自身免疫和自身免疫病-免疫學課程PPT課件

1、病 歷 摘 要 1患者：女，30歲，2000年無明顯誘因出現雙手及雙關節(jié)疼痛，但無紅腫，曾自行治療，癥狀暫時緩解，1.5年后無明顯誘因出現發(fā)熱、體溫波動在37.440，伴有脫發(fā)，顴部紅斑，皮疹，且日照后加重，抗核糖體抗體陽性，抗Sm抗體陽性。 病 歷 摘 要 2 患者：女，44歲，反復發(fā)作、進行多關節(jié)包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝，腳踝和腳疼痛、腫大，晨僵超過8小時，易疲勞； 體格檢查：關節(jié)出現彌散性、對稱性滑膜炎、皮下結節(jié)； X線片顯示：手骨關節(jié)邊緣出現早期病變。 第十五章 自身免疫和自身免疫性疾病 (Autoimmunity & Autoimmune Disease) 第一節(jié) 概述第二節(jié)

2、 自身免疫病的發(fā)病機制第三節(jié) 自身免疫病的免疫病理第四節(jié) 臨床典型自身免疫病第五節(jié) 自身免疫病診治原則第一節(jié) 概 述(一)基本概念自身免疫（autoimmunity） 是指機體針對自身抗原產生的免疫應答。自身免疫?。╝utoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身組織損傷并表現出臨床癥狀的疾病。自身抗體與自身反應性T細胞 針對自身組織的免疫應答過程中產生抗體和效應T細胞. （二）自身免疫的生理意義維持機體生理自穩(wěn)作用：通過清除受損 傷組織及其分解產物。免疫調節(jié)作用：獨特型網絡，MHC的限 制性。（三）自身免疫病的共同特征1、病程遷延，發(fā)作與緩解交替2、存在自身抗體和（或）自

3、身反應性T細胞3、自身免疫造成的損傷或功能障礙4、免疫抑制劑治療有一定療效5、女性易感，疾病常有重疊性，有遺傳傾向6、可制造動物模型，也可被動轉移1 按自身抗原分布范圍分類： 器官特異性與非器官特異性2 原發(fā)或繼發(fā)性自身免疫病3 按病程分類：急性局部性/全身性 慢性局部性/全身性（三）自身免疫病的分類第二節(jié) 自身免疫病的發(fā)病機制 抗原改變 激活免疫活性細胞 對自身抗原產生應答 自身免疫病 免疫系統(tǒng)的異常改變 免疫系統(tǒng)選擇性識別自身抗原 對自身抗原產生應答 自身免疫病 自身抗原性質的改變 分子模擬 隱蔽抗原的釋放（一）抗原方面的因素1、自身Ag性質的改變：感染、輻射、藥物（A）正常（B）交叉反應

4、 旁路激活（C）加入藥物 抗原性質改變 旁路激活（2）A 族鏈球菌胞壁/胞膜Ag 人腎小球基底膜 心瓣膜 大腸桿菌 O14 結腸粘膜 熱休克蛋白（ HSP），是存在一切生物細胞的高度保守蛋白，其他物種來源（各種病原體）的HSP與人HSP有很大的相似性，感染誘導自身免疫病。 2、分子模擬 3. 隱蔽抗原的釋放 外傷引起交感性眼炎:受傷眼發(fā)病在先，經半個月到一月后另一眼也發(fā)病。發(fā)病機制：刺傷引起葡萄膜色素抗原釋放 致敏T細胞，經增殖擴散 對另一眼的葡萄膜發(fā)生免疫攻擊（二）機體免疫功能的異常1、MHC-II類分子異常表達 某些自身免疫病受累器官細胞表面異常表達或高表達MHC-II類抗原。因此，這些細

5、胞可能具有向Th細胞提呈自身抗原的潛能，從而導致自身免疫病的發(fā)生。 提呈自身抗原 自身反應性淋巴細胞激活 自身免疫病2、調節(jié)性T細胞亞群異常 * CD4+CD25+調節(jié)性T細胞異常 * CD8+CD28-調節(jié)性T細胞異常 * Tr1、Th3調節(jié)性T細胞異常 * NKT細胞異常 調節(jié)性T細胞異常 不能有效抑制自身反應性T細胞 自身免疫病 如：BALB/c鼠、SLE、EAE、NOD加劇糖尿病等。 Th1和Th2細胞功能失衡* Th1功能亢進某些器官特異型自身免疫?。↖DDM、MS） * Th2功能亢進某些器官非特異型自身免疫?。⊿LE）3、協(xié)同刺激分子異常表達 B7分子異常表達 提供活化信號2 自

6、身反應性淋巴細胞激活 自身免疫病 CTLA-4分子異常表達 不能抑制活化信號2 自身反應性淋巴細胞激活 自身免疫病 4、多克隆刺激劑的旁路激活 * 超抗原自身反應性T細胞活化 * TI抗原自身反應性B細胞活化超抗原激活T細胞示意圖5、表位擴展（epitope spreading） 優(yōu)勢表位（dominant epitope）：初始接觸免疫細胞時刺激免疫應答的表位。隱蔽表位(cryptic epitope)：后續(xù)免疫應答中刺激免疫應答的表位。表位擴展：免疫系統(tǒng)對病原體進行持續(xù)性免疫應答的過程中，可對隱蔽抗原表位相繼發(fā)生免疫應答。初次應答(膜Ag)再次(組蛋白)三次(DNA)抗核抗體（ANA）SL

7、E發(fā)生中的表位擴展示意圖6、免疫忽視的打破 免疫忽視（immunological ignorance）：指對低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應答的現象。 多克隆刺激劑進入、協(xié)同刺激因子和細胞因子水平異常表達 打破免疫忽視 引發(fā)自身免疫病7、細胞凋亡途徑異常 Fas/FasL表達異常 * 表達過少 AICD機制障礙 自身反應性T細胞清除障礙 自身免疫病 * 表達過多（胰島細胞） CTL通過Fas/FasL途徑殺傷靶細胞 （如胰島細胞） 自身免疫病 如：IDDM、多發(fā)性硬化、橋本氏甲狀腺炎等。AICD機制抑制T細胞過度活化CTL表達FasL誘導靶細胞凋亡活化的CTL表達FasLFas-FasL相互作用

8、誘導靶細胞凋亡FasL病毒感染的靶細胞（三）遺傳因素 機體對特定自身抗原能否產生應答及應答的強度受MHC遺傳調控； 許多基因編碼的免疫分子參與免疫應答、免疫耐受、免疫細胞的凋亡。 * Fas/FasL、IL-2、CTLA-4、 C1、C2、C4遺傳因素-家族史傾向一卵雙生和雙卵雙生發(fā)生同樣疾病的幾率（%） 自身免疫病的名稱 一卵雙生 雙卵雙生 類風濕關節(jié)炎 32 11 SLE 57 5糖尿病 （胰島素 ） 50 5 甲亢 47 3 多發(fā)性硬化癥 25 2 患自身免疫病的風險一半來自遺傳因素 HLA型別與自身免疫病的關系HLA-B27強直性脊椎炎 90%#HLA-DR4類風濕關節(jié)炎HLA DR5

9、慢性甲狀腺炎HLA-DR3重癥肌無力晚期強直性脊椎炎患者（三）其他因素1、年齡2、性別3、神經-內分泌因素第三節(jié) 自身免疫病的免疫病理自身免疫病組織損傷大多由II、III、IV型超敏反應所致： 自身抗體介導的組織損傷； 免疫復合物介導的組織損傷； 自身反應性CD8+CTL和Th1細胞細胞 及巨噬細胞、NK細胞介導的組織損傷； 自身免疫病患者體內主要自身抗體 抗核抗體（ANA） 抗變性IgG、抗體 （類風濕因子，RF） 抗磷脂抗體（APL抗體） 抗中性粒細胞胞漿抗體 （ANAC） 第四節(jié) 臨床典型自身免疫病 （一）類風濕關節(jié) （二）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （三）重癥肌無力 （四）Graves 病 （五）

10、多發(fā)性硬化 類風濕關節(jié)Rheumatoid arthritis, RA * 以關節(jié)組織慢性炎癥病變?yōu)橹饕憩F的全身性疾病。 *基本病理改變是滑膜炎，常導致進行性關節(jié)破壞、畸形。 RA 患者手指關節(jié)實質性損傷與發(fā)病有關的主要因素遺傳因素：中國患者HLA-DR4占42-43%（正常14%）感染因素：80%患者檢出抗EB病毒抗體內分泌激素：皮質激素減少，抗炎能力RA患者主要免疫學異常 1.體液免疫：關節(jié)腔中出現大量漿細胞；產 生多種自身抗體-RF 2.細胞免疫：關節(jié)滑膜中浸潤大量T細胞,以CD4+T細胞為主 3.細胞因子：IL-1、IL-6、TNF-類風濕性關節(jié)損傷關節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨

11、質損傷炎性滑液關節(jié)軟骨受損變薄(a) 健康關節(jié)(b) 類風濕性關節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) Systemic lupus erythematosus主要特征： 全身多系統(tǒng)受累，產生多種自身抗體.SLE 患者 病因未明，系多種因素共同作用的結果：（遺傳、性激素、感染、環(huán)境）。發(fā)病機制# B細胞功能亢進：血清中出現大量自身抗體，Ag-AbIC參與組織損傷# T細胞功能異常： T細胞數量減少，功能缺陷。NK細胞毒、IL-4、IL-6 SLE患者血清中常見自身抗體 重癥肌無力的發(fā)病機制Graves病的發(fā)病機制多發(fā)性硬化和實驗變態(tài)性腦炎類型自身效應細胞靶抗原/靶細胞常 見 疾 病 型超敏反應型超敏反應抗血細胞表面 抗原的抗體紅細胞表面抗原自身免疫性溶血性貧血血小板表面抗原血小板減少性紫癜粒細胞表面抗原中性粒細胞減少癥抗細胞表面受體的抗體TSH受體（激動）毒性彌漫性甲狀腺神經肌肉接頭乙酰膽堿受體（抑制）重癥肌無力胰島素受體（激動）低血糖抗細胞外抗原的自身抗體基底膜型膠原肺出血腎炎綜合癥型超敏反應抗核抗體核抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗變性抗體變性IgG類風濕性關節(jié)炎CD8CTL胰島細胞胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）CD4Th1中樞神經內髓鞘蛋白(MBP)小鼠實驗性變態(tài)反應性腦脊髓膜炎（EAE），多發(fā)性硬化癥血清中有高水平的丙種球蛋白（