ICH-Q1A(R2)新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)課件

1、QQ1A（R2）新原料藥 和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q目錄QQ群：720841.ICH Q1 穩(wěn)定性研究的構(gòu)成與內(nèi)容概覽縮寫指南名稱Q1AStability Testing of New Drug Substances and Products新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1BStability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1CStability Testing for New Dosage Forms新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1DBracketing and Matrixi

2、ng Designs for Stability Testing of New Substances and Products新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法設(shè)計(jì)Q1EEvaluation of Stability Data穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)Q1FStability Data Package for Registration Application in Climatic Zones III and IV氣候區(qū)III與IV注冊(cè)申請(qǐng)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包（注：2006-6-8廢止）2.ICH Q1A（R2）介紹1.修訂歷史1993年10月27日被首次推薦進(jìn)入ICH進(jìn)程第四階段。1999年10月7

3、日于ICH進(jìn)程第二階段被修訂，并于2000年11月8日進(jìn)入ICH進(jìn)程第四階段被 推薦使用。2003年2月6日在ICH指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議上，本指導(dǎo)原則被進(jìn)行第二次修訂，并進(jìn)入第四階 段,推薦給ICH三方管理當(dāng)局采納。2.ICH Q1A（R2）介紹2.指導(dǎo)原則的目的本指導(dǎo)原則是ICH Q1A指導(dǎo)原則的修訂版，它規(guī)定了在歐盟、日本和美國(guó)三個(gè)地區(qū)注冊(cè) 申請(qǐng)新原料藥或制劑所需的一整套穩(wěn)定性資料的要求，它不包括到世界其他國(guó)家和地區(qū)注 冊(cè)或出口所要求的試驗(yàn)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則旨在列舉新原料藥及其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)主要研究?jī)?nèi)容，它對(duì)實(shí)際情況中要求有特定的技術(shù)和具有特殊性的藥品保留了充分的靈活性。當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)時(shí)，也可

4、 使用其他方法。2.ICH Q1A（R2）介紹3.指導(dǎo)原則的范圍本指導(dǎo)原則主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不 包括簡(jiǎn)略申請(qǐng)、變更申請(qǐng)及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等所要求的資料。對(duì)于特殊劑型，對(duì)在其建議的包裝容器中進(jìn)行取樣及試驗(yàn)的特定要求不包括在本指導(dǎo) 原則中。生物技術(shù)/生物制品的新制劑的指導(dǎo)原則，分別見(jiàn)ICH Q1C 和Q5C。2.ICH Q1A（R2）介紹4.一般原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件影響 下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，并且由此建立原料藥的復(fù)驗(yàn)期或制劑的貨架期以及推薦的 貯存條件。本原則是根據(jù)歐盟、日本和美國(guó)的氣候條件來(lái)選擇試

5、驗(yàn)條件的。世界上任何地區(qū)的平均動(dòng)力學(xué)溫度可從氣候資料獲得，世界可分成I-IV 四個(gè)氣候帶。本指導(dǎo)原則僅闡述氣候帶I 和II。 對(duì)歐盟、日本和美國(guó)中任何一方提供的穩(wěn)定性資料，只要它與本指導(dǎo)原則保持一致， 而且其標(biāo)簽符合國(guó)家/地區(qū)的規(guī)定，則該資料可被其他兩方接受。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.原料藥1.1 總則原料藥穩(wěn)定性資料是系統(tǒng)性的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的一個(gè)組成部分。1.2 強(qiáng)制降解試驗(yàn)有助于確定可能的降解產(chǎn)物了解降解途徑和分子內(nèi)在的穩(wěn)定性論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。強(qiáng)制降解試驗(yàn)通常僅需對(duì)一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解強(qiáng)制降解試驗(yàn)內(nèi)容 溫度(高于加速試

6、驗(yàn)溫度10，如50、60 C等) 溫度(如RH 75%或更大) 氧化 光解 對(duì)原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬pH 值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度。 光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)制降解試驗(yàn)的一部分，關(guān)于它的標(biāo)準(zhǔn)條件在ICH Q1B 中講述。在強(qiáng)制降解條件下檢查降解產(chǎn)物，對(duì)于了解降解途徑和建立并論證所使用的分析 方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并 不形成，則可不必再專門檢查。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.3 批次的選擇 批次 合成路線和生產(chǎn)工藝 質(zhì)量1.4 包裝容器進(jìn)行穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)放置在與所建議的貯存和銷售相同的或相似的包裝容器中。3.ICH Q1A

7、（R2）指導(dǎo)原則詳解1.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就是一系列的試驗(yàn)、分析方法和建議的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，在 ICH 的Q6A和Q6B 中闡 述。此外，對(duì)原料藥降解產(chǎn)物的控制要求在 Q3A 中闡述。穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化的、可能影響其質(zhì)量 、安全性和/或有效性 的項(xiàng)目。檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)包括物理、化學(xué)、生物和微生物特性。應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證能指示穩(wěn)定性 的分析方法。穩(wěn)定性研究是否需重復(fù)及重復(fù)程度取決于驗(yàn)證研究的結(jié)果。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.6 試驗(yàn)頻率 長(zhǎng)期試驗(yàn)，試驗(yàn)的頻率應(yīng)足以確定原料藥的穩(wěn)定性狀況。對(duì)建議的復(fù)驗(yàn)期至少 為 12 個(gè)月的原料藥，在長(zhǎng)期放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為： 第一年每 3

8、個(gè)月一次 第二年每 6 個(gè)月一次 以后每年一次，直到建議的復(fù)驗(yàn)期。 加速試驗(yàn) 放置條件下為期六個(gè)月的研究中，至少進(jìn)行包括初次和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）的試驗(yàn)。 根據(jù)研究開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化限度，則應(yīng)在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第4個(gè)時(shí)間點(diǎn)。當(dāng)加速試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間放置條件試驗(yàn)。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.7 放置條件一般，原料藥應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行考察 ，以考察其熱穩(wěn)定性，必要 時(shí)也考察其對(duì)濕度的敏感性。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短要充分考慮到的貯藏、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過(guò)程。申報(bào)時(shí)的長(zhǎng)期

9、試驗(yàn)應(yīng)至少包括三個(gè)批次的至少 12 個(gè)月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋 建議的復(fù)驗(yàn)期。 當(dāng)管理當(dāng)局要求時(shí)，在注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)u價(jià)期間積累的其他資料也應(yīng)呈報(bào)。從加速試驗(yàn)和 必要時(shí)進(jìn)行的中間試驗(yàn)放置條件下得到的數(shù)據(jù)可用于評(píng)價(jià)短期偏離標(biāo)簽上所建議的貯藏條件的影響(如在運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況) 。 原料藥長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)的中間試驗(yàn)放置條件在下節(jié)中詳細(xì)列出 , 除另有規(guī)定外，原料藥應(yīng)采用下述 “ 一般情況 ” 的放置條件，經(jīng)說(shuō)明，也可使用其他放置條件。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.7.1 一般情況長(zhǎng)期試驗(yàn)在252/60%RH5%RH還是在302/65%RH5%RH條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者

10、決定。 如果把 30 2 /65 %RH5%RH 作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。如果在 25 2 /60%RH5%RH 條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的 6 個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生 “ 顯著變化 ”，則增加中間放置條件下的試驗(yàn) , 并對(duì)照 顯著變化的限度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。除非另有規(guī)定 , 中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。初 次申報(bào)應(yīng)包括在中間試驗(yàn)條件下進(jìn)行的 12 個(gè)月研究中的至少 6 個(gè)月的數(shù)據(jù)。原料藥 “ 顯著變化 ” 即指不符合規(guī)定。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.7.2 擬冷藏的原料藥除以下情況外 , 應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)冷藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在加速試驗(yàn)條件下

11、, 如果在3個(gè)月到 6 個(gè)月之間出現(xiàn)了顯著變化 , 則應(yīng)根據(jù)在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來(lái)確定建議的復(fù)驗(yàn)期。在加速試驗(yàn)條件下 , 如果在前 3 個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生顯著變化 , 則應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對(duì)藥物的影響。必要時(shí) , 可對(duì)一批原料藥進(jìn)行少于 3 個(gè)月但取樣更頻繁的測(cè)試來(lái)論證。如果前 3 個(gè)月已產(chǎn)生顯著變化 , 就不必再繼續(xù)進(jìn)行 6 個(gè)月的試驗(yàn)了。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.7.3 擬冷凍貯藏的原料藥對(duì)于擬冷凍儲(chǔ)存的原料藥 , 應(yīng)根據(jù)在長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來(lái)確定復(fù)驗(yàn)期。雖然沒(méi)有加速試驗(yàn)放置條件 , 但應(yīng)取一批樣品 , 在略高的溫度 ( 如

12、 :5 3 或 25 2 ) 下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行 試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的所建議的貯藏條件 ( 如在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí) ) 對(duì)藥物的影響。1.7.4 擬在-20 以下貯藏的原料藥應(yīng)酌情處理。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.8 穩(wěn)定性研究承諾當(dāng)申報(bào)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無(wú)法涵蓋所建議的復(fù)驗(yàn)期時(shí) , 應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研 究 , 以建立確切的復(fù)驗(yàn)期。當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的復(fù)驗(yàn)期 , 則認(rèn)為不需進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則 , 有 下列情況之一的也應(yīng)承諾：1 如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至復(fù)驗(yàn)期，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議

13、的復(fù)驗(yàn)期。2 如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到建 議的復(fù)驗(yàn)期，并補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模的批次至少到三批，進(jìn)行直到所建議的復(fù)驗(yàn)期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。3 如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，直到所建議的復(fù)驗(yàn)期。 除非另有充分的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究初始批次的方案相同。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.9 評(píng)價(jià)穩(wěn)定性研究的目的是通過(guò)對(duì)至少三批原料藥的試驗(yàn)和對(duì)穩(wěn)定性資料（包括物理、 化學(xué)、生 物和微生物等試驗(yàn)結(jié)果）的評(píng)價(jià)，建立適合將來(lái)所有在相似條件下生產(chǎn)出來(lái)的原

14、料藥的復(fù)驗(yàn)期。 批次間變異的程度將會(huì)影響將來(lái)生產(chǎn)的產(chǎn)品在復(fù)驗(yàn)期內(nèi)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的可靠程度。有時(shí)數(shù)據(jù)表明降解和變異非常小，以致于從數(shù)據(jù)上就可以明顯看出所申請(qǐng)的再試 驗(yàn)期是合 理的，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只 要 提供省略的理由即可。分析那些可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量參數(shù)的一個(gè)方法是：將平均曲線的 95% 單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為復(fù)驗(yàn)期。如果分析表明批間變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評(píng)估。具體做法是：先對(duì)每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（如 P 值0.25表示無(wú)顯著性差異）。如果不能合并，總的復(fù)驗(yàn)期可以根據(jù)其中那批復(fù)驗(yàn)期最短的時(shí)間來(lái)定。3.ICH Q1A（R2）

15、指導(dǎo)原則詳解降解關(guān)系的性質(zhì)將決定是否可將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析。通常這種關(guān)系可表示為算術(shù)或?qū)?shù)的一次、 二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（ 當(dāng)適當(dāng)時(shí) ）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞， 應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。如果合理，在報(bào)批階段，可依據(jù)長(zhǎng)期儲(chǔ)藏條件下獲得的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，有限外推得到超出觀察時(shí)間范圍外的 復(fù)驗(yàn)期。其合理性應(yīng)基于已知的降解機(jī)制、加速試驗(yàn)的結(jié)果、 數(shù)學(xué)模型的良好的擬合度、批次規(guī)模及所獲 得的支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。然而，外推法的應(yīng)用建立在確信“ 在觀察范圍外也存在著相同的降解關(guān)系 ” 的基礎(chǔ)上的 。任何評(píng)價(jià)不僅應(yīng)考慮含量 ，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的量和其他有關(guān)的屬性。3.ICH

16、Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解1.10 說(shuō)明書/標(biāo)簽應(yīng)按照相應(yīng)的國(guó)家/地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說(shuō)明貯藏條件。該說(shuō)明應(yīng)建立在原料藥穩(wěn)定性評(píng) 價(jià)的基礎(chǔ)上。必要時(shí)，應(yīng)有特殊說(shuō)明，尤其是對(duì)不能冷凍的原料藥。應(yīng)避免使用如“ 環(huán)境條件 ” 或“ 室溫 ” 這一類術(shù)語(yǔ)。從穩(wěn)定性資料中可得出復(fù)驗(yàn)期，如必要，應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明復(fù)驗(yàn)期。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.制劑2.1 總則制劑正式穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮： 原料藥性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果 臨床處方研究的結(jié)果 貯藏時(shí)可能產(chǎn)生的變化 在正式穩(wěn)定性試驗(yàn)中試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則。2.2 光穩(wěn)定性試驗(yàn)至少應(yīng)用一批樣品進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)，其標(biāo)準(zhǔn)條件在 ICH

17、Q1B 項(xiàng)下有專述。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.3 批次的選擇與上市相同處方、工藝、質(zhì)量、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和包裝的至少三批樣品。 制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，除非應(yīng)用了括號(hào)法和矩陣化設(shè)計(jì)。2.4 包裝容器應(yīng)對(duì)裝在上市包裝容器（包括次級(jí)包裝和容器上的標(biāo)簽）中的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 除去內(nèi)包裝的制劑或裝在其他包裝材料中的制劑所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，可以作為制劑強(qiáng)制試驗(yàn)的一部分或其它支持性資料。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目 分析方法 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度） 放行標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化的、可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)

18、目。檢驗(yàn)應(yīng)包括物理、化學(xué)、生物、微生物學(xué)特性 、保護(hù)劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑） 和功能性測(cè)試 ( 如定量給藥系統(tǒng) ) 。 應(yīng)采用充分驗(yàn)證的、能指示穩(wěn)定 性的分析方法。穩(wěn)定性研究是否需重復(fù)及重復(fù)程度將取決于驗(yàn)證研究的結(jié)果。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解根據(jù)所有穩(wěn)定性資料來(lái)制定貨架期的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果和貯藏期觀察到的變化， 允許貨賀期標(biāo)準(zhǔn)和放行標(biāo)準(zhǔn)存在差異。放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑含量限度的任何不 同，都應(yīng)該在藥物研發(fā)階段中，對(duì)擬上市的最終處方（除保護(hù)劑含量外）中化合物含量與 保護(hù)劑有效性之間的相互關(guān)系進(jìn)行驗(yàn)證 ，以支持這兩種標(biāo)準(zhǔn)中限度的制定。不管放行標(biāo)準(zhǔn) 和貨架期標(biāo)準(zhǔn)中保護(hù)劑含

19、量限度是否不同，都要取一批進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的申報(bào)制劑，在建 議的貨架期測(cè)定和證實(shí)抑菌劑的有效性（除測(cè)定抑菌劑含量外）。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.6 試驗(yàn)頻率 長(zhǎng)期試驗(yàn)，應(yīng)有足夠的試驗(yàn)頻率，以了解制劑穩(wěn)定性的總體情況。 第一年每3個(gè)月1次 第二年每6個(gè)月1次 以后每年一次，直到建議的貨架期期滿。 加速試驗(yàn) 至少三次（0 、 3 、 6 月） 根據(jù)開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，就應(yīng)在最后一次時(shí)間 點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第4個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 如果在加速試驗(yàn)放置條件下產(chǎn)生顯著變化，則要增加中間放置條件試驗(yàn)。 可采用矩陣化法設(shè)計(jì)或括號(hào)法設(shè)計(jì)。3.ICH Q1A

20、（R2）指導(dǎo)原則詳解2.7 放置條件 制劑應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行考察 考察熱穩(wěn)定性、濕度的敏感性、潛在的溶劑損失 選擇的放置條件和研究時(shí)間長(zhǎng)短應(yīng)充分考慮貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過(guò)程必要時(shí)，對(duì)配制或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和 配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報(bào)批次應(yīng)在配制和稀釋后的初始和建議的使用期末進(jìn) 行穩(wěn)定性試驗(yàn)，作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。 如果申報(bào)前不能提供整個(gè)貨架期試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 應(yīng)提供第 12 個(gè)月或最近一次測(cè)定的這些數(shù)據(jù)。通常，對(duì)承諾的批次不必重復(fù)這項(xiàng)試驗(yàn)。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解申報(bào)時(shí)的長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)至少包括三個(gè)批次的

21、至少連續(xù)12個(gè)月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)試驗(yàn)至足以涵 蓋建議的貨架期。注冊(cè)申報(bào)考察期間積累的其他數(shù)據(jù)，如有關(guān)管理當(dāng)局需要，也要呈報(bào)。由 加速試驗(yàn)和中間試驗(yàn)放置條件所得到的數(shù)據(jù)，可用于評(píng)價(jià)短期偏離標(biāo)簽貯藏條件的影響（如 運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況）。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.7.1 一般情況 長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究在 25 2 /60%RH 5%RH 還是在 30 2 /65%RH 5%RH 條 件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。 如果把 30 2 /65%RH 5%RH 作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條 件。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解如果在252/60%RH5%RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放

22、置條件下的6個(gè)月期間 的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生“顯著變化”，則增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對(duì)照顯著性變化的情況進(jìn) 行評(píng)價(jià)。初次申報(bào)應(yīng)包括在中間放置條件下進(jìn)行12個(gè)月研究中的至少6個(gè)月數(shù)據(jù)。通常制劑 的“顯著性變化”定義為：1 含量與初始值相差 5%；或采用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；2 任何降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)限度要求；3 外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量） 不符合標(biāo)準(zhǔn)要求 。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟、霜?jiǎng)┑娜刍┑淖兓赡軙?huì)在 加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；另外，對(duì)于某些劑型： 4 pH 值不符合規(guī)定；5 12 個(gè)劑量單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；3.ICH

23、 Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.7.2 包裝在非滲透容器中的制劑對(duì)包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失， 因?yàn)檫@種容器具有防止潮濕和溶劑通過(guò)的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的 制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.7.3 包裝在半滲透容器中的制劑包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性考察外，應(yīng)考察潛在的失水性。這種考察可在如下所述的低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。對(duì)于非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比較的方法并報(bào)告。長(zhǎng)期試驗(yàn)在 25 2 /40%RH 5%RH 還是在

24、 30 2 /35%RH 5%RH 條 件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定。如果把 30 2 /35%RH 5%RH 作為 長(zhǎng)期 試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解如果在 25 2 /40%RH 5%RH 條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的 6 個(gè)月 期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生除失水外的顯著變化， 應(yīng)增加按 “ 一般情況 ” 下所述的中間試驗(yàn)，以 考察 30 時(shí)溫度的影響。在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生顯著性變化，不必進(jìn)行 中間試驗(yàn)。然而，應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的貨架期貯藏在 25 ， 40%RH 時(shí)無(wú)明顯失水。包裝在半滲透容器中的制劑，在 40 、不超過(guò) 25%RH

25、的條件下放置 3 個(gè)月，失水量與原 始值相差5% ，可認(rèn)為有顯著性變化。然 而，對(duì)小容器（ 1ml ）或單劑量包裝容器，只要說(shuō) 明理由，40 不超過(guò) 25%RH 放置3個(gè)月失水 5% 或以上是可以的?？捎昧硪环N方法來(lái)進(jìn)行上表推薦的參比相對(duì)濕度條件下的研究（無(wú)論是長(zhǎng)期還是加速試 驗(yàn)），即在高濕情況下進(jìn)行穩(wěn)定性研究，然后通過(guò)計(jì)算算出參比相對(duì)濕度時(shí)的失水率。 具體 方法是通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定包裝容器的滲透因子，或如下例所示， 利用計(jì)算得到的同一溫度下不同 濕度的失水率之比得出 。一個(gè)包裝容器的滲透因子可以用擬包裝的制劑在最差的情況下（如： 系列濃度中最稀的一種）經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定而得。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)

26、原則詳解測(cè)定失水的例子 ： 對(duì)于包裝在一定包裝容器、一定大小尺寸、一定裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對(duì)濕度下的失水率的方法，是用在相同溫度下和實(shí)測(cè)相對(duì)濕度下測(cè)得的失水率與下表中的失水率之比相乘。但應(yīng)證明在貯藏過(guò)程中，實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度與失水率之間呈線性關(guān)系。例如，在溫度 40 下，計(jì)算放置在不超過(guò) 25%RH時(shí)的失水率，就是將75%RH時(shí)測(cè)得的失水率 乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。除表中所列之外，其他相對(duì)濕度條件下有充分根據(jù)的失水率之比也可采用。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.7.4 擬冷藏的制劑如果制劑包裝在半滲透容器中，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)男畔⒁钥疾焓潭取３韵虑闆r外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則考察冷

27、藏條件下的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果加速試驗(yàn)3至6個(gè)月期間發(fā)生顯著變化，建議的貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)中實(shí)際時(shí)間的數(shù) 據(jù)而定。如果加速試驗(yàn)前三個(gè)月發(fā)生顯著性變化，應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對(duì)藥物的影響。必要時(shí)可對(duì)一批制劑進(jìn)行少于3個(gè)月但更頻繁的測(cè)試來(lái)驗(yàn)證。 如果前3個(gè)月已發(fā)生了顯著變化，就不必繼續(xù)進(jìn)行 6 個(gè)月的試驗(yàn)。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.7.5 擬冷凍貯藏的制劑對(duì)擬冷凍貯藏的制劑， 貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。雖然 沒(méi)有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)對(duì)一批樣品在略高的溫度下（如： 5 3 或 25 2 ） 放置適當(dāng)時(shí)間進(jìn)行考察 ，以了解短期

28、偏離標(biāo)簽貯藏條件對(duì)該制劑的影響。2.7.6 擬在 - 20 以下貯藏的制劑應(yīng)酌情處理。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.8 穩(wěn)定性研究承諾當(dāng)申報(bào)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無(wú)法涵蓋所建議的貨架期時(shí) , 應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行 穩(wěn)定性研究，以建立確切的貨架期 。當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的貨架期 , 則認(rèn)為不需進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾：1 如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至貨架期 ，應(yīng)承諾繼續(xù)這 些研究直到建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。2 如果遞交的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料包含的生產(chǎn)批次少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些

29、長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)，并補(bǔ)充試驗(yàn)的批次到至少三批，進(jìn)行直到所建議 的貨架期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解3 如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定 性研究直到所建議的貨架期和進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。除非有其他的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究申報(bào)批次的方案相同。 當(dāng)申報(bào)批次的加速試驗(yàn)有顯著變化而需進(jìn)行中間試驗(yàn)時(shí)，承諾批次可進(jìn)行中間試驗(yàn)， 也可進(jìn)行加速試驗(yàn)。然而，如果承諾批次的加速試驗(yàn)有顯著性變化，也要進(jìn)行中間試驗(yàn)。3.ICH Q1A（R2）指導(dǎo)原則詳解2.9 評(píng)價(jià)申報(bào)時(shí)應(yīng)采用系統(tǒng)評(píng)估方法來(lái)評(píng)價(jià)穩(wěn)定性資料，包括物理、化學(xué)、生物和微生物測(cè)定等的 結(jié)果，以及制劑的特殊性能指標(biāo)（如：固體口服制劑的溶出度）。穩(wěn)定性研究的目的是根據(jù)至少三批制劑的測(cè)定結(jié)果，確定將來(lái)所有在相似條件下生產(chǎn)和 包裝的制劑的貨架期和標(biāo)簽上的貯藏條件 。批次間