天然產(chǎn)物概論論文

1、天然產(chǎn)物概論論文學(xué)院：食品科學(xué)與生物技術(shù) 專業(yè)：食品科學(xué)與工程 姓名：黨澤學(xué)號：13142203海洋天然藥物研究進(jìn)展及展望摘要:海洋天然產(chǎn)物由于新穎奇特的化學(xué)結(jié)、強(qiáng)烈而特異的生物活性，是近年來天然藥物研究的新領(lǐng)域。本文介紹了近年來海洋天然藥物的開發(fā)種類，并結(jié)合我國國情對未來研究方向作出了建議。關(guān)鍵字：海洋天然藥物 種類活性藥源 傳統(tǒng)中藥20世紀(jì)40年代，國外少數(shù)科學(xué)家開始開發(fā)海洋天然產(chǎn)物，但沒有得到足 夠的重視。直到70年代后，特別是80年代，隨著二維核磁技術(shù)以及FAB-MS 的逐漸應(yīng)用，才大大加快了海洋天然產(chǎn)物的發(fā)展，一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的海洋 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定才成為可能。80年代末至90年代

2、，海洋天然產(chǎn)物的研 究在發(fā)達(dá)國家開始進(jìn)入黃金時代。截止到2002年，經(jīng)統(tǒng)計共發(fā)現(xiàn)海洋天然產(chǎn) 物15 000余種，在我國近海也已發(fā)現(xiàn)具有藥用價值的生物700多種。我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家，早在神農(nóng)本草經(jīng)、本草綱目就已 收載海洋藥物。我國新時期的海洋天然產(chǎn)物研究起始于20世紀(jì)70年代末，進(jìn)入21世紀(jì)以后，我國政府也意識到了海洋生物資源的重要性，加大了對海 洋藥物研發(fā)的力度，但目前我國總體上與發(fā)達(dá)國家相比還有一定差距，海洋 天然藥物的研發(fā)尚處于起始階段。1.海洋天然產(chǎn)物的類型及其活性海洋生物的多樣性加之特殊的生活環(huán)境注定了海洋生物次生代謝產(chǎn)物 的多樣性，主要結(jié)構(gòu)類型有常見的單萜、二萜、長鏈

3、多烯酮類化合物、甾 體、三萜、生物堿此外還有一些特殊的結(jié)構(gòu)類型。1.1大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)中含有一個內(nèi)酯環(huán)，環(huán)的大小由10元環(huán)至62元環(huán)不等，通常有抗腫 瘤的活性。該類海洋產(chǎn)物的代表是苔薛蟲素類和Ecteinascidin 743。苔薛蟲素：其中一種經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入11期臨床，治療白血病、腎癌、 宮頸癌、黑色素瘤等。不同于以前所有的化療藥物，它除了直接殺死癌細(xì)胞 夕卜,還能促進(jìn)造血功能，是一個極有希望的抗癌候選藥物。Ecteinascidin 743 對晚期軟組織癌癥如直腸癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有顯著的療效 ，目 前在歐洲和美國已進(jìn)入了 II期和III期臨床,由于原料比較豐富，能夠進(jìn)行商

4、業(yè)化生產(chǎn),可望于近期投入市場，成為第一個現(xiàn)代海洋藥物。1.2聚醚類化合物聚醍類化合物是海洋生物中的一類毒性成分，該類化合物的結(jié)構(gòu)特點是 雜原子對碳原子的比例很高；結(jié)構(gòu)特殊、新穎、分子量大；活性強(qiáng)、劇毒;廣譜 藥效、作用機(jī)制獨特；多數(shù)對神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)具有高特異性作用。常 見的有聚醍梯,線性聚醍,大環(huán)內(nèi)酯聚醍和聚醍三萜等四大類。其中以聚醍梯 和線性聚醍因結(jié)構(gòu)巨大、毒性強(qiáng)而著名。線性聚醍以巖沙?？舅睾痛筇?軟海綿酸為代表。聚醍類毒素可望在研制新型心血管藥和抗腫瘤藥中發(fā)揮 重要作用。西加毒素是電壓依賴性Na+通道激動劑,可作為研究興奮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與 功能以及局麻藥作用機(jī)理的分子探針。巖沙?？舅?/p>

5、是非蛋白毒素中最毒 的物質(zhì)之一，一個復(fù)雜的長鏈聚醍化合物，目前最強(qiáng)的冠脈收縮劑，作用強(qiáng)度 比血管緊張素強(qiáng)100倍。研究表明其具有顯著的抗腫瘤活性，還是一種新 型的溶細(xì)胞素。1.3肽類化合物肽類化合物：主要來源于進(jìn)化程度較低的動物，如海綿、水母、海兔、海 葵、芋螺等。由于海洋環(huán)境的特殊，組成海洋多肽類的氨基酸除了常見的氨 基酸外,還有大量的特殊氨基酸。芋螺毒素，一類具有神經(jīng)藥理活性的肽類毒素。肽類化合物目前在臨 床上研究最為深入的是Aplidin,已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，用于治療前列腺癌和膀 胱癌，殺傷力是紫杉醇的80倍，第二個最有希望進(jìn)入醫(yī)藥市場的海洋藥物。 海兔毒肽:抗瘤活性很強(qiáng)強(qiáng)，已進(jìn)入II期

6、臨床，用于治療乳腺癌、肝癌、實體 瘤和白血病。根據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)的鼠黑色素瘤試驗，其治療響應(yīng) 的使用劑量只需11Mg/kg是目前已知的最強(qiáng)的抗癌物質(zhì)。具有強(qiáng)烈的抗真菌 活性。海洋藥物新品種不斷被開發(fā)，如高翼2從海膽殼中分離純化到一種 蛋白組分SUP-1A,其具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。1.4糖類3從海洋生物中分離的多糖往往具有高度硫酸化的特點，是開發(fā)抗病毒特 別是抗HIV的重要資源，如從海藻中提取分離的硫酸多糖911和PS-870具有 顯著的抗HIV作用。硫酸多糖911能通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性、干擾吸附，來 抑制HIV-1對MT4細(xì)胞的急性感染和對H9細(xì)胞的慢性感染。海藻類中瓊 脂低

7、聚糖、海藻糖等有抗菌活性。昆布多糖、海帶多糖等8種多糖制成的復(fù)方海藻多糖是抗癌中藥制劑。李玲等4近期研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖具有降脂效 果和脂肪肝防治效果。1.5生物堿5生物堿是含有負(fù)氧化態(tài)氮原子、存在于生物有機(jī)體中的環(huán)狀化合物。 片螺素從海洋軟體生物中提取分離提純出來，是具有強(qiáng)烈生理性和潛在藥用 價值的生物堿。它能夠抑制 HIV-1整合酶、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶、細(xì)胞毒性， 有抗人類免疫缺陷癥病毒(HIV-1)和預(yù)防人類癌癥(特別是抗肺癌)的特性，是 癌細(xì)胞的細(xì)胞毒素或者可以說能夠有效的抑制癌細(xì)胞，甚至具有殺死能夠抗 多種藥劑特殊癌細(xì)胞線的能力1.6 其他3,6,7海洋生物同其他陸生生物一樣含有常見的藥用天然

8、成分，但由于其生 活環(huán)境的差異，同類的活性成分卻有其特殊功效。如海參皂苷抗真菌有效 率達(dá)88-5%,是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷；海參約占海 洋天然產(chǎn)物40%的萜類(以倍半萜、二萜、二倍半萜居多)中較為少見的 異臭椿類三萜(isomalabaricane triterpenes)，具有很強(qiáng)的抗腫瘤及抗病毒等生 理活性；另外還有臨床上主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病、具有抗病毒作 用的核苷類化合物阿糖胞苷(Ara-C)等等。2.海洋天然藥物研究展望我國海洋生物資源豐富，但可供新藥開發(fā)的藥用資源卻十分有限，可以 說我國在海洋藥用資源開發(fā)上既有優(yōu)勢又有挑戰(zhàn)，為此，作者在此對海洋 天然藥物開

9、發(fā)研究做了以下設(shè)想提議：2.1藥源的開發(fā)3,8資源戰(zhàn)是二十一世紀(jì)的主題，關(guān)于資源開發(fā)、有效利用是新世紀(jì)的研 究方向。雖然藥源是海洋藥物發(fā)展的主要難點和障礙，但它又可能成為海洋 藥物最大的優(yōu)勢和最雄厚的基礎(chǔ)，如果盡早地應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)，有可能實 現(xiàn)跨越式發(fā)展。藥源研究主要以新藥用活性成分開發(fā)、以開發(fā)成分的擴(kuò)大 生產(chǎn)為主：2.1.1海洋極端生物的開發(fā)具有耐高溫、低溫、抗壓、耐鹽堿等功能的極端生物是篩選和分離不 同酶類、生物活性物質(zhì)及次級代謝產(chǎn)物的重要資源，這些極端生物的開發(fā) 利用將會形成很大的產(chǎn)業(yè)。日本計劃在未來幾年，在極端微生物開發(fā)利用上 的產(chǎn)值將達(dá)到30多億美元。我國目前正在開展海洋極端微生物

10、藥學(xué)應(yīng)用的 相關(guān)研究。它們生活在高鹽、高壓、低溫、低照的特殊環(huán)境中，形成獨特的生理活性產(chǎn)物，相當(dāng)多的海洋微生物與其它海洋生物處于共生、附生、寄 生、或共棲關(guān)系，可以產(chǎn)生各種各樣的物質(zhì)(如抗生素、毒素、抗病毒物質(zhì)等) 以利于宿主生長代謝或增強(qiáng)宿主的抵抗能力。因此，海洋微生物的代謝產(chǎn)物 是藥物研究最重要也是最好的天然化合物庫，對它們進(jìn)行深入的藥理學(xué)和藥 物化學(xué)研究，必能找到高效、低毒、結(jié)構(gòu)相對簡單的小分子藥物。2.1.2已知藥用活性成分的擴(kuò)大生產(chǎn)9,10藥源之所以成為海洋藥物發(fā)展的主要障礙，除了種類不明、亟需鑒定調(diào) 查外，藥用有效成分含量低也是一個重要原因，因此海洋藥物與其他生物藥 物一樣都經(jīng)歷了

11、三個發(fā)展階段:(1)采集和加工野生資源;(2)人工栽培和養(yǎng)殖 藥源;(3)把藥物基因轉(zhuǎn)入易轉(zhuǎn)化、生長快和表達(dá)率高的生物種類中表達(dá)，這是 從廣義上有效地解決藥源的有限性問題。隨著生命科學(xué)進(jìn)入基因時代，第三 個階段的發(fā)展在加快。雖然現(xiàn)階段關(guān)于生物體內(nèi)有效基因的研究很多，但是大多是以單個研 究的，對于有效基因在體內(nèi)基因組中表達(dá)關(guān)系的研究很少，所以現(xiàn)階段應(yīng) 大力開展重要藥用生物的基因組和蛋白質(zhì)組研究工作，揭示體內(nèi)與一些具有藥用開發(fā)潛力的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生和蓄積相關(guān)的功能基因或蛋白質(zhì)，實現(xiàn)海洋生物的藥用有效成分的代謝在基因水平上得到調(diào)控，為后續(xù)的遺傳改造和生 物轉(zhuǎn)化奠定一個良好的理論基礎(chǔ)。另外應(yīng)該加強(qiáng)現(xiàn)代生物

12、技術(shù)在此方面的 應(yīng)用。眾多有識之士認(rèn)為：以包括功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及生物轉(zhuǎn)化 等在內(nèi)的各種現(xiàn)代生物技術(shù)在海洋藥用生物資源的合理利用與開發(fā)中將發(fā) 揮著越來越重要作用。如限制性內(nèi)切酶酶切片段長度多態(tài)性(RFLP)、隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài)DNA(RAPD)、隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài)DNA(RAPD)等現(xiàn)代生物技術(shù)在海洋 藥用生物進(jìn)行分子遺傳標(biāo)記育種方面的應(yīng)用，利用各種分子標(biāo)記技術(shù)、熒 光原位雜交技術(shù)(FISH)以及系統(tǒng)進(jìn)化分析手段等開展海洋微生物種質(zhì)資源 的鑒定以及利用宏基因組研究技術(shù)開展活性代謝產(chǎn)物的研究。2.2海洋天然藥物開發(fā)與中國傳統(tǒng)中藥的結(jié)合在新世紀(jì)我國在海洋藥物的開發(fā)方面應(yīng)該注意自身優(yōu)勢的開發(fā)，例如 利用

13、我國傳統(tǒng)中藥的開發(fā)研究，因此應(yīng)該考慮以下幾方面：2.2.1傳統(tǒng)中醫(yī)藥方的機(jī)制研究3,11,12傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的理論和治療尚缺乏科學(xué)的證明，許多藥物的有效成分不明、 作用機(jī)理亦不清楚，但是其作為我國的傳統(tǒng)文化不可廢棄，應(yīng)采用血清分 子藥理學(xué)的方法，首先從細(xì)胞、分子和基因水平詮釋中藥的作用，而相關(guān)的 整體動物疾病模型可作為進(jìn)一步評價的手段之一，根據(jù)作用機(jī)制設(shè)計不同 于西藥治療藥的臨床研究方案，重點應(yīng)考察中藥復(fù)方對體內(nèi)分子網(wǎng)絡(luò)的干擾 及對近期和遠(yuǎn)期患者的改善情況。這些工作不僅有助于改進(jìn)藥性溫和但作 用緩慢的傳統(tǒng)中藥、形成我國獨特的藥劑學(xué)，還可指導(dǎo)新藥劑的研發(fā)。另外，在這一研發(fā)過程中應(yīng)充分重視現(xiàn)代生物技術(shù)的

14、應(yīng)用，如同步應(yīng) 用報告基因、熒光標(biāo)記、酶學(xué)反應(yīng)和細(xì)胞可視化等高內(nèi)涵篩選常規(guī)檢測技術(shù),顯微熒光標(biāo)記、數(shù)碼影像分析以及圖象數(shù)據(jù)處理技術(shù)等等對細(xì)胞的多個 生理環(huán)節(jié)進(jìn)行檢測，推動藥物篩選技術(shù)向高內(nèi)涵篩選方向轉(zhuǎn)變。2.2.2中藥復(fù)方品種的研發(fā)隨著各種新的海洋活性成分的開發(fā)，我們應(yīng)該充分意識到我國中醫(yī)藥 理論的獨到優(yōu)勢，將二者結(jié)合起來形成我國特有的醫(yī)藥體系，積極展開中 藥復(fù)方的研制。中藥復(fù)方已經(jīng)過人體多年的實驗，為新中藥復(fù)方提供獨到 的研究模式。中醫(yī)藥長處之一是選擇性調(diào)控，所以二者的結(jié)合應(yīng)該注意新藥物在選 擇性免疫抑制療法構(gòu)效關(guān)系、相關(guān)化合物、檢測方法、藥代動力學(xué)性質(zhì)和 體內(nèi)活性代謝物、調(diào)控活化T淋巴細(xì)胞

15、功能、調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子、誘導(dǎo)活 化T細(xì)胞凋亡的通路、其結(jié)合的靶蛋白及其新型調(diào)控機(jī)制等方面的研究。結(jié)語我國是一個有著悠久醫(yī)藥文化的國家，擁有藥用資源和理論的優(yōu)勢， 在新世紀(jì)醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的同時，我們應(yīng)該積極推進(jìn)傳統(tǒng)醫(yī)藥的現(xiàn)代化、創(chuàng)立 自己的知識產(chǎn)權(quán)，并將其發(fā)揚(yáng)光大。海洋天然藥物作為新興起的醫(yī)藥領(lǐng)域， 我們應(yīng)該抓住其結(jié)構(gòu)、活性特點并結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論，研制具有民族特色 的現(xiàn)代化藥劑。參考資料1史清文.海洋天然藥物的研究概況.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2004,27(4) 高翼.海膽殼蛋白的分離純化及抗腫瘤活性.中國天然藥物，2006，4(6)林文翰.我國海洋生物的藥學(xué)研究思考.中國天然藥物，2006，4 (1)李玲等.殼聚糖降脂保肝作用的研究.中國海洋藥物雜志，2007，26 (2)何宇榮等.海洋軟體動物活性物質(zhì)片螺素及