化學(xué)物的一般毒性及其評(píng)價(jià)(同名225)課件

1、第六章化學(xué)毒物一般毒性作用及其評(píng)價(jià)（1）公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生學(xué)教研室1h一般毒性（general toxicity）是指外源化合物在一定的接觸劑量、一定的接觸時(shí)間和一定的接觸方式下對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生綜合毒效應(yīng)的能力。分類急性毒性：acute toxicity亞慢性毒性：subchronic toxicity慢性毒性：chronic toxicity2h第一節(jié) 急性毒性作用一.急性毒性的概念 是指機(jī)體一次或在24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后在短期內(nèi)(一般最長(zhǎng)14天)所產(chǎn)生的毒效應(yīng)，包括一般行為和外觀改變，大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。3h二、急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?1.獲得受試物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致死劑量 （LD50）及

2、其它毒性參數(shù)(急性毒作用帶Zac: acute effect zone) Zac=LD50 / Limac 2 .初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量反應(yīng)關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性3 .為亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)及其他毒理學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。4.為急性中毒的治療和中毒機(jī)制的研究提供線索 4h三、急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)5h（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇 主要原則.對(duì)受試物的反應(yīng)與人近似 .實(shí)驗(yàn)操作方便,易于飼養(yǎng)管理 .繁殖能力強(qiáng)，數(shù)量較大能保障供應(yīng).價(jià)格較低且易于獲得 6h1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的物種和品系A(chǔ):首選哺乳動(dòng)物,其中以大小鼠為最常用B: 使用兩種種屬動(dòng)物:嚙齒類和非嚙齒類(rod

3、ent species and non- rodent species ): 不同的接觸途徑選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種類有所不同7h2 .動(dòng)物的年齡和體重除特殊情況外一般要求選用剛成年未曾交配和受孕的健康動(dòng)物大 鼠 180-240g 小 鼠 18-25g 家 兔 2-2.5kg 豚 鼠 200-250g Beagle犬 4-6kg8h3 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別 通常要求雌雄各半如有資料或預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受試物對(duì)雌雄動(dòng)物毒效應(yīng)有明顯的性別差異，則要求分別求出各自的LD509h4 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的分組與數(shù)量 不同的實(shí)驗(yàn)計(jì)算方法對(duì)動(dòng)物組數(shù)要求不同，一般4-6組；大小鼠10只/組，犬等大動(dòng)物6只/組.分組時(shí)嚴(yán)格遵循隨機(jī)化原則5

4、 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的預(yù)檢 目的: ：適應(yīng)環(huán)境 ：篩檢不健康動(dòng)物6 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的給藥前禁食處理 經(jīng)口染毒要求作禁食處理10h（二）受試物及其處理 受試物常用劑型為: 水溶液: 用蒸餾水或生理鹽水配制 油溶液 混懸液 天然植物油、10%的阿拉 伯乳膠11h（三）染毒方法的選擇急性毒性染毒途徑的選擇應(yīng)考慮以下幾個(gè)因素：、人類接觸該物質(zhì)的實(shí)際途徑和方式 、受試物的性質(zhì)和用途 、有利于不同化學(xué)物之間急性毒性大小的比較、各種受試物評(píng)價(jià)程序的要求12h1. 經(jīng)口染毒 經(jīng)口染毒可分為灌胃、喂飼、吞咽膠囊等方式 .一般來(lái)說(shuō)新物質(zhì)均先進(jìn)行經(jīng)口染毒途徑的急性毒性試驗(yàn),求出LD50值,通常用該LD50值來(lái)比較不同化學(xué)物急性

5、毒性大小13h2. 經(jīng)呼吸道染毒氣管內(nèi)注入：在動(dòng)物麻醉情況下，將已消毒 滅菌的受試物（粉塵混懸液或液體） 注入氣管，使之分布于左右肺內(nèi)。 動(dòng)式吸入吸入 靜式吸入14h靜式吸入染毒將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于一個(gè)具有固定體積的容器內(nèi)(染毒柜)，定量加入易揮發(fā)的液態(tài)或氣態(tài)受試物，在容器內(nèi)形成試驗(yàn)設(shè)計(jì)所需要的空氣濃度，在一定時(shí)間內(nèi)，使動(dòng)物連續(xù)吸入并觀察毒性反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：該染毒方式設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、消耗受試物較少。缺點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)期間，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物得不到氧氣補(bǔ)充；且隨實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行，染毒柜內(nèi)受試物的濃度會(huì)逐漸降低為保障實(shí)驗(yàn)順利進(jìn)行，應(yīng)注意染毒柜容積、放置實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種類與數(shù)量以及放置時(shí)間之間的關(guān)系。 小鼠最低需氣量：3.45L/h

6、, 大鼠30.5L/h15h動(dòng)式吸人染毒 是將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于空氣流通的染毒柜中。染毒柜裝備有新鮮空氣輸入和隨時(shí)補(bǔ)充受試物的配氣系統(tǒng)以及將含有受試物的空氣排除的動(dòng)力系統(tǒng)。 優(yōu)點(diǎn)：可保證實(shí)驗(yàn)過(guò)程中染毒柜內(nèi)的氧和C02分壓、溫濕度及受試物的濃度均相對(duì)恒定 缺點(diǎn)：裝置復(fù)雜、價(jià)格昂貴、消耗受試物較多 16h3. 經(jīng)皮膚染毒 經(jīng)皮膚染毒所選用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)在皮膚解剖、生理等方面與人類近似，以豚鼠、家兔最為合適 脫毛 化學(xué)法脫毛機(jī)械法脫毛硫化鋇+滑石粉1：4硫化鈉+滑石粉1：417h4. 經(jīng)注射途徑染毒 進(jìn)行化學(xué)毒物的毒作用機(jī)制研究、比較毒性研究、毒物動(dòng)力學(xué)研究和急救藥物的篩選研究時(shí)，常采用經(jīng)注射途徑染毒的方式

7、。注射染毒途徑有經(jīng)腹腔、靜脈、肌內(nèi)、皮下等。操作時(shí)需注意控制注射液的容積和注射的速度 18h19h幾種動(dòng)物不同注射染毒途徑注射量范圍(ml)注射途徑小鼠大鼠豚鼠兔 狗靜脈0.2-0.51.0-2.0 1.0-5.0 3.0-10.0 5.0-15.0肌內(nèi)0.1-0.20.2-0.50.2-0.5 0.5-1.0 2.0-5.0皮下 0.1-0.5 0.5-1.00.5-1.01.0-3.03.0-10.0腹腔 0.2-1.0 1.0-3.0 2.0-5.05.0-10.020h（四）染毒劑量與分組 急性毒性試驗(yàn)的重要目的是測(cè)定LD50，欲求一個(gè)未知毒性的受試物的LD50 ，必須設(shè)計(jì)好分組數(shù)與染

8、毒劑量，這往往需要通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。 預(yù)實(shí)驗(yàn): 先查閱相關(guān)文獻(xiàn), 弄清該化學(xué)物的理化特性和與該化學(xué)物結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)相似化學(xué)物的LD50用少量動(dòng)物，以較大劑量間隔染毒，找出10%-90%或0%-100%的致死劑量范圍21h 正式試驗(yàn)：設(shè)置幾個(gè)劑量組較為合適，取決于預(yù)備實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。即根據(jù)LD0(或LD10)與LD100(或LD90)之間劑量相差的多少?zèng)Q定。相差的多，可適當(dāng)增加組數(shù)，反之可適當(dāng)減少組數(shù)。組數(shù)的確定還要考慮計(jì)算LD50的方法。如使用幾率單位法、寇氏法計(jì)算，一般設(shè)置4-6個(gè)劑量組，并按下式計(jì)算組距： i=LD100(或LD90)LD0(或LD10)n(組數(shù))-1 i為組距,相鄰的兩個(gè)劑量

9、組對(duì)數(shù)劑量之差 使用霍恩法計(jì)算，則固定設(shè)4個(gè)劑量組，組距可分別定為2.15倍或3.16倍 22h（五）毒效應(yīng)觀察 觀察染毒后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中毒表現(xiàn)，對(duì)于了解受試物的急性毒作用特征非常重要，可以彌補(bǔ)單純以LD50(LC50)表示化學(xué)毒物急性毒性的局限性，還有助于估測(cè)毒作用的靶器官。 急性毒性試驗(yàn)的觀察和記錄內(nèi)容主要包括:中毒體征及發(fā)生過(guò)程死亡情況和時(shí)間分布體重病理檢查23h(六)觀察時(shí)間和周期急性毒性的觀察周期一般為天，LD50計(jì)算時(shí)以觀察周期內(nèi)各組動(dòng)物的總死亡數(shù)為依據(jù)不同化學(xué)物其中毒體征出現(xiàn)的時(shí)間和特點(diǎn)各有不同，而且引起動(dòng)物死亡的時(shí)間也存在很大的個(gè)體差別如氰化物多數(shù)動(dòng)物在染毒后幾分鐘至幾個(gè)小時(shí)內(nèi)死

10、亡；羰基鎳染毒早期出現(xiàn)上呼吸道體征，很快就緩解，但天后甚至更遲些又出現(xiàn)明顯的中毒體征，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肺水腫，呼吸困難，然后死亡24h四急性毒性分級(jí)和評(píng)價(jià)急性毒性試驗(yàn)求出LD50值，通過(guò)LD50值進(jìn)行毒性分級(jí)，評(píng)價(jià)毒物的急性毒性強(qiáng)弱，比較毒物的急性毒性大小25h1453外來(lái)化合物急性毒性分級(jí)(WHO)毒性分級(jí)大鼠一經(jīng)口LD50 (mg/kg) 6只大鼠吸入h，死亡-只的濃度(ppm)兔經(jīng)皮LD50 (mg/kg)對(duì)人可能致死的劑量g/kg總量（g/60kg）劇 毒110515100026h五 LD50的計(jì)算LD50的計(jì)算方法很多，其中較常用的有改進(jìn)寇氏法霍恩法序貫法Bliss法27h改進(jìn)寇氏法原理

11、：劑量對(duì)數(shù)與死亡率呈型曲線要求：每劑量組動(dòng)物數(shù)相同各劑量組組距呈等比級(jí)數(shù)死亡率呈正態(tài)分布最低劑量組死亡率20%,最高劑組80%計(jì)算公式：28h m=Xk-i(p-0.5) Sm=i (pq/n)1 / 2 試中的m: lgLD50 i: 相鄰兩劑量組之對(duì)數(shù)劑量之差 Xk:最大劑量的對(duì)數(shù)值 q :各劑量組死亡率總和 n :每組動(dòng)物數(shù)29h組別劑量動(dòng)物數(shù)死亡數(shù)死亡率存活率pqmg/kg對(duì)數(shù)（n）（n）pq1151.17611000102181.25611020.20.80.16321.71.33611050.50.50.25426.11.41611070.70.30.21531.31.496110

12、90.90.10.09i=0.08 p=2.330h lgLD50=1.4961-0.08(2.3-0.5) =1.3521 Sm=0.08 (0.16+0.25+0.21+0.09)/101/2 =0.0213 lgLD50及其95%可信限為: 1.35211.960.0213=1.35210.0417 LD50及其95%可信限為: 22.50mg/kg(20.44-24.76)31h霍恩法霍恩法是利用劑量對(duì)數(shù)與死亡率（反應(yīng)率）的轉(zhuǎn)換數(shù)（即幾率單位）呈直線關(guān)系而設(shè)計(jì)的霍恩法則固定設(shè)4個(gè)劑量組，組距可分別定為2.15倍或3.16倍，形成兩個(gè)劑量系列 優(yōu)點(diǎn)：使用動(dòng)物數(shù)少，結(jié)果可直接查表求出LD5

13、0及95%的可信區(qū)間，使用方便缺點(diǎn)： 95%的可信區(qū)間范圍較大，方法精確度不夠32h第二節(jié) 蓄積毒性作用33h一. 蓄積作用的基本概念 1.蓄積作用(accumulation)是指化學(xué)毒物連續(xù)或反復(fù)多次地與機(jī)體接觸，當(dāng)其吸收速度超過(guò)生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度時(shí)，在體內(nèi)的總量就會(huì)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的蓄積作用?；瘜W(xué)物蓄積部位稱為儲(chǔ)存庫(kù)。蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)。34h2.物質(zhì)蓄積(material accumulation):當(dāng)人或動(dòng)物連續(xù)或反復(fù)多次地接觸化學(xué)毒物一定時(shí)間之后，用化學(xué)分析的方法能夠測(cè)出機(jī)體內(nèi)存在該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物時(shí)，稱為物質(zhì)蓄積。3.功能蓄積(functional

14、accumulatio):當(dāng)人或動(dòng)物連續(xù)、反復(fù)多次地接觸化學(xué)毒物一定時(shí)間之后，雖不能測(cè)出該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，但機(jī)體有慢性中毒的癥狀出現(xiàn)，這種情況稱為功能蓄積。功能蓄積是化學(xué)毒物引起的損害效應(yīng)不斷積累的結(jié)果，也可能是由于滯留于機(jī)體內(nèi)的化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物數(shù)量極微，用現(xiàn)有的分析方法不能檢出。35h二.蓄積毒性研究方法 （一）蓄積系數(shù)法（二）生物半減期法36h（一）蓄積系數(shù)法 1. 原理: 在一定期限之內(nèi)，以低于致死劑量的受試物(小于LD50劑量)每日給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，直至出現(xiàn)預(yù)計(jì)的毒性效應(yīng)(如死亡一半)為止，計(jì)算達(dá)到預(yù)計(jì)效應(yīng)的總累積劑量，求出此累積劑量與一次接觸該物質(zhì)產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量的比值，此比值即

15、為蓄積系數(shù)(K值) 2. K值計(jì)算公式如下： K=LD50(n)LD50(1) LD50(n)表示引起一半動(dòng)物死亡的累積總劑量LD50(1)表示引起一半動(dòng)物死亡的一次劑量37h3.蓄積毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) K值越小，表示化學(xué)毒物的蓄積性越大 K值增大，通常認(rèn)為K5者，蓄積作用極弱蓄積系數(shù)K蓄積毒性分級(jí)1高度蓄積1-明顯蓄積3-中度蓄積5-輕度蓄積38h4. 蓄積系數(shù)法常用的實(shí)驗(yàn)方案.固定劑量法在1/201/5LD50的范圍內(nèi)選定一個(gè)劑量組，每日以固定劑量，定時(shí)和相同途徑對(duì)試驗(yàn)組進(jìn)行染毒，觀察記錄動(dòng)物死亡數(shù)。當(dāng)試驗(yàn)組累計(jì)發(fā)生一半動(dòng)物死亡時(shí)終止試驗(yàn)。計(jì)算累計(jì)總接觸劑量LD50(n)，計(jì)算K值。試驗(yàn)期為25

16、-100天39h.劑量遞增法 試驗(yàn)方案同，僅是實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)按0.1LD50劑量給予試驗(yàn)組染毒，以4天為一期，按一定比例遞增染毒劑量。一般說(shuō)來(lái)，試驗(yàn)的頭4天，每日給予0.1LD50 ,從第五天開(kāi)始每4天為一期遞增1.5倍即0.1LD504, 0.15LD504, 0.22LD504 此方案的最長(zhǎng)時(shí)間為28天接觸天數(shù)14582528每天接觸劑量LD500.10.151.124天接觸劑量LD500.40.64.48累計(jì)接觸劑量LD500.4112.7440h.劑量固定的20天蓄積法 通常采用經(jīng)口灌胃染毒方式，將動(dòng)物隨機(jī)分成五組，包括陰性對(duì)照組和1/20LD50，1/10LD50，1/5LD50，1/2

17、LD50四個(gè)劑量組，每組動(dòng)物數(shù)10只。每日染毒一次，連續(xù)染毒20天。觀察每組雌雄合計(jì)動(dòng)物數(shù)。評(píng)價(jià)：均無(wú)死亡 蓄積性不明顯 僅1/2LD50有死亡 弱蓄積性 僅1/20LD50無(wú)死亡 中度蓄積 均有死亡，且有劑量反應(yīng)關(guān)系 強(qiáng)蓄積41h第三節(jié) 亞慢性和慢性毒作用42h一. 亞慢性毒作用(一).亞慢性毒性的概念(二).亞慢性毒性試驗(yàn)的目的(三).亞慢性毒性試驗(yàn)方法要點(diǎn)43h(一).亞慢性毒性的概念 亞慢性毒性(subchronic toxicity)是指機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)、連續(xù)或反復(fù)多次接觸較大劑量的化學(xué)毒物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。所謂“較長(zhǎng)時(shí)間”對(duì)于嚙齒類動(dòng)物通常為16個(gè)月，所謂“較大劑量是相對(duì)于低劑量而

18、言，沒(méi)有明確的劑量范圍下限，但上限應(yīng)低于LD50。 44h(二).亞慢性毒性試驗(yàn)的目的1.研究受試物亞慢性毒性劑量反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系,確定未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)和其觀察到有害作用的最低劑量(LOAEL), 提出安全限量參考范圍2.觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官3.觀察受試物亞慢性毒性的可逆性4.為慢性毒理試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)選擇提供依據(jù)5.比較不同動(dòng)物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機(jī)制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)45h(三).亞慢性毒性試驗(yàn)方法要點(diǎn)46h 一般要求選擇兩個(gè)動(dòng)物種屬，即嚙齒類(如小鼠、大鼠、家兔)和非嚙齒類(如狗、猴)，以全面了解受試物的

19、毒性特征。品系多選擇純系動(dòng)物，如大鼠常用Wistar和SpragueDawley品系。個(gè)體選擇一般選擇未成年的健康動(dòng)物，如小鼠1517g，大鼠80-100g，家兔1215kg。同組動(dòng)物體重相差不超過(guò)平均體重的10%，組間平均體重相差不超過(guò)5.1. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇：47h 染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑相一致。主要有: 經(jīng)消化道：可用灌胃法或喂飼法。一般常用喂飼法，即將受試物與食物或飲水混勻，使動(dòng)物自然攝入。狗、猴等大動(dòng)物通常使用膠囊或插胃管染毒經(jīng)呼吸道和經(jīng)皮膚三種 2. 染毒途徑48h經(jīng)呼吸道：可采用靜式或動(dòng)式染毒。每天吸人時(shí)間依

20、試驗(yàn)要求而定。如工業(yè)毒物為14小時(shí)，環(huán)境毒物為46小時(shí)；經(jīng)皮膚：一般每天染毒4-6小時(shí)，注意防止動(dòng)物舔食。每周應(yīng)對(duì)染毒部位脫毛一次。 49h 為了得到明確的劑量反應(yīng)關(guān)系，一般至少設(shè)三個(gè)劑量組和一個(gè)陰性對(duì)照組。高劑量組應(yīng)能引起較為明顯的毒效應(yīng)，但無(wú)動(dòng)物死亡或僅有個(gè)別動(dòng)物死亡(少于10%)；中劑量組應(yīng)相當(dāng)于觀察到有害作用的最低劑量(LOAEL)；低劑量組應(yīng)相當(dāng)于未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)。具體劑量可參考受試物的LD50確定。即以12015LD50為高劑量組劑量，高、中、低各劑量組間距在310倍之間，最低不小于2倍。 3.染毒劑量與分組50h4. 觀察指標(biāo) (1). 一般性指標(biāo)1)外觀體征

21、和行為活動(dòng) 每日觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的外觀體征和行為改變,記錄各體征出現(xiàn)的時(shí)間先后順序,尤其注意被毛的光潔度與色澤、眼分泌物、呼吸、神態(tài)、行為等。51h 2)動(dòng)物體重：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在生長(zhǎng)發(fā)育期的體重增長(zhǎng)情況是綜合反映動(dòng)物健康狀況最基本的靈敏指標(biāo)之一?；瘜W(xué)毒物可通過(guò)影響食欲、消化功能、代謝和利用及能量消耗等使動(dòng)物體重增長(zhǎng)異常。如各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物體重增長(zhǎng)異常并有劑量反應(yīng)關(guān)系，可以肯定是一種綜合毒性效應(yīng) 52h3)飼料消耗量： 試驗(yàn)期間必須注意觀察并記錄動(dòng)物的飲食情況，在此基礎(chǔ)上計(jì)算食物利用率，即動(dòng)物每食人100g飼料所增長(zhǎng)的體重克數(shù) 53h（2）實(shí)驗(yàn)室檢查1）血常規(guī)檢查 包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、白細(xì)胞計(jì)

22、數(shù)與分類、血小板計(jì)數(shù)和凝血時(shí)間等2）血液生化指標(biāo) 尿素氮（BUN）、總蛋白（TP）、血糖（GLU）、總膽固醇（T-CHO）等 54h（3）系統(tǒng)尸解和組織病理學(xué)檢查1）臟器重量和臟器系數(shù)： 一般稱取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、卵巢或睪丸、腦等臟器濕重，并記算其臟器系數(shù)。臟器系數(shù)：或稱臟體比值，是指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，通常以100g體重計(jì)。該指標(biāo)比較適用于實(shí)質(zhì)性臟器 55h2）病理學(xué)檢查 組織病理學(xué)檢查是亞慢性毒性試驗(yàn)中最重要的檢測(cè)指標(biāo)之一，目的是確定受試物對(duì)機(jī)體毒作用的靶器官、損傷的性質(zhì)和程度，獲得其毒性作用的形態(tài)學(xué)證據(jù)。 56h二. 慢性毒性作用 57h(一) 慢性毒性的概念 慢性毒性（chronic toxicity）:是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人長(zhǎng)期（甚至終生）反復(fù)接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。所謂 “長(zhǎng)期”一般指兩年58h（二）慢性毒性試驗(yàn)?zāi)康?.研究慢性毒性劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系。確定長(zhǎng)期接觸造成有害作用的最低劑量（LOAEL）和未造成有害作用的劑量（NOAEL），為制定人類接觸時(shí)的安全限量標(biāo)準(zhǔn)，如最高容許濃度（MAC）和每日容許攝入量（ADI）及危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供毒理學(xué)依據(jù)。2