人類主要組織相容性復(fù)合體課件

1、人類主要組織相容性復(fù)合體Major Histocompatibility Complex一 基本概念組織相容性抗原 代表個體特異性的同種抗原 （或移植抗原） 主要組織相容性抗原 次要組織相容性抗原 各類動物的主要組織相容性抗原系統(tǒng) 物種 人 小鼠 猩猩 恒河猴 狗 符號 HLA H-2 ChLA RhLA DLA一 基本概念MHC 編碼主要組織相容性抗原的基因群，彼此緊密連續(xù)于某條染色體上。human leucocyte antigen（HLA） 人類主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細胞表面。因該抗原首先在白細胞表面被發(fā)現(xiàn)，故被稱為人類白細胞抗原HLA復(fù)合體 編碼人類主要組織相容性抗原的基

2、因群，彼此緊密連鎖于第6號染色體上二 人類MHC(HLA復(fù)合體) HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)位于第6號染色體短臂6p21.31，全長 3600kb,共有 224個基因座位，其中 功能性基因128個。多基因性：指在同一個體中，HLA復(fù)合體基因座 位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的多樣性。 多態(tài)性：指在一隨機婚配的群體中，染色體同一 基因座位上存在多個等位基因。編碼多 種產(chǎn)物。二 人類MHC(HLA復(fù)合體) 1. 經(jīng)典HLA基因 HLA類基因：B、C、A HLA類基因：DP、DQ、DR 2. 免疫功能相關(guān)基因 補體成分基因：位于HLA 類基因區(qū)C2 、 C4A 、 C4B 、 Bf基因 抗原加工提呈相關(guān)基因: 位于HLA基

3、因區(qū) 低分子多肽（LMP）基因 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體(TAP)基因 HLA- DM基因、 HLA-DO基因、 TAP相關(guān)蛋白基因二 人類MHC(HLA復(fù)合體) 非經(jīng)典類基因：HLA-E、F、G、X 等 炎癥相關(guān)基因： TNF基因家族、 HSP基因家族 3. 免疫無關(guān)基因 21羥化酶(cyp21) 基因二 人類MHC(HLA復(fù)合體) HLA復(fù)合體遺傳特征 1. 單元型遺傳 單元型：指HLA基因在同一 條染色體上 的組合,在遺 傳過程中， HLA單元型 作為一個完 整的遺傳單 位由親代傳 給子代。 二 人類MHC(HLA復(fù)合體)2.共顯性遺傳：是指每對染色體上的等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達

4、于細胞膜上。3.高度多態(tài)性：指一隨機婚配的配群體中，染色體同一個基因座上有多個等位基因，編碼多種產(chǎn)物。4.連鎖不平衡：指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的幾率。 三 人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)HLA 類抗原分子結(jié)構(gòu)與分布 由鏈（重鏈）和鏈（輕鏈）組成。 鏈：HLA類基因編碼，44kD，跨膜分子， 胞外部分分1、2 、 3三個功能區(qū)， 12肽段組成抗原結(jié)合槽，是抗原肽結(jié) 合部位；3 是CD8分子識別結(jié)合部位。 2m：第15號染色體的非HLA基因編碼,12kD。 2m 以非共價健與3結(jié)合維持分子構(gòu)型穩(wěn) 定性。三人類主要組織相容性抗原系統(tǒng) 分布：廣泛分布

5、于體內(nèi) 各種有核細胞及 血小板表面，三人類主要組織相容性抗原系統(tǒng) HLA類抗原分子結(jié)構(gòu)與分布 由鏈（35kD）與（28kD）鏈組成的異二聚體， 類（DP、DQ、DR）基因編碼均具有多態(tài)性。 多肽結(jié)合區(qū)：由1與1組成，抗原肽結(jié)合部位。 Ig樣區(qū)：由2與2組成，2是CD4分子識別結(jié)合部位 跨膜區(qū) 固定分子。 胞漿區(qū) 傳遞細胞內(nèi)外的信息。三 人類主要組織相容性抗原系統(tǒng) 分布：主要表達于B細 胞、單核-巨噬細 胞、樹突狀細胞 、激活的T細胞表 面。四 MHC分子的功能 參與抗原加工與提呈MHC類分子 內(nèi)源性抗原 抗原肽-MHC類分子CD8+T細胞MHC類分子 外源性抗原抗原肽-MHC類分子CD4+T細

6、胞 四 MHC分子的功能 約束免疫細胞間相互作用 MHC限制性：是指具有相同MHC分子的免疫細胞才能 有效地相互作用。1.M與TH細胞間相互作用受MHC類分子限制2.Tc與靶細胞間相互作用受MHC類抗原約束B細胞與TH細胞間相互作用受MHC類分子限制四 MHC分子的功能 輔助T細胞的活化 MHC分子是T細胞活化的重要輔助因子MHC類 分子識別CD8+ T細胞上的CD8分子。 MHC類分子識別CD4+ T細胞上的CD4分子。 參與T細胞分化過程 參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制 體內(nèi)控制免疫應(yīng)答的基因稱Ir基因，一般認為 其即是MHC基因。 在移植排斥反應(yīng)中起作用五 HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系 HLA與疾病的關(guān)

7、聯(lián) 指帶有某些特定HLA型別的個體易患某一疾病或?qū)υ摬∮休^強的抵抗力，已發(fā)現(xiàn)60多種疾病與HLA相關(guān)。 如 HLA-B27 強直性脊柱炎HLA-DR4 類風濕性關(guān)節(jié)炎五 HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系相對危險度（relative risk,RR）的計算 抗 原 疾病 a b c d （ad bc- n/2）2 nX2 (a + c )(b + d )(a+ b )(c + d )五 HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系根據(jù)X2值從X2表中求出P值，如P0.05 則差別顯著RR= ad/ bcRR=Fp(1-Fc)/Fc(1-Fp) Fp為患者抗原頻率 Fc為該地區(qū)正常人抗原頻率RR 1 時，無區(qū)別 RR 4 時，相關(guān)較為肯

8、定RR 1 時，表示有抵抗基因五 HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系歸因危險(attributable)，病因系數(shù)(etiologic factor)歸因危險 = B(R-1) / B(R-1)+1五 HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系HLA與疾病相關(guān)的機理細胞胸腺選擇異常分子抗原呈遞功能異常分子模擬學(xué)說 機體對這種病原微生物產(chǎn)生交叉免疫耐受 病原微生物刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體損傷了具有共同抗原的組織細胞受體學(xué)說連鎖不平衡五 HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系HLA表達異常與疾病 1. HLA 類抗原表達異常 某些腫瘤細胞表面類抗原表達降低或缺失，致使 CTL對腫瘤細胞上的抗原不能識別，使腫瘤細胞逃宿主的免疫攻擊。 2. HLA 類抗原表達異

9、常 異常表達MHC 類抗原, 往往可導(dǎo)致自身免疫性疾病。 HLA與排斥反應(yīng) HLA與輸血反應(yīng) HLA與母胎關(guān)系 HLA與法醫(yī) 六 HLA配型技術(shù)1 HLA表型檢測微量細胞毒試驗 用于檢測HLA AB C 及 HLA DR DQ 抗原 混合淋巴細胞培養(yǎng)用于HLA D 抗原檢測預(yù)處理淋巴細胞分型試驗 用于HLA D 抗原檢測2 HLA基因型檢測 PCR-SSOP PCR-SSP SBT（三）抗原肽與MHC HLA與疾病的相關(guān)性 疾 病 HLA抗原型別 RR強直性脊柱炎 I類 B27 100青少年類風濕性關(guān)節(jié)炎 B27 24Reiter病 B27 3050牛皮癬性關(guān)節(jié)炎 B17 6 Cw6 9 Be

10、hcet 綜合征 B51 1015發(fā)作性睡眠 II類 DR2 20尋常天皰瘡 DR4 24I型糖尿病 DR2/ DR2 20 多發(fā)性硬化癥 DR2 4全身性紅斑狼瘡 類C4AQO 6全身性硬化癥 C4BO 11 C4AQO 9HLA配型技術(shù) 1 HLA表型檢測 微量細胞毒試驗 用于HLA AB C 及 HLA DR DQ 抗原檢測 混合淋巴細胞培養(yǎng) 用于HLA D 抗原檢測 預(yù)處理淋巴細胞分型試驗 用于HLA D 抗原檢測 2 HLA基因型檢測 PCR-SSOP PCR-SSP SBT HLA表達異常與疾病 1. HLA 類抗原表達異常 某些腫瘤細胞表面類抗原表達降低或缺失，致使 CTL對腫瘤細胞上的抗原不能識別，使腫瘤細胞逃宿主 的免疫攻擊。 2. HLA 類抗原表達異常 HLA與抗病毒免疫 1 阻斷T 細胞對感染細胞的殺傷 抑制抗原肽段產(chǎn)生 抑制抗原肽段轉(zhuǎn)運 抑制HLA /抗原肽段復(fù)合物的運送和表達 阻礙細胞因子對HLA 表達的上調(diào)作用 2 抑制NK 細胞對感染靶細胞的殺傷 編碼HLA 樣分子 選擇性下調(diào)HLA 分子 （二） HLA表達異常與疾病 1. HLA 類抗原表達異常 某些腫瘤細胞表面類抗原表達降低或缺