中藥新藥研究與法規(guī)(藥學部分)-第六、七章-中藥新藥藥效、毒理研究的基本要點課件

1、新 藥 研 究生物學評價或有效性、安全性評價互相滲透互相依存藥學研究藥理研究臨床研究臨床前評價是實驗部分，臨床的基礎是實驗的繼續(xù)和最后判定化學評價第六章 中藥新藥藥效、毒理 研究的基本要點一、主要藥效學二、一般藥理試驗三、急性毒性試驗四、長期毒性試驗五、過敏性、刺激性等特殊安全性試驗六、致突變、生殖毒性及致癌試驗七、動物藥代動力學試驗一、主要藥效學（一）中藥新藥藥效學研究目的1.初步明確新藥是否有效；2.藥理作用的強弱和范圍；3.與同類藥或同劑型比較藥效或毒性反應的優(yōu)缺點和特色。確定有無實用價值及發(fā)展前景，可否開始人體試用及進行系統(tǒng)的臨床研究。（二）中藥新藥藥效學研究重要性1.發(fā)現(xiàn)新藥及對藥物

2、進行再評價中醫(yī)用藥強調(diào)辯證施治，個體化強，隨證加減，多為處方煎劑服用。研制的新藥是經(jīng)提取的、有固定的處方和劑型；工業(yè)化生產(chǎn)，有一定的提取工藝。藥物性質和作用均有變化，特別是原有的治療和毒副作用可能變化。應用上強調(diào)通用性和社會化。因此，有必要進行藥效學研究，對藥物的安全性和有效性進行再評價。2.為新藥的臨床研究奠定基礎動物試驗作為人的替身，在新藥用于人體之前，先進行藥效和毒理試驗，確保受試病人不致延誤病情及產(chǎn)生不良后果。（保安）盡管人與動物有差異，但藥物在人體和動物尤其是在哺乳動物所表現(xiàn)的作用和毒性在大多數(shù)情況下與臨床研究的結果是一致的。（可行） 如：黃連的抗菌，人參提高免疫功能，丹參擴冠、抗心

3、肌缺血。3.補充臨床研究的不足藥效學研究可嚴格控制實驗條件和各種影響因素，便于在復雜因素中發(fā)現(xiàn)內(nèi)在規(guī)律性，滿足實驗研究客觀性、準確性、重現(xiàn)性及數(shù)據(jù)化的要求。動物實驗不存在人體試驗所受的各種限制和社會道德輿論，可反復進行在人體無法進行的傷害試驗。4.揭示中藥復方藥效的物質基礎及配伍規(guī)律5.傳統(tǒng)中藥即使無毒，但長期大量服用也會導致肝腎損害，尤其是類別高的新藥。如靈芝注射液過敏較多。（三）藥效學研究的局限性動物與人存在種屬差異，臨床疾病與動物模型存在差異。有些藥物對人有明顯作用而對動物無作用。如巴豆的峻下逐水。有些藥物在在動物試驗中有效，在臨床卻無效或臨床效果不好。如丹皮酚可降低實驗性高血壓；葛根黃

4、酮對小鼠的避孕作用。（四）藥效學研究的技術要點1.試驗設計 （1）依據(jù)與原則： 依據(jù)藥政法規(guī)、參照新藥組方、劑型、給藥途徑、功能主治、臨床經(jīng)驗等。 原則：實事求是、體現(xiàn)高水平、堅持中藥特色。 嚴格做到：隨機、對照、重復，數(shù)學統(tǒng)計學處理。（2）根據(jù)新藥的不同情況設計試驗方案以病名為主治的新藥：急支（抗感染、抗炎、鎮(zhèn)咳祛痰、解熱）。以中醫(yī)證名為主治的新藥：脾虛證（胃腸功能試驗、抗應激試驗、免疫功能測定）。缺乏適當模型的新藥：精神病、梅核氣、銀屑病。（3）新藥研究要求達到的水平 多方面、多層次闡述藥理作用。但必須緊扣功能主治，重點突出，避免以廣取勝。主要作用：13項，每項選23種實驗方法。其它作用：

5、25項，每項選12種實驗方法。 藥效試驗應盡量反映受試藥的特點，包括作用強度、作用時間、作用特點。2.試驗方法與指標的選擇（1）試驗方法體外試驗： 適于分析試驗和作用機制的研究。重現(xiàn)性好，排除體內(nèi)干擾，但與臨床遠，失去整體統(tǒng)一性和神經(jīng)體液調(diào)節(jié)。 如梔子苷的利膽作用弱，而在體內(nèi)的代謝物京尼平作用增強。體內(nèi)試驗： 新藥藥效學研究以體內(nèi)試驗為主。 正常動物或病理模型動物、急性實驗和慢性實驗。（2）指標的選擇特異性：針對性要強。專屬性好。如血壓變化不是急性腎炎的特異指標。敏感性：準確反應病情、證候變化及藥物的防治作用。重現(xiàn)性：指標穩(wěn)定、結果可靠?？陀^性：肉眼觀察帶有主觀性，儀器測試指標更為客觀。指標的

6、量化：質反應指標和量反應指標3.動物與動物模型（1）動物： 種 品系動物等級和健康(普通清潔級) 實驗設施(封閉管理) 年齡 性別（2）模型： 病理模型的要求：臨床相似，中醫(yī)特點。 模型的相對性 需改進、完善、積累。如風濕模型與人的病因病機不一樣。 有的劑型很難在動物身上實施。小鼠、大鼠：最常用家兔：體溫敏感，解熱、抗炎；豚鼠：過敏；貓狗：血壓穩(wěn)定，狗的血循環(huán)、神經(jīng)發(fā)達，消化系統(tǒng)與人似，毒理與人接近；豬：皮膚組織構造與人近。4.對受試藥物與對照藥物的要求（1）受試藥物：處方固定制備工藝、質量標準應基本穩(wěn)定制劑和提取物作受試藥的優(yōu)缺點給藥途徑對受試藥的要求（2）對照藥物的要求正常對照組：空白對照

7、，復防止假陽性；模型對照組：有效性測定；陽性對照組：防止假陰性； 可比性；合法性；擇優(yōu)性原劑型對照5.藥效學試驗的劑量與給藥途徑（1）劑量的確定臨床等效劑量根據(jù)臨床用量的體重計算根據(jù)半數(shù)致死量計算根據(jù)文獻估計計算通過預試驗測定劑量（2）給藥途徑和方法 1）給藥途徑：應與臨床相符； 2）給藥方法 給藥容量：小鼠0.4、大鼠12ml 不同劑量的體現(xiàn):濃度不同 給藥方式：預防性、治療性。（三）藥效學研究的技術要點6.試驗結果的處理（1）圖表（2）統(tǒng)計學處理質反應資料：X2 檢驗，離散的計數(shù)資料；量反應資料：t 檢驗：連續(xù)的如體溫、血壓；等級資料：-,+,+,+，如潛伏期等。二、一般藥理學試驗1.研究

8、內(nèi)容： 主要藥效學以外的廣泛藥理，包括呼吸、循環(huán)、神經(jīng)等。2.目的：進一步全面了解新藥對機體各方面的影響。發(fā)現(xiàn)有意義的作用和潛在的危險性，以便做到物盡其用或擴大適應證；避免或減少臨床上的不良反應。，揭示用藥注意事項。三、毒理學研究的目的和必要性（一）目的：1.排除不安全藥物進入臨床試驗；2.了解新藥可能出現(xiàn)的毒副反應；3.為臨床確定治療劑量提供依據(jù)；4.為確定臨床禁忌證提供參考。（二）必要性：1.中藥應用，歷史悠久。但未進行過系統(tǒng)的毒理學研究。如對毒性的認識臨床上認識的多而從本質、機制上認識的少，短期毒性了解的多，長期毒性了解的少。2.用現(xiàn)代技術研制、生產(chǎn)的中藥制劑，其安全不容忽視。如醇提物集

9、中毒性大的生物堿等，而棄去毒性小的蛋白、多糖等。又如傳統(tǒng)湯劑揮發(fā)油逸出，而現(xiàn)代單獨提取揮發(fā)油，其毒性增強。GLP的由來1.1975年，美FDA被批評對某藥審查不嚴格，對此進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)致癌試驗有問題。（1）當技術員不在時，飼養(yǎng)員把對照和給藥組混淆了。（2）對死亡動物處理不當，全部試驗500只動物，只對存活的96只做病理，可信性差。 1976年制藥企業(yè)聯(lián)合會制定GLP，之后發(fā)現(xiàn)頻頻出現(xiàn)問題，記錄不全，動物識別困難，數(shù)據(jù)任意挑選。1979年生效，以法律的形式執(zhí)行。2.我國于1993年12月試行，1999年施行。GLP的基本要求1.合格的工作人員素質2.合格的設備和設施3.健全的標準操作規(guī)程4.嚴格

10、的質量保證措施（1）良好的職業(yè)道德，科學作風，相應的學歷；（2）熟悉GLP規(guī)范，掌握并執(zhí)行SOP；（3）及時準確記錄，定期匯報；（4）根據(jù)崗位著裝；（5）定期體檢。（三）急性毒性試驗1.目的(1)推測新藥對人的急性毒性的強弱(2)為長期毒性、三致等試驗的設計提供劑量選擇依據(jù)和有關毒性信息(3)推測受試藥物毒性發(fā)生的速度和持續(xù)時間2.技術要點（1）動物種類年齡、性別、體重數(shù)量（2）給藥方法動物禁食給藥途徑（3）試驗方法半數(shù)致死量的測定最大給藥量試驗近似致死量試驗（4）試驗結果的評價可靠性評價安全性評價：毒性強弱和類型對臨床的指導意義：探討安全有效劑量；對長期毒性試驗劑量的參考價值。(四) 長期毒

11、性試驗1.長期毒性試驗的目的和意義目的：觀察反復給藥情況下，實驗動物對受試物出現(xiàn)的毒性反應，毒性量效的關系，主要靶器官毒性反應的性質和損害程度及可逆性等；實驗動物能耐受的劑量范圍，無毒反應的劑量、毒性反應劑量及安全劑量范圍；了解毒性產(chǎn)生時間、持續(xù)時間、可能反復產(chǎn)生毒性反應的時間、有否遲發(fā)性毒性反應、有否蓄積毒性或耐受性等。2.試驗設計試驗周期劑量指標的選擇 恢復期觀察 資料的整理和結果的分析第七章 新藥臨床研究的一般要求臨床試驗：是指任何一種有受試者參與的有計劃的試驗，目的是為尋求一種在相同條件下，對未來患者的一種最恰當?shù)念A防或醫(yī)療方法。一、基本內(nèi)容1.藥物臨床研究 (1)臨床試驗 (2)生物等效性試驗須經(jīng)國家藥監(jiān)局批準須執(zhí)行GCP。2.臨床試驗的分期：期:初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。 目的：觀察人體對新藥耐受程度和藥代動力學；為制定給藥方案提供依據(jù)； 期：治療作用初步評價階段。目的：初步評價藥物的治療作用和安全性；為期臨床設計和給藥劑量提供依據(jù)；期：治療作用確證階段。目的：進一步驗證藥物對的治療作用和安全性；評價利益與風險關系，為藥物獲申請批準提供充分的依據(jù)。期：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。目的：考察廣泛使用時藥物的療效和不良反應；評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。3.受試例數(shù)期：