎功能不全，肝功能障礙盡管增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，但不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證。3.2.2肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療的技巧和療效CTEPH患者的心肺功能在肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后能夠基本達(dá)到正常。手術(shù)過(guò)程包括深低溫、一定時(shí)間的循環(huán)停搏，從肺動(dòng)脈分離出機(jī)化的混合纖維組織。肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)病死率在4%24%手術(shù)過(guò)程包括在近端肺動(dòng)脈內(nèi)膜切開(kāi)后，尋找并建立正確的肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫平面，逐漸剝離到外周直至肺葉、肺段動(dòng)脈，有時(shí)可至每個(gè)肺葉的亞段分支。完成一側(cè)肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫通常需要1520min的循環(huán)中斷，然后將該側(cè)恢復(fù)再灌注。再對(duì)對(duì)側(cè)也施行一段時(shí)間的循環(huán)中斷并行動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)。在復(fù)溫其

19、間，根據(jù)患者的具體狀態(tài)可以進(jìn)行其他心臟手術(shù)，包括冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)和卵圓孔封堵術(shù)等。與手術(shù)效果有關(guān)的因素包括：患者肺功能狀態(tài)、生活質(zhì)量、血流動(dòng)力學(xué)、右心室功能、氣體交換程度等。術(shù)后大多數(shù)患者的肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力可明顯降低。心輸出量會(huì)增加，右心功能也會(huì)進(jìn)一步改善。術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)的嚴(yán)重程度和阻塞的解剖位置被認(rèn)為是術(shù)后療效的關(guān)鍵性預(yù)測(cè)因素。3.2.3術(shù)后并發(fā)癥及處理：肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)患者的術(shù)后處理也非常關(guān)鍵，因肺血栓栓塞術(shù)后肺血流重新分布和相應(yīng)的右心室后負(fù)荷減低，應(yīng)特別注意以下情況:肺動(dòng)脈盜血現(xiàn)象：指由于手術(shù)區(qū)域血管調(diào)節(jié)和肺血管阻力異常，血流由術(shù)前灌注好的區(qū)域重新分布于行血栓內(nèi)膜切除術(shù)的肺動(dòng)

20、脈，導(dǎo)致氣體交換障礙，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)大部分可恢復(fù)正常。再灌注肺水腫：是術(shù)后主要死亡原因，多發(fā)生于術(shù)后24h內(nèi)，但72h后也可發(fā)生，僅累及栓子切除肺動(dòng)脈所供區(qū)域，輕者僅有低氧血癥，重者可出現(xiàn)肺泡出血。處理首選機(jī)械通氣。常規(guī)模式無(wú)效時(shí)可用反比例通氣或者增加呼氣末正壓(PEEP)；吸入體積分?jǐn)?shù)為(2040)X10-6的一氧化氮(NO)也有助于改善氣體交換；選擇素介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞黏附抑制劑也可試用；其他措施包括小潮氣量機(jī)械通氣以及避免應(yīng)用影響肌收縮力藥物和血管擴(kuò)張劑。術(shù)后持續(xù)肺動(dòng)脈高壓PTE術(shù)后約10%患者仍有肺動(dòng)脈高壓，是導(dǎo)致PTE術(shù)后死亡的主要原因之一。治療目標(biāo)以降低全身氧耗量、增加右心室前負(fù)荷為主

21、，不宜應(yīng)用減輕右心后負(fù)荷藥物，因?yàn)樾呐叛亢头窝茏枇ν枪潭ǖ?，?yīng)用此類藥物?？山档腿硌茏枇?，使血壓降低和右冠狀動(dòng)脈血流灌注減少。3.3藥物治療3.3.1抗凝治療：在評(píng)估PEA之前患者應(yīng)該接受正規(guī)的華法林抗凝治療，術(shù)后建議患者終身抗凝，一般可用華法林3mg/d左右，劑量可根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)23調(diào)節(jié)。嚴(yán)重右心衰竭、肝功能異常者可用肝素。目前新的抗凝藥物，如直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群等對(duì)CTEPH的作用尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)的支持。3.3.2肺血管擴(kuò)張藥物3.3.2.1前列環(huán)素及其類似物：前列環(huán)素是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性血管舒張因子，可以舒張血管，抑制血小板活性和細(xì)胞增殖。目前發(fā)現(xiàn)在PAH

22、患者中前列環(huán)素代謝紊亂。應(yīng)用前列環(huán)素及其類似物可以降低PVR、提高右心功能、改善癥狀。依前列醸epoprostenol)是第一個(gè)用于肺動(dòng)脈高壓治療的該類藥物，其半衰期為35min，需持續(xù)靜脈泵入，其初始劑量24ngkg-1min-1，然后以12ngkg-1min-1逐漸加量，直至癥狀明顯改善或出現(xiàn)頭痛、面部潮紅等不良反應(yīng)，對(duì)于改善近期療效如臨床狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)耐力及心功能等是肯定的，但目前缺乏其對(duì)于繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓長(zhǎng)期療效的觀察。伊洛前列素(iloprost)是FDA批匕準(zhǔn)通過(guò)直接霧化吸入作用于肺部治療PAH的前列腺素I2，半衰期2030min,也可靜脈應(yīng)用或口服，但口服效果差，靜脈應(yīng)用療效與依前列

23、醇相仿。貝前列素(beraprost)是第一個(gè)性質(zhì)穩(wěn)定的口服前列腺素類似物，口服半衰期達(dá)3540min。有研究發(fā)現(xiàn)口服貝前列素可改善患者勞動(dòng)耐力和通氣效率。曲前列環(huán)素是一種長(zhǎng)效穩(wěn)定的前列腺I2類似物，作用持續(xù)時(shí)間為3hoSkoro-Sajer等在不能手術(shù)的25例重度CTEPH患者皮下注射曲前列腺素19個(gè)月后，患者6min步行距離、心功能分級(jí)、PVR、血腦鈉肽水平都有改善。吸人型曲前列腺素目前正處于3期臨床試驗(yàn)階段。3.3.2.2磷酸二酯酶(PDE)-5抑制劑：通過(guò)抑制磷酸二酯酶-5活性，減少cGMP降解，提高肺血管平滑肌細(xì)胞cGMP濃度，使血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張、降低肺動(dòng)脈壓，同時(shí)PDE-5

24、抑制劑有抗增生作用，可以逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)。西地那非(sildenafil)又名Viagra，為選擇性PDE-5/6抑制劑，是有效的肺血管擴(kuò)張藥物。Ghofrani等研究發(fā)現(xiàn)，在降低PVR和改善心臟指數(shù)方面，口服西地那非50mg聯(lián)合吸入伊洛前列素2.8“g效果優(yōu)于單一口服西地那非或吸入伊洛前列素,其中西地那非50mg組優(yōu)于西地那非12.5mg組。該藥有腎損害，長(zhǎng)期應(yīng)用應(yīng)注意0Ghofrani等評(píng)價(jià)了12例西地那非治療不能手術(shù)的嚴(yán)重CTEPH患者，6個(gè)月后這些患者的PVR明顯降低,6min步行距離、心臟指數(shù)、平均肺動(dòng)脈壓和中心靜脈壓也明顯改善。提示長(zhǎng)期應(yīng)用西地那非可改善CTEPH患者的運(yùn)動(dòng)耐量，血流動(dòng)

25、力學(xué)。由于樣本量太少，是否對(duì)CTEPH患者的生存率及長(zhǎng)期預(yù)后，還需要循證證據(jù)。3.3.2.3NO：NO是有效的肺血管擴(kuò)張劑，PTE術(shù)前或術(shù)后吸入NO可改善再灌注肺水腫所致的低氧血癥，也可用于非手術(shù)治療的CTEPH患者，常與其他肺血管擴(kuò)張劑聯(lián)合應(yīng)用以降低肺血管阻力。由于需要持續(xù)吸入裝置影響了其臨床應(yīng)用。近年報(bào)道口服L-精氨酸通過(guò)一氧化氮合酶促進(jìn)NO產(chǎn)生也可降低肺動(dòng)脈壓力，改善運(yùn)動(dòng)耐力。3.3.2.4內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素是體內(nèi)最強(qiáng)的血管收縮因子，在肺動(dòng)脈高壓形成中起重要作用。波生坦（bosentan）為非選擇性受體拮抗劑。雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)口服波生坦可有效提咼運(yùn)動(dòng)耐力，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和生活質(zhì)量，提咼生存率。強(qiáng)心甙和利尿劑：肺動(dòng)脈高壓所致的右心衰竭是因心臟后負(fù)荷增加引起，而大部分患者右心室收縮功能尚好，因此是否使用強(qiáng)心甙尚有爭(zhēng)議。嚴(yán)重右心衰竭者應(yīng)用地咼辛可迅速增加心搏血量，減輕鈣通道阻滯劑抑制心肌收縮力作用。利尿劑可減輕水腫、靜脈淤血，有助于緩解右心衰竭癥狀，但也可因右心室前負(fù)荷降低導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變、通氣降低及發(fā)生