流行病學(xué)基礎(chǔ)第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)項(xiàng)目研究

1、流行病學(xué)基礎(chǔ)第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)項(xiàng)目研究1、試述“觀察性研究”的局限性？2、何謂實(shí)驗(yàn)？“實(shí)驗(yàn)”和“觀察”的區(qū)別？3、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反應(yīng)？4、如何評(píng)價(jià)某疫苗的預(yù)防效果？5、如何評(píng)價(jià)飲水加氟的預(yù)防效果？問(wèn)題與討論 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施 第三節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的資料收集和分析 第四節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究應(yīng)注意的問(wèn)題 第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn) 總結(jié) 第六節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究舉例講課提綱第一節(jié) 概 述一、概念 實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究：是指在研究者的控制下，對(duì)受試對(duì)象施加某種因素或干預(yù)措施，或者消除某種因素，以觀察對(duì)發(fā)生疾病或者健康狀態(tài)的影

2、響James Lind（1747年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點(diǎn)，證實(shí)為營(yíng)養(yǎng)缺乏病的治療試驗(yàn)1920-30s：美國(guó)洛克菲勒研究所的Webster及英國(guó)的Topley、Wilson、和Greenwood等進(jìn)行了動(dòng)物流行病學(xué)的經(jīng)典研究1948年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗(yàn)1955年：美國(guó)Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗(yàn)1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn) 二、簡(jiǎn)史開創(chuàng)了流行病學(xué)臨床試驗(yàn)的先河VitC缺乏 壞血病 (1747)Edward S

3、alk脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(1955)美國(guó)+加拿大疫苗組200,745 人，安慰劑組201,229 人保護(hù)率：60-90%Thomas Francis,Jr脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)推薦參考文獻(xiàn)吳濤, 詹思延, 李立明. 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)展歷史. 中華流行病學(xué)雜志 2004; 25(7): 633-636.流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)展歷史三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)原則（1）對(duì)照的原則（2）隨機(jī)化的原則：隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組（3）盲法的原則 （1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對(duì)象 （2）是實(shí)驗(yàn)法而非觀察法，必須對(duì)實(shí)驗(yàn)組（以個(gè)體或群體 為單位）施加一種或多種干預(yù)措施 （3）研究對(duì)象必須是來(lái)自同一總體

4、的抽樣人群，研究對(duì)象 的分組必須采用隨機(jī)分配原則 （4）必須設(shè)立嚴(yán)格的平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組研究因 素之外的其它因素應(yīng)均衡、可比四、基本特點(diǎn) 1、臨床試驗(yàn)（clinical trial） 2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（field trial） 3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（community intervention trial）五、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究分類（一）按研究場(chǎng)所劃分研究對(duì)象：以病人個(gè)體為單位；包括住院和未住院病人研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)模式：研究對(duì)象隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)1、臨床實(shí)驗(yàn)（clinical trial）臨床試驗(yàn)分期期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和

5、人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)期臨床試驗(yàn)：RCT，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，推薦臨床用藥劑量期臨床試驗(yàn)：多中心RCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，收集安全用藥信息期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)研究對(duì)象：以人群個(gè)體為基本觀察單位，可以是正常人群 或未患所研究疾病者研究目的：一般在高危人群中進(jìn)行，以評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效 果，屬于第一級(jí)預(yù)防。常用于預(yù)防接種、藥物 預(yù)防等措施的效果評(píng)價(jià)。2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（field trial） 也稱人群預(yù)防試驗(yàn)3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（community intervention trial） 研究對(duì)象：以人群作為整體進(jìn)行干預(yù)研究目的：對(duì)某種預(yù)防措施或

6、方法進(jìn)行考核或評(píng)價(jià)隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT） 類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）（二）按所具備設(shè)計(jì)的基本特征劃分五、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究分類 前瞻 干預(yù) 對(duì)照 隨機(jī)Randomized Controlled Trial，RCTquasi-experiment 前瞻 干預(yù) 對(duì)照 隨機(jī)/ 一、明確實(shí)驗(yàn)研究目的 首先要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問(wèn)題： 第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施 單純驗(yàn)證病因？ 考核評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果？ 預(yù)防性實(shí)驗(yàn)？ 治療性實(shí)驗(yàn)？ 控制個(gè)體發(fā)?。?控制疾病流行？原則：一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問(wèn)題 Example抗氧化

7、劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)研究目的：評(píng)價(jià)補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)預(yù)防妊高征及其不 利狀況的潛在效益。 1、實(shí)驗(yàn)地區(qū)和單位人口要相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，數(shù)量 要足夠，人口的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征應(yīng)與總體一致2、實(shí)驗(yàn)研究的疾病有相對(duì)較高而且穩(wěn)定的發(fā)病率3、評(píng)價(jià)疫苗時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該病流行的地區(qū)4、現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)療衛(wèi)生條件應(yīng)能保證實(shí)驗(yàn)的順利實(shí)施5、該地區(qū)各級(jí)部門重視，群眾樂于接受二、確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng) 根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康拇_定 根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確三、選擇研究對(duì)象減少結(jié)果偏倚(保證內(nèi)部真實(shí)性)影響結(jié)果外推(影響外部真實(shí)性)排除(exclusions)納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕1

8、2到18周 排除標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)律性服用維生素C超過(guò)200mg/日和（或）維生素E超過(guò)50IU/日者 服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因?yàn)槔碚撋暇S生素E可以增強(qiáng)沃法 令的作用） 本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形 者 有以下并發(fā)癥史者：內(nèi)分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、 癲癇、結(jié)締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動(dòng) 性和慢性肝?。ǜ窝祝?、心臟疾病、嚴(yán)重肺部疾 病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀蚰δ墚?常，病人可被納入） 重復(fù)性自然流產(chǎn)者。如果證明在補(bǔ)充的時(shí)間里宮內(nèi)可以養(yǎng)活胎兒，則 即使早期妊娠有過(guò)出血者也可以被納入。 在孕期經(jīng)常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格

9、研究對(duì)象，我們將 掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn) 選擇研究對(duì)象的主要原則： 1、選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效的人群 2、選擇預(yù)期發(fā)生率較高的人群 3、選擇已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群 4、選擇能將實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到底的人群 5、選擇依從性好的人群 6、選擇人口穩(wěn)定，醫(yī)療保健條件較好的社區(qū)或人群三、選擇研究對(duì)象 1、決定因素 事件在一般人群中的發(fā)生率 試驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)值差異的大小 檢驗(yàn)的顯著性水平（）和檢驗(yàn)效率（1-） 單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn) 研究對(duì)象分組數(shù)量四、估計(jì)樣本含量 2、計(jì)算公式 P1 ：對(duì)照組發(fā)病率p2 ：試驗(yàn)組發(fā)病率；由既往資料和有關(guān)文

10、獻(xiàn)查得Z ：水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Z ：1水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式（適用于N30時(shí)） ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差 d：為兩連續(xù)性變量的差值Z ：水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Z ：1水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差 2、計(jì)算公式 Example 1計(jì)數(shù)資料假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定（雙側(cè)），問(wèn)兩組要觀察多少人？ 干預(yù)措施實(shí)施前后的變化(1 - )單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對(duì)象分組數(shù)量EpiCalc 2000EpiCalc 2000計(jì)量資料假設(shè)對(duì)照組血清膽固醇水平為215mg/dl，合理膳食可以使干預(yù)組較對(duì)照組降低15mg

11、/dl，已知從其他資料獲得膽固醇標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/dl，規(guī)定（雙側(cè)），計(jì)算各組樣本數(shù)？ Example 2EpiCalc 2000EpiCalc 20001、無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女（層）根據(jù)NICHD MFMU Network在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心（the Royal Alexandra醫(yī)院，埃德蒙頓（RAH，1996）和St-Francois dAssise 醫(yī)院，魁北克（HSFA，1999）得到的一年分娩記錄，我們估計(jì)主要結(jié)果發(fā)生率為4。為了發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)度降低30（從到）需要9912名參加者（每組4956人），此時(shí)效能為90，錯(cuò)誤為5。我們將在

12、層中每組招募5000病人，共10000人。2、有危險(xiǎn)因素的婦女（層）根據(jù)NICHD MFMU Network在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從上述兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心得到的數(shù)據(jù)，我們估計(jì)在這層中主要結(jié)果得發(fā)生率將為15。同樣，我們假設(shè)主要結(jié)果的發(fā)生率將下降30。在錯(cuò)誤為5，效能為90的情況下，需要2392名女性（每組1196人）來(lái)證明主要結(jié)果的危險(xiǎn)度下降30（從到）。我們將在層每組招募1250人，共2500人。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)五、隨機(jī)來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣人群隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組控制混雜的方法研究設(shè)計(jì)階段隨機(jī)化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析常見

13、的隨機(jī)分組方法包括： 單純隨機(jī)分組（simple randomization） 分層隨機(jī)分組（stratified randomization） 區(qū)組（整群）隨機(jī)分組（cluster randomization）五、隨機(jī)Simple RandomizationEpiCalc 2000Stratification Randomization Categorizing subjects into subgroups by specific characteristicsEnables researchers to look into separate subgroups to see whethe

14、r differences exist總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行前述的簡(jiǎn)單隨機(jī)分組危險(xiǎn)度分層參加者 低危險(xiǎn)層正處于懷孕且未生育過(guò)的婦女高危險(xiǎn)層正處于懷孕且未生育過(guò)的婦女或生育過(guò)的婦女，她們至少存在以下一種情況：妊前慢性高血壓 ( 在孕20周或使用抗高血壓藥物以前舒張壓90mmHg)，妊前糖尿?。ㄒ葝u素依賴型或胰島素替代型），多產(chǎn)，或妊娠前有先兆子癇史 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性(群間變異越小越好) Cluster randomization隨機(jī)分組的注意事項(xiàng) 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的基

15、本條件要均衡可比 兩組成員的易感性要有可比性 兩組成員感染疾病的機(jī)會(huì)要可比 兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致 對(duì)兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視 最好用“雙盲法”處理實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組五、隨機(jī) 設(shè)立立對(duì)照的意義 1、通過(guò)對(duì)照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異 2、可排除被試因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響六、設(shè)立對(duì)照 影響干預(yù)結(jié)局的因素 1、不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicable outcome） 2、向均數(shù)回歸（regression to the mean） 3、霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 4、安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 5、潛在的未知因素的影響霍桑效應(yīng)因受到額外關(guān)注而

16、引起努力或績(jī)效上升的現(xiàn)象，源于失敗的管理研究。1924年哈佛心理專家在西屋電氣公司霍桑工廠做試驗(yàn)，試圖通過(guò)改善工作條件與環(huán)境等外在因素來(lái)提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，選定繼電器車間6名女工作為觀察對(duì)象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，該組生產(chǎn)效率一直在上升。原因是當(dāng)6個(gè)女工被抽出來(lái)時(shí)，她們就意識(shí)到自己是特殊的群體，專家一直關(guān)注的對(duì)象，這種受注意的感覺使她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的和值得關(guān)注的安慰劑效應(yīng)(placebo effect)安慰劑是指既無(wú)藥效、又無(wú)毒副作用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無(wú)藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成安慰劑對(duì)于那些渴求治療、對(duì)醫(yī)務(wù)人員充分信任或崇拜的病人，能在心理

17、上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)希望達(dá)到的藥效。這種反應(yīng)就稱為安慰劑效應(yīng)1、自身對(duì)照2、 交叉對(duì)照3、 標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照4、 安慰劑對(duì)照 對(duì)照的種類六、設(shè)立對(duì)照概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人 員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的 行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果目的：減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響控制信息偏 倚種類：受試者、研究者、設(shè)計(jì)和資料分析者 七、盲法的應(yīng)用單盲(single blind)雙盲(double blind)三盲 (triple blind)盲法：通過(guò)電子數(shù)據(jù)管理平臺(tái)（GEREQ）在隨機(jī)分組時(shí)給每個(gè)病人一個(gè)編號(hào)和一個(gè)研究治療藥物批號(hào)。 Example抗氧化劑預(yù)防先

18、兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)開放試驗(yàn) (open trial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行化驗(yàn)對(duì)照可比的對(duì)照有效的對(duì)照組間非處理因素可比組間效應(yīng)測(cè)量可比隨機(jī)分配盲法保證基線組間平衡保證隨訪過(guò)程中組間平衡八、確定實(shí)驗(yàn)觀察期限規(guī)定研究對(duì)象開始觀察、終止觀察的日期實(shí)驗(yàn)?zāi)康母深A(yù)時(shí)間效應(yīng)出現(xiàn)的周期九、選擇結(jié)局變量及其測(cè)量方法影響結(jié)局變量選擇的因素：相關(guān)性可行性客觀性靈敏性和特異性可接受性十、確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng)基線數(shù)據(jù)包括：人口學(xué)特征結(jié)局指標(biāo)的基線水平其他可能影響研究結(jié)果的因素十一、對(duì)象的隨訪和資料的收集隨訪的內(nèi)

19、容干預(yù)措施的執(zhí)行情況有關(guān)影響因素的信息結(jié)局變量實(shí)驗(yàn)措施的標(biāo)準(zhǔn)化十二、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的質(zhì)量控制 進(jìn)行人群實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用統(tǒng)一的措施、方法和標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)應(yīng)有特異性，能客觀衡量 要統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員，按照統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察 在正式試驗(yàn)前要進(jìn)行必要的檢查和考核 要有科學(xué)的質(zhì)量控制措施在制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)和方法在觀察結(jié)束時(shí)，將收集的資料進(jìn)行分組，并按觀察目的整理分析先進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，然后用2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)及保護(hù)率等計(jì)算進(jìn)行效果分析 第三節(jié) 研究資料的收集和分析統(tǒng)計(jì)分析:根據(jù)研究目的來(lái)進(jìn)行分析。每一層以對(duì)照組為基礎(chǔ)計(jì)算主要結(jié)果相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95CI。 Example

20、抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn) 一、研究對(duì)象的排除和退出 1、排除（exclusion） 2、退出（withdrawal） 退出的原因 （1）不合格（ineligibility） （2）不依從（noncompliance）包括drop-out和drop-in （3）失訪（loss to follow -up）一般要求失訪率10% 第三節(jié) 研究資料的收集和分析研究對(duì)象退出:研究對(duì)象可能在任何時(shí)候退出研究，或者根據(jù)調(diào)查者判斷而被從研究中排除。另外，如果研究對(duì)象干擾研究計(jì)劃或由于管理和（或）安全原因，則她可能被迫退出。一旦研究對(duì)象由于出現(xiàn)有害事件而放棄或退出研究，研究調(diào)查者或研究協(xié)調(diào)者必須立即通報(bào)

21、TCC， 一份完整的有害經(jīng)歷工作表，同時(shí)有調(diào)查者的簽名。任何出現(xiàn)在放棄或退出研究時(shí)出現(xiàn)的有害事件應(yīng)按照G部分所述的安全需求進(jìn)行隨訪。如果研究對(duì)象的放棄或退出發(fā)生在研究完成之前，則相關(guān)信息必須輸入電子數(shù)據(jù)管理平臺(tái)。從研究中退出的病人將仍放在她們所在的組中以便進(jìn)行意向性分析。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析方法 同隊(duì)列研究基本相同 指標(biāo)選擇的要求二、實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法 （1）不但用定性指標(biāo)，并盡可能用定量指標(biāo) （2）測(cè)定方法具有較高的靈敏度和特異度 （3）要易于觀察和測(cè)量，且易為受試者接受 第三節(jié) 研究資料的收集和分析頻率指標(biāo)治療措施有效率治愈率病死率生存

22、率復(fù)發(fā)率預(yù)防措施抗體陽(yáng)性率發(fā)病率感染率結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇預(yù)防措施抗體幾何平均滴度 1、 評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)（1）有效率（2）治愈率（3）N 年生存率（1）保護(hù)率（） （2）效果指數(shù)（Index of Affectiveness，IE）（3）抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率（4）抗體幾何平均滴度（GMT）2、評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)（5）人群認(rèn)知、態(tài)度、行為的改變（6）行為危險(xiǎn)因素的變化（7）生存質(zhì)量的變化（8）干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)-中間結(jié)局變量統(tǒng)計(jì)方法分析將基于“干預(yù)治療”來(lái)進(jìn)行。對(duì)于主要結(jié)果，維生素C和維生素E的效果將分別在兩個(gè)危險(xiǎn)層進(jìn)行評(píng)估：1

23、）無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女，2）有危險(xiǎn)因素的婦女。首先，我們將比較干預(yù)組和安慰劑組基線病情預(yù)斷變量之間的差異。如果在這些基線變量中無(wú)差異，則計(jì)算它們的RR值和95CI。另外，應(yīng)用分層分析計(jì)算各層RR值（MantelHaenszel法）或者應(yīng)用多因素回歸分析計(jì)算各層OR值，調(diào)整其中可能存在的混雜變量。對(duì)于次要結(jié)果，二項(xiàng)變量（如先兆子癇，早產(chǎn)）將用CochranHaenszel分析。連續(xù)結(jié)果變量（如出生體重，孕齡）將采用T檢驗(yàn)，ANOVA或線性回歸分析（如有需要）以調(diào)整其他協(xié)變量。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)間歇分析當(dāng)每組有100個(gè)文件和200病例后，將用“Peto”標(biāo)準(zhǔn)

24、完成間歇分析。有害事件率將有數(shù)據(jù)監(jiān)控和安全委員會(huì)（DMSC）定期監(jiān)控。亞組分析我們將檢驗(yàn)以下情況的不同是否影響了維生素C和維生素E對(duì)主要結(jié)果和先兆子癇發(fā)生率的效果，這些情況包括：a）國(guó)家，b）種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，c）吸煙與否，d）年齡（20，35，等）在隨機(jī)分組前和孕26周時(shí)飲食規(guī)定和商業(yè)維生素C和維生素E的消費(fèi)量，f）病人依從性（服用的藥片百分比）。用分層分析和多因素回歸分析來(lái)估計(jì)各層OR值和它們的95CI，以調(diào)整混雜變量和評(píng)價(jià)交互作用。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)偏倚問(wèn)題偏倚 (bias) 使實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的結(jié)果系統(tǒng)的偏離真相，即低估或高估某干預(yù)措施的效果。選擇偏倚信

25、息偏倚混雜偏倚研究初期嚴(yán)格、正確地執(zhí)行隨機(jī)化分配及盲法(隱瞞分組情況)，可以最大限度地減少實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中的選擇偏倚反之，實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究同樣不能幸免選擇偏倚偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)分配后實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中涉及的選擇偏倚主要來(lái)自于隨機(jī)分配后的“退出” (withdrawal)不合格(ineligibility)不依從(noncompliance)失訪(loss to follow-up)降低效率易引入選擇偏倚偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)分配后“退出”引起偏倚的原因退出者發(fā)生結(jié)局事件的概率不同于繼續(xù)隨訪者(信息截尾)信息截尾的程度在不同干預(yù)組間不同意向性分析(intenti

26、on to treat analysis)偏倚問(wèn)題 Example意向性分析(intention to treat analysis)選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚確定偏倚(ascertainment bias)施加干預(yù)的人被干預(yù)的人判斷結(jié)局的人分析數(shù)據(jù)的人(安慰劑)+偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)化偏倚問(wèn)題Randomization beautifully solved the problem of confounding 隨機(jī)分組以最美麗最簡(jiǎn)單的方式解決了混雜的問(wèn)題Placebo and blinding reduce selection and information bias 安慰劑和

27、盲法協(xié)助控制選擇偏倚和信息偏倚The scientifically most rigorous method of establishing causal relationship and forms the gold standard for evaluation of clinical effectiveness. 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是在人群中建立因果關(guān)系最可靠的方式, 因而成了評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)第四節(jié) 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中的倫理問(wèn)題倫理道德問(wèn)題（problems of ethics）研究對(duì)象人 研究必須具有科學(xué)依據(jù) 公平選擇研究對(duì)象 獲得知情同意(informed consent) 對(duì)

28、照組的選擇和“善后”處理 較長(zhǎng)試驗(yàn)期限導(dǎo)致“延誤”問(wèn)題 1、能夠?qū)ρ芯繉?duì)象、干預(yù)因素和結(jié)果的分析判斷進(jìn)行 標(biāo)準(zhǔn)化 2、隨機(jī)化分組，提高了可比性，較少了偏倚 3、作為前瞻性研究，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同步比較，能最 終作出肯定結(jié)論第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)一、主要優(yōu)點(diǎn) 1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)，難度較大 2、受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對(duì)象 代表性不夠 3、研究人群的依從性問(wèn)題不易把握 4、有時(shí)涉及到醫(yī)德問(wèn)題二、主要局限性第五節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)與隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、現(xiàn)況研究進(jìn)行比較 傷寒疫苗自1896年開始被應(yīng)用，此后對(duì)其預(yù)防效果存有爭(zhēng)論。 1962年南斯拉夫傷寒委員會(huì)報(bào)告了在人群中預(yù)防實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，才首次肯定了其預(yù)防效果。 受試者隨機(jī)分三組： 第一組接種傷寒石炭酸死菌苗 第二組接種傷寒乙醇死菌苗 第三組未接種為對(duì)照組 第六節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究舉例現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn)石炭酸菌苗組乙醇菌苗組對(duì)照組1954年接種人數(shù)1150312012711988發(fā)病例數(shù)71723 罹患率(1/萬(wàn)) 6.114.119.21955年接種人數(shù)859589139200發(fā)病例數(shù)268罹患率(1/萬(wàn))2.36.78.9病例數(shù)合計(jì)92331接種組與對(duì)照組