伽瑪?shù)吨委煬F(xiàn)狀和存在問(wèn)題

1、伽瑪?shù)吨委煹默F(xiàn)狀和存在問(wèn)題梁軍潮當(dāng)瑞典神經(jīng)外科醫(yī)生Lars Leksell 教授在50年代提出伽瑪?shù)对O(shè)想，甚至當(dāng)1968年世界第一臺(tái)伽瑪?shù)稑訖C(jī)在瑞典誕生時(shí)，他無(wú)論如何都不會(huì)想到，這種在當(dāng)時(shí)近乎是夢(mèng)幻的醫(yī)療設(shè)備，時(shí)至今日在神經(jīng)外科領(lǐng)域已經(jīng)不可或缺；甚至許多疾病的治療由此產(chǎn)生根本性的變化。然而伽瑪?shù)墩嬲M(jìn)入臨床已經(jīng)到上世紀(jì)90年代。1990年全球僅有13臺(tái)伽瑪?shù)锻度胧褂茫?996年底為110臺(tái)。而1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)后，伽瑪?shù)度缬旰蟠汗S遍布全球。目前全球共有249臺(tái)Leksell伽瑪?shù)对谶\(yùn)作。中國(guó)大陸在1993年由上海華山醫(yī)院首先引進(jìn)，目前共17臺(tái)。而1996年，中國(guó)深圳的奧沃公司也生產(chǎn)出具有

2、自主產(chǎn)權(quán)的旋轉(zhuǎn)式伽瑪?shù)?，雖然在海外市場(chǎng)不被接受，但在國(guó)內(nèi)數(shù)量卻很大。根據(jù)Leksell Sociaty統(tǒng)計(jì)，截至2006年12月，全球249個(gè)伽瑪?shù)吨行闹械?02個(gè)中心共治療397,672例患者，主要病種由多至少分別為轉(zhuǎn)移瘤（35.51%）、腦膜瘤（12.46%）、動(dòng)靜脈畸形（12.17%）、聽(tīng)神經(jīng)瘤（9.26%）、垂體瘤（8.02%）、膠質(zhì)瘤（6.48%）和三叉神經(jīng)痛（6.34%），共占90.25%。這還不包括中國(guó)大陸國(guó)產(chǎn)伽瑪?shù)吨委煹牟±龜?shù)，因此即使保守估計(jì)，伽瑪?shù)吨委煵±龜?shù)也超過(guò)55萬(wàn)，而這僅僅是最近十幾年的累積。可以確定，伽瑪?shù)吨委煹牟±詫⒗^續(xù)上升；而與此相比，則是開(kāi)顱手術(shù)病例數(shù)的下降

3、。-刀對(duì)AVM的治療最令人滿意。因?yàn)榘l(fā)病率高，顯微手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高且許多難以施行，介入栓塞難以治愈；-刀最具優(yōu)勢(shì)：創(chuàng)傷小、并發(fā)癥低和治愈率高，而治療起效有潛伏期則幾乎是唯一的缺點(diǎn)。Nicolato治療對(duì)青少年和成年AVM伽瑪?shù)吨委煼謩e進(jìn)行分析，隨訪3年，完全閉塞率分別為85.5%和87.6%，治療至閉塞需要時(shí)間分別平均25.7個(gè)月和28.2個(gè)月，永久并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.3%和5.4%，治療潛伏期內(nèi)年出血率分別為1.3%和2.7%。Sirin對(duì)巨大AVM（體積10.257.7 cm3）進(jìn)行了前瞻性的分期-刀治療，結(jié)果取得良好的效果；由于巨大AVM無(wú)論手術(shù)還是栓塞治療都不滿意，Sirin的報(bào)道為這類復(fù)

4、發(fā)疾病的治療提供令人激動(dòng)的前景。-刀治療AVM，不僅降低出血率，而且對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)、代謝和神經(jīng)認(rèn)知功能的改善都有積極意義。聽(tīng)神經(jīng)瘤占顱內(nèi)腫瘤的8%11%。由于周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，開(kāi)顱手術(shù)后面癱發(fā)生率和聽(tīng)力保存始終無(wú)法令人滿意。Samii報(bào)告聽(tīng)力保存39%，面神經(jīng)解剖保存73%，死亡率1.1%；同時(shí)神經(jīng)外科醫(yī)生手術(shù)技巧的參差不齊也對(duì)患者的選擇帶來(lái)困惑。而-刀治療由于相對(duì)規(guī)范化，受人為的影響小，在聽(tīng)神經(jīng)瘤治療中地位日益重要。Pollock對(duì)未行其它處理、直徑小于3cm聽(tīng)神經(jīng)瘤進(jìn)行顯微手術(shù)和-刀治療前瞻性對(duì)比研究后，認(rèn)為對(duì)中小型聽(tīng)神經(jīng)瘤-刀治療優(yōu)于開(kāi)顱手術(shù)，除非更長(zhǎng)期隨訪表明-刀治療后腫瘤復(fù)發(fā)率增加，否

5、則應(yīng)作為大多數(shù)聽(tīng)神經(jīng)瘤患者的最佳治療方式。Hasegawa隨訪平均7.8年，腫瘤縮小62%，無(wú)變化31%，增大7%；5年內(nèi)腫瘤控制93%，10年為92%；聽(tīng)力保存68%。聽(tīng)神經(jīng)瘤的-刀治療劑量目前趨于降低。早期報(bào)道往往較高，可達(dá)1315Gy，但近期的研究表明邊緣劑量1213Gy既可控制腫瘤生長(zhǎng)，并發(fā)癥會(huì)明顯降低。2006年韓國(guó)首爾召開(kāi)的國(guó)際-刀會(huì)議上多名專家都推薦邊緣劑量12Gy。垂體瘤位于腦中央、對(duì)伽瑪射線敏感以及手術(shù)易殘留，適合伽瑪?shù)吨委煛?刀治療首要目標(biāo)是控制腫瘤生長(zhǎng)，王美華等報(bào)道無(wú)功能腺瘤隨訪34.2個(gè)月，生長(zhǎng)控制97.6%。Iwai則報(bào)道5年后腫瘤縮小58.1%，生長(zhǎng)控制93%。Je

6、zkova報(bào)道GH腺瘤治療隨訪53.7個(gè)月，所有腫瘤都停止生長(zhǎng)，其中62.3%腫瘤縮小。-刀治療對(duì)改善內(nèi)分泌異常也療效肯定，其效果有賴于治療前的激素水平，而不是腫瘤體積。-刀治療垂體瘤的并發(fā)癥較低，下丘腦、垂體柄及顱神經(jīng)的損傷報(bào)道罕見(jiàn)。最令人關(guān)注的是遠(yuǎn)期引起垂體功能低下的擔(dān)憂。國(guó)外報(bào)道往往垂體功能低下發(fā)生率較高，可達(dá)26%28%。但須指出，在這些病例中，往往多數(shù)患者（85%100%）在-刀治療前接受經(jīng)蝶或開(kāi)顱手術(shù)切除，而且這些報(bào)道都未提及-刀治療前的垂體功能情況，因此我們有理由懷疑，這部分垂體功能低下不是-刀本身引起，而是因?yàn)槟[瘤壓迫正常垂體和手術(shù)對(duì)垂體的損傷。國(guó)內(nèi)梁軍潮等報(bào)道-刀治療微腺瘤不

7、僅不會(huì)引起垂體功能低下，反而會(huì)改善垂體功能情況。目前MRI對(duì)垂體瘤的顯示已經(jīng)非常清晰，尤其是早期增強(qiáng)可以清晰地顯示出垂體瘤和正常垂體的界限；而-刀設(shè)計(jì)的精確性和靶點(diǎn)外治療劑量迅速衰減的特性，足以使正常垂體和垂體柄避免較大劑量伽瑪射線的損害，因而減低垂體功能低下的發(fā)生率；而且正常垂體耐受伽瑪射線的劑量高達(dá)130Gy，-刀治療的劑量不足以引起垂體功能低下。垂體瘤-刀治療劑量差別較大，控制腫瘤生長(zhǎng)所需劑量較低，多為1014Gy；但改善內(nèi)分泌需要?jiǎng)┝縿t高得多，因此功能性腺瘤劑量往往高達(dá)2535Gy。腦轉(zhuǎn)移由于病灶局限且多數(shù)對(duì)射線敏感，成為-刀治療的理想目標(biāo)，列單一病種首位。在腫瘤的局部控制率方面，伽瑪

8、刀可以取得極佳的效果；然而由于腦轉(zhuǎn)移瘤患者多同時(shí)存在身體其他部位的轉(zhuǎn)移，因此-刀治療在延長(zhǎng)生存時(shí)間方面僅限于部分病人。-刀治療盡量多的腦轉(zhuǎn)移瘤（4個(gè)），可以有效地延長(zhǎng)患者有意義的生存時(shí)間。對(duì)影響-刀治療效果的因素研究較多，包括發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶至顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的時(shí)間、顱外轉(zhuǎn)移、Karnofsky評(píng)分、年齡70歲、-刀治療的總體積等。目前對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的治療主要集中在三種方法，即開(kāi)顱手術(shù)、全腦放療和立體定向放射外科治療。目前對(duì)比伽瑪?shù)逗褪中g(shù)的研究設(shè)計(jì)多缺乏合理的對(duì)照和隨機(jī)性，因此結(jié)果都無(wú)法進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)比較，仍沒(méi)法就開(kāi)顱手術(shù)和-刀的選擇進(jìn)行結(jié)論性的建議。然而全腦放療治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)用廣泛，考慮到全腦放療遠(yuǎn)期的并發(fā)

9、癥較高，尤其是在6個(gè)月后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率高達(dá)30%以上，因此-刀治療能否替代全腦放療令人關(guān)注。目前許多研究都不主張對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤施行預(yù)防性全腦放療，而是只對(duì)-刀治療失敗的所謂放射抵抗型轉(zhuǎn)移瘤患者，可以實(shí)施延遲的全腦放療；或者伽瑪?shù)稛o(wú)法全部治療的多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行全腦放療。Szeifert 2006年報(bào)道了轉(zhuǎn)移瘤-刀治療后病理改變的多中心研究結(jié)果，在腫瘤控制滿意的患者中（即-刀術(shù)后超過(guò)5個(gè)月才復(fù)發(fā)需手術(shù)切除），可以觀察到中重度炎性細(xì)胞反應(yīng)，而控制效果不滿意的患者中，這種反應(yīng)較輕微或者沒(méi)有；同時(shí)這種反應(yīng)只存在于腫瘤照射的區(qū)域，在照射周圍及遠(yuǎn)離照射區(qū)域都未發(fā)現(xiàn)；免疫組織化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)明顯的CD68陽(yáng)性巨噬

10、細(xì)胞和CD3陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞群；同時(shí)觀察到隨著時(shí)間變化越來(lái)越明顯的血管損傷。三叉神經(jīng)痛作為人類疼痛體驗(yàn)中最劇烈的一種，探索其治療意義重大。傳統(tǒng)的微血管減壓手術(shù)（MVD）已經(jīng)達(dá)到非常高的治愈率，其他的外科方法在治療效果方面都難以超越；然而-刀由于低風(fēng)險(xiǎn)和差不多類似的治療效果，在三叉神經(jīng)痛的治療中卻來(lái)越被認(rèn)可。Regis報(bào)道回顧性隨訪100例，83%疼痛完全緩解，71%的患者不需要繼續(xù)服用止痛藥，所有患者的生活質(zhì)量指標(biāo)均得到提高。目前許多研究支持-刀作為TN的首選治療方式。-刀治療的并發(fā)癥主要是面部麻木和面部感覺(jué)減退，發(fā)生率在6%23%，無(wú)死亡和嚴(yán)重殘疾的報(bào)道；這和MVD 0.8%的死亡率相比，有巨

11、大的優(yōu)勢(shì)。和MVD相比，-刀治療唯一的缺點(diǎn)似乎在于治療后疼痛不能即刻緩解，從治療到疼痛緩解間隔的時(shí)間在不同的治療小組報(bào)道有所不同，平均為4.39.6個(gè)月（036個(gè)月）。GK治療的機(jī)理目前仍不明確。但可肯定，在治療劑量下-刀對(duì)三叉神經(jīng)的傳導(dǎo)束不造成毀損，因?yàn)橹委熀笕嫔窠?jīng)的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和交感功能均不受影響?？赡艿臋C(jī)理是-刀射線對(duì)感覺(jué)神經(jīng)的影響，提高了疼痛的閾值，這可解釋為何部分病人疼痛只是有所緩解、甚至無(wú)效。雖然治療機(jī)理方面的報(bào)道仍缺乏，但似乎有微血管壓迫的TN采用-刀治療也更易取得良好效果。目前報(bào)道多數(shù)治療采用雙靶點(diǎn)，邊緣劑量3545Gy，中心最高劑量7090Gy；治療靶點(diǎn)也趨于統(tǒng)一，即三叉神經(jīng)

12、和橋腦相鄰的所謂神經(jīng)根區(qū)（REZ），單靶點(diǎn)治療效果差且復(fù)發(fā)率較高。腦膜瘤治療首選開(kāi)顱手術(shù)，但對(duì)于癥狀輕微、高風(fēng)險(xiǎn)腦膜瘤嘗試進(jìn)行GK也不失為一種理性的選擇，而且由于發(fā)病率高，伽瑪?shù)吨委煵±龜?shù)目仍較多。長(zhǎng)期隨訪表明94%的腫瘤生長(zhǎng)得到控制，包括33%體積縮小，64%保持不變；癥狀改善44%，保持穩(wěn)定52%。膠質(zhì)瘤由于發(fā)病率高，位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，手術(shù)易殘留及復(fù)發(fā)，-刀在許多情況下仍是合理的選擇。Heppner報(bào)道-刀治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤，效果滿意；Rades等對(duì)手術(shù)后殘余的神經(jīng)上皮腫瘤進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)加分次放療或-刀治療在局部控制率方面類似，均優(yōu)于不作任何處理，因此建議對(duì)膠質(zhì)瘤殘余首選-刀。另外，對(duì)硬腦膜動(dòng)

13、靜脈瘺、頸靜脈球瘤、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤等手術(shù)及介入治療效果較差的疾病，伽瑪?shù)兑彩呛侠淼倪x擇，報(bào)道均取得滿意效果，但由于這些疾病本身發(fā)病率低，因此治療病例數(shù)并不多。毫無(wú)疑問(wèn)，伽瑪?shù)对谏窠?jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要作用。尤其是隨著新一代Leksell伽瑪?shù)丁癙erfexion”的上市，伽瑪?shù)对谥委煼秶⒕_度、規(guī)范化以及人性化等方面進(jìn)一步提升。但目前在伽瑪?shù)吨委燁I(lǐng)域，仍存在許多問(wèn)題，這導(dǎo)致國(guó)內(nèi)雖然伽瑪?shù)吨委煵±龜?shù)量很多，但在醫(yī)療體系內(nèi)仍未被完全認(rèn)可，至少?zèng)]有獲得和治療病例數(shù)目相一致的地位；解決這些問(wèn)題迫在眉睫。首先應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)伽瑪?shù)吨委煹呐R床和基礎(chǔ)研究。伽瑪?shù)哆M(jìn)入臨床并大規(guī)模治療病人已經(jīng)超過(guò)10年，

14、因此遠(yuǎn)期隨訪評(píng)估將成為今后研究的一個(gè)重點(diǎn)。通過(guò)遠(yuǎn)期隨訪，可以闡明哪些疾病的遠(yuǎn)期效果滿意，從而更加合理、詳細(xì)的確立伽瑪?shù)吨委熤缸C；同時(shí)通過(guò)認(rèn)識(shí)伽瑪?shù)吨委熯h(yuǎn)期的并發(fā)癥，為目前治療方案的確定提供指導(dǎo)。例如垂體瘤治療遠(yuǎn)期垂體功能影響、良性腫瘤治療惡性變的情況等，不僅困擾著病人，也困擾著許多臨床醫(yī)生，阻礙臨床更廣泛地開(kāi)展伽瑪?shù)吨委煛＿h(yuǎn)期隨訪對(duì)生存時(shí)間較長(zhǎng)的疾病意義更大，例如腦膜瘤、垂體瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤及三叉神經(jīng)痛等。而對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤、膠質(zhì)瘤等惡性疾病，以及對(duì)比伽瑪?shù)逗推渌委煼绞降膬?yōu)劣，應(yīng)該提倡和加強(qiáng)多中心、學(xué)科的合作，設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的隨機(jī)對(duì)照前瞻性臨床研究也是伽瑪?shù)堆芯康囊粋€(gè)方向，這可以為伽瑪?shù)杜R床應(yīng)用提供循

15、證醫(yī)學(xué)的理論基礎(chǔ)，從而促進(jìn)伽瑪?shù)冻蔀樯窠?jīng)外科領(lǐng)域的主流治療手段。至于基礎(chǔ)研究，除了和放射腫瘤學(xué)進(jìn)行交叉學(xué)科的合作外，還要結(jié)合伽瑪射線的特殊性進(jìn)行獨(dú)立研究，探索伽瑪?shù)吨委煹臋C(jī)理。但必須指出，這些研究不僅需要一定的臨床和科研基礎(chǔ)，還必須建立詳細(xì)的病人檔案并妥善保存以備隨訪，因此必須把建立伽瑪?shù)吨委煵±碾S訪網(wǎng)絡(luò)提高到一個(gè)新的高度認(rèn)識(shí)。同時(shí)，伽瑪?shù)妒袌?chǎng)準(zhǔn)入需要行政主管部門進(jìn)行強(qiáng)力干涉。不可否認(rèn)，目前國(guó)內(nèi)伽瑪?shù)吨委燁I(lǐng)域良莠不齊，有的醫(yī)院甚至沒(méi)有神外科的基礎(chǔ)，僅僅憑一臺(tái)機(jī)器、幾個(gè)臨床醫(yī)生就可以組建所謂伽瑪?shù)吨委熤行?，這導(dǎo)致一些治療病例出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如垂體瘤的治療導(dǎo)致雙眼失明、下丘腦廣泛放射性壞死，

16、不僅損害了患者健康，也在醫(yī)療領(lǐng)域?qū)が數(shù)吨委熢斐闪藧毫拥挠绊懀鹪S多醫(yī)生的擔(dān)心。現(xiàn)在許多伽瑪?shù)抖际鞘袌?chǎng)化投資，為了回收成本往往過(guò)分的追求數(shù)量，因?yàn)獒t(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足或者經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使，往往沒(méi)有原則的擴(kuò)大伽瑪?shù)吨委熤缸C，形成所謂“來(lái)一個(gè)、做一個(gè)”“打一槍換一個(gè)地方”的局面。這不僅和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)科學(xué)不相符合，對(duì)病人不負(fù)責(zé)任，也影響了伽瑪?shù)兜呐R床推廣。事實(shí)上，伽瑪?shù)稄臉I(yè)醫(yī)生首先要具備神經(jīng)外科的工作基礎(chǔ)，同時(shí)進(jìn)行放射腫瘤學(xué)方面的培訓(xùn)；而伽瑪?shù)吨行淖詈媒⒃诰C合醫(yī)院內(nèi)，這樣才能對(duì)患者進(jìn)行綜合治療，最大程度保障患者的利益。因此，國(guó)家衛(wèi)生主管部門應(yīng)該就伽瑪?shù)兜臏?zhǔn)入建立相應(yīng)嚴(yán)格、切實(shí)可行的規(guī)則并監(jiān)督實(shí)施。此外，目前伽

17、瑪?shù)稄臉I(yè)人員和治療的病例數(shù)量已經(jīng)非常大，因此有必要在中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)下成立專門的協(xié)會(huì)或?qū)W組進(jìn)行管理，這一工作目前正在進(jìn)行之中。另外，需要進(jìn)一步加強(qiáng)伽治療的規(guī)范化。事實(shí)上，人為因素少、治療過(guò)程規(guī)范化正是伽瑪?shù)逗褪中g(shù)相比巨大的優(yōu)勢(shì)之一，因此從伽瑪?shù)吨行牡臏?zhǔn)入條件、病人資料的收集保存到伽瑪?shù)吨委熤缸C、定位方法、數(shù)據(jù)傳輸、劑量規(guī)劃、重要腦結(jié)構(gòu)及顱神經(jīng)劑量限制等，應(yīng)該盡量規(guī)范化、具體化，做到治療規(guī)范化和實(shí)施治療個(gè)體化的有效結(jié)合。我們期待，由國(guó)家衛(wèi)生主管部門出面組織，由國(guó)內(nèi)主要的伽瑪?shù)吨委熤行呢?fù)責(zé)研究、編寫一部伽瑪?shù)吨委熞?guī)范，將極大地改變目前伽瑪?shù)吨委燁I(lǐng)域的人為混亂。最后，伽瑪?shù)吨委煹钠占昂托麄魅孕杓訌?qiáng)。舉例來(lái)講，三叉神經(jīng)痛治療比例在國(guó)