第三章縮合反應CondensationReaction課件

1、 第三章 縮合反應 Condensation Reaction縮合反應：兩個或多個有機化合物分子經反應組成一個較大的新分子的反應，或分子內發(fā)生反應形成新分子；一般地，縮合反應常通過脫去一些小分子，就位形成新的C-C鍵(或C-雜鍵) 。本章僅討論： * 具有活潑氫的化合物(易形成C負離子，即d-合成子)與羰基(其C上有正電性，即a-合成子)化合物之間構成新的C-C鍵的反應；* 分子內環(huán)合反應。1第一節(jié) -羥烷基化、鹵烷基化、氨烷基化第一部分 -羥烷基化反應一、羰基位碳原子的-羥烷基化（aldol縮合) 含有-活性氫的醛或酮，在堿或酸的催化下發(fā)生自身縮合或不同分子間的縮合，使羰基-位C原子上引入羥

2、烷基，即生成的-羥基醛或酮，一般可進一步脫水生成，-不飽和醛或酮。又稱醛醇縮合(aldol縮合)。231、含有-活性氫的醛、酮的自身縮合 由于羰基的影響，在醛、酮中其羰基位上都有活潑H，在酸或堿催化下發(fā)生以下通式的反應：式中：R=H，脂肪基或芳烴基堿催化的反應機理： 前三步可逆，第一步為限速反應。456 醛自身縮合應用較多，而酮的活性低于醛，酮的自身縮合的速度較慢，需設法打破平衡，向反應右邊轉化，如丙酮的縮合：對于活性醛，反應溫度較高或催化劑的堿性較強，有利于進行消除脫水得, -不飽和醛7應 用 ：8Soxhlet (索氏) 提取器 丙酮自身縮合的儀器與過程 當下面燒瓶中丙酮沸騰時，蒸氣沿著圖

3、中提取器左側玻璃管A上升，被冷凝管冷凝成為液體，流入B管； B管中填充Ba(OH)2，蒸發(fā)上的丙酮浸透在Ba(OH)2中，被催化發(fā)生自身縮合，當提取器內液體液面C超過虹吸管D的最高處時，即產生自動虹吸，經虹吸管D將液體液流回到燒瓶中，不斷循環(huán)，反應瓶中的縮合物濃度不斷加大，直至完成反應。9(2) 酸催化的反應機理： (酸催化應用不多)101112(3)反應結果的總結：a、醛自身縮合，可發(fā)生在同一分子內部(烷二醛)，生成環(huán) 狀化合物；b、醛自身縮合，可得到多聚的環(huán)狀物；c、酮自身縮合，若是對稱酮，則縮合產品單一；d、酮自身縮合，若是不對稱酮，則反應主要發(fā)生在羰基-位上取代基較少的C原子上，得-羥

4、基酮或，-不飽和酮；e、具有特殊分子結構的多羰基(即多酮)化合物，也發(fā)生分子內縮合反應(常為分子內環(huán)合)。2、不同醛、酮分子間的縮合 情況比較復雜，產品為混合物。13 常發(fā)生交叉的醛酮縮合和自身縮合，可能有四種產品，見下例：(1)反應規(guī)律a、兩個不同醛分子間發(fā)生縮合時，在堿催化下，一般是-C原子上含有較多取代基的醛形成碳負離子向-C原子上含有較少取代基的醛的羰基進行親核加成，在室溫下反應符合上述規(guī)律；高溫下則不然，見下例：14b、醛酮縮合時，一般地說，易得醛自身縮合的產物；若是丙酮與醛反應，只因丙酮易形成碳負離子，而與醛的羰基發(fā)生親核加成，脫水得，-不飽和酮。15(2)定向醛醇縮合 (Dire

5、cted aldol condensation) 為克服醛酮間縮合時易發(fā)生醛自身縮合，人們應用封閉基團，首先與醛或酮作用，以保證定向縮合。a、烯醇鹽法：先將某一種醛、酮與具位阻的堿(如LDA，二異丙胺鋰)作用，生成所謂動力學 烯醇鹽，再與另一分子的醛、酮反應，實現區(qū)域或立體選擇性的縮合。16 LDA 作用主要有兩方面： 一是專一定向縮合，如上例產生一種主產品，收率達65%； 二是立體選擇性縮合，LDA與酮生成動力學的Z和E型烯醇鋰鹽，在與醛反應時，一般地，Z型烯醇鋰鹽主要生成赤型醛醇，而E型烯醇鋰鹽則生成以蘇型醛醇為主。其解釋是，在縮合中，反應經歷了一個椅式六元環(huán)過渡態(tài)，兩個處于間位的體積較大

6、的直立基團，必然能量較高，這種過渡態(tài)就形成較少，使產品經由能量較低過渡態(tài)而產生，形成上述規(guī)律，具體見下圖式：17181920b、烯醇硅醚法：將其中一種醛、酮(與如鹵代三烷基硅烷反應)轉變成烯醇硅醚，在Lewis酸(如TiCl4)催化下與另一分子醛、酮縮合。21c、亞胺法螯合，穩(wěn)定具較大的親核性C醛變?yōu)閬啺泛?，親電性減弱，自身縮合的趨勢變小223、甲醛與含有-活性氫的醛酮縮合(1)Tollens 縮合(羥甲基化反應) 含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理(被碳負離子進攻)，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應稱為Tollens縮合反應。2324(2)

7、甲醛與醛或酮在強堿或多羥基堿作用下，可在醛或酮上發(fā)生多次羥甲基化反應：(57%)(85%)254、芳醛與含有活性氫的醛、酮的縮合（Claisen-Schimidt 反應)極不穩(wěn)定，脫水產物構型一般為 反式26(1)芳醛與丙酮(含兩個反應活性氫)可得對稱性的酮(2)芳醛與僅含有一個活性氫的不對稱酮反應，酸或堿催化下，均得同一產品：27 但也有縮合后不脫水的情況，這主要是溫和反應條件作用的結果，下例中還發(fā)生了鹵素被堿性取代(1H NMR和MS都證明之)：28(3)芳醛與含有兩個活性氫的不對稱酮反應，酸或堿分別催化下，得兩種不同產品：堿催化時，1位形成碳負離子較3位容易酸催化時，考慮所形成的烯醇的穩(wěn)

8、定性，縮合在3位發(fā)生29 在酸催化時，2,3-位形成雙鍵的烯醇體的穩(wěn)定性大的原因：a、存在p-共軛效應；b、3-位正碳離子的穩(wěn)定性。30(4)無溶劑條件下的芳醛與含有活性氫的醛、 酮的縮合(新近研究報道，綠色合成化學) 將粉末狀的醛、酮和NaOH一起混合研磨，十多分鐘后可看到反應發(fā)生，得到粘性固態(tài)物或粘稠狀液體，放置可得固化產物。Raston CL, Scott JL, Green Chem, 2000, 2: 4931二、不飽和烴的-羥烷基化反應(Prins反應)1、定義與反應過程 在酸催化下，甲醛(等其它醛)和烯烴加成得到1,3-二醇或進一步和甲醛反應生成環(huán)狀縮醛(1,3-二氧六環(huán))的反應

9、稱為Prins(甲醛-烯加成)反應。322、影響反應的因素(1)常用催化酸有稀H2SO4、磷酸、強酸性離子交換樹脂，以及BF3、ZnCl2等Lewis酸，但用HCl與有機酸作催化劑時，產物會有變化：-氯代醇副產物-氯代醇1，3-二醇甲酸酯 1，3-丙二醇衍生物 33(2)烯烴的結構影響： 乙烯與甲醛需在強烈條件下才能反應，而烴基取代的烯與甲醛反應較易； RCH=CHR型烯烴反應后主產物為1,3-二醇，但收率較低； R2C=CH2 或RCH=CH2型烯烴反應后主產物為環(huán)狀縮醛，收率較高。(3)溫度的影響： 較低溫度有利于環(huán)狀縮醛產物的生成，強烈條件下有利于1,3-二醇的生成。75%（甲醛計) 9

10、%（甲醛計） 15%（異丁烯計） 34三、芳醛的-羥烷基化反應(安息香縮合反應) 芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應稱為安息香縮合反應。96.5%-羥基酮35反應機理： 芳香甲醛的苯環(huán)上有供電基時，則難以發(fā)生自身縮合，生成對稱的-羥基酮，可與苯甲醛生成不對稱的-羥基酮，見下例：36 可用N烷基噻唑鎓鹽作為催化劑，在室溫下幾分鐘就可完成。/ 磷酸鹽37四、有機金屬化合物的-羥烷基化1、Reformatsky(瑞弗馬斯基)反應：-鹵代酸酯在鋅粉存在下生成類似于格氏試劑的鋅有機物，在酸性條件下與醛或酮反應，縮合而得-羥基酸酯或脫水產物。38(1) 反應過程：39(2)有機鋅化

11、物的制備、性質與結構 a、 無水，鋅粉要活化，溶劑：乙醚、苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。b、-鹵代酸酯的活性順序為：40c、有機鋅化物的結構：41Reformatsky反應的應用：* 合成-羥基羧酸酯* 合成-羥基羧酸* 醛、酮增長碳鏈的方法之一42注意：分步進行可以避免羰基化合物被鋅粉 還原! 除了醛、酮外，酰氯、腈、稀胺等均可與-鹵代酸脂縮合，分別生成-酮酸脂、內酰胺等。432、Grignard (格利雅)反應 格氏試劑與醛、酮發(fā)生加成反應可制備(仲、叔)醇類的有效方法之一： 44第二部分 鹵烷基化反應 -鹵烷基化反應(Blanc反應）1、芳烴在甲醛、氯化氫及Lewis酸或質子酸催化下，在芳烴

12、上引入鹵甲基的反應，稱Blanc鹵甲基化反應。2、反應機理： 屬于親電取代反應，親電試劑為質子化的甲醛。 芳環(huán)上有釋電子基團有利于反應；吸電子基團，不利于反應。453、其它氯甲基化試劑： 多聚甲醛/氯化氫，二甲氧基甲烷/氯化氫，氯甲基甲醚/氯化鋅等。464、反應規(guī)律(舉例說明)：47 活性小的芳香化合物常用氯甲基甲醚作反應物，因其易形成較強的親電試劑：+CH2Cl.48條件不同可引入兩個或多個鹵烷基!49芳雜環(huán)中的應用：乙醛代替甲醛50 鹵甲基可轉化成-CH2OH, -CH2OR, CH2CN, -CHO, CH2NH2(or NR2), -CH3等，還可用于延長碳鏈，在藥物合成中Blanc反

13、應有廣泛應用。51第三部分 氨烷基化反應一、-氨烷基化反應Mannich反應1、含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進行縮合反應，結果活潑氫原子被-氨甲基(由甲醛與胺縮合而得)取代，得到-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿/鹽)，稱為-氨甲基化反應，亦稱為Mannich反應。52上式中： 具-活性氫化合物(RH)常被稱為“酸組份”，它們包括有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些雜環(huán)化合物等，其中研究和應用較多的是酮類； 氨或胺(R2NH)常被稱為“堿組份”，它們常為：伯胺、仲胺、氨；催化劑：酸或堿；反應中必須有一定量的質子，pH宜在37之間。因此，常用胺的鹽酸鹽。醛(或稱“醛組份”)可以

14、是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛。53542、反應機理(德化學家C.Mannich在1917年以后的30年內研究的結果，反應中胺類和活性氫化合物為親核性，甲醛為親電性，甲醛和胺類應先反應) ：55563、影響反應的因素分析：(1)胺類(R2NH)和含有活性H化合物(RH)的親核性a、若RH和 R2NH 親核性相似或前者大于后者，則應用上機理方法，先將CH2O與 R2NH 反應得上式中間體，再在少量酸催化下與RH反應，得產品。70%74甲醛和二甲胺的加成產物 若反應物一起混合，則甲醛與苯甲酰丙酮優(yōu)先反應，得到相當多的副產物。57b、芳胺堿性弱，較難進行Mannich反應，則可

15、用間接的方法制備Mannich堿，即常將芳伯胺或芳仲胺與脂肪叔胺的Mannich堿進行交換而制取：(2)堿性催化(前述機理為酸性催化)：58(3)含活性H原子化合物的結構對產物結構的影響a、當RH中具有兩個或兩個以上活性H時，在過量HCHO與胺作用下，可進行多取代氨甲基化反應：59b、當一分子中羰基兩側-碳上都有活性H原子時，應用Mannich反應可形成環(huán)狀產物：抗膽堿藥阿托品的中間體：顛茄酮60c、不對稱酮往往得混合物。選擇不同的試劑可得區(qū)域選擇性產物：61(4)胺結構對Mannich產物的影響a、仲胺僅有一個H原子，產品較為單一：b、伯胺或氨的Mannich反應，產品顯復雜，因N原子上的H

16、都可參與縮合：-氨甲基化有位阻！62(5)醛的結構 Mannich反應中除用甲醛和聚甲醛外，還可用其它脂肪醛、芳醛作原料，它們的活性都小于甲醛，但由此反應可以獲得有意義的產物和藥物中間體。如以上的顛茄酮的合成，以及下例(不對稱Mannich反應)：634、除醛與酮外，酚、酯和雜環(huán)化合物均可在HCHO、 氨/胺作用下，發(fā)生Mannich反應，得到Mannich堿/鹽：645、Mannich堿的后繼反應(1)消除-加成反應 因C-氨甲基化合物不穩(wěn)定，加熱后易消除 一個胺分子而生成烯鍵，即，-不飽和烯酮(Michael 加成的反應物)，如下例：65(2)Mannich產物的氫解 氫解中發(fā)生C-N鍵斷

17、裂，制得比原起始物多一個碳原子的同系物：66(3)轉化 Mannich堿/鹽被強的親核試劑置換：(70%)67Mannich反應用途歸納： 制備C-氨甲基化產物 Michael 加成的反應物 轉化(如親核試劑置換) 制備多一個碳的同系物68二、Strecker氨基酸合成反應 醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應稱為Strecker氨基酸合成反應。該反應是制備-氨基酸的方便方法。69第二節(jié) -羥烷基、-羰烷基化反應 一、-羥烷基化反應 主要是以環(huán)氧乙烷為反應物，在Lewis酸或堿等作用下，發(fā)生環(huán)氧乙烷的開環(huán)縮合反應，形成-羥烷基化產物。 這里應熟悉芳烴的-羥烷基化

18、反應。70芳烴的-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應，生成 -芳基乙醇的反應。71 二、-羰烷基化反應 Michael 反應1、在堿性催化下，活性亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物(如酮、酯或腈等)發(fā)生加成縮合，生成-羰烷基化合物，稱為Michael(親核亞甲基加成)反應。 又為雙鍵加成縮合反應，該反應也可發(fā)生在有該結構條件分子內，有廣泛的應用。72式中：A、A、A為-CHO, -COR, -COOR, -CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR, SO2R 等吸電子基團?？捎孟峦ㄊ奖硎?Michael 反應

19、：73742、參加的反應物：Michael供電體(d-合成子，或d0合成子)：丙二酸酯、腈乙酸酯、-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；Michael受電體(a-合成子，或a3合成子)： ,-烯醛、 ,-烯酮、 ,-炔酮、 ,-烯腈、 ,-烯酯等；堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)，金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。 753、反應過程：76774、堿催化劑選擇與用量規(guī)律(1)堿催化劑選擇與供電體活性(即酸堿度)、反應條件有關：供電體的酸度大(即堿度小)，易形成碳負離子，則采用弱堿催化，如下例：pKa13pKa19，酸性小，在弱堿催化下不反應！78(2)供電體與受電體都活潑時，則用弱

20、堿(如NaCN)或不用催化劑Triton: R4NOH 氫氧四烴胺(弱堿)79(3)催化劑用量：強堿催化劑量：0.10.3當量，且反應溫度不應太高(用弱堿催化時，反應溫度可提高)，否則增加副反應：a、可使加成產物的C-C鍵斷裂而分解；b、發(fā)生不正常反應；c、用不飽和酮作受電體時，可發(fā)生分子內Claisen縮合而生成環(huán)二酮類化合物.以上可參見書中的例子。5、主要應用：(1)在活性亞甲基上引進三個碳原子的側鏈8081(2)合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類Robinson增環(huán)反應有機金屬化合物的-羰烷基化(閱讀)82 第三節(jié) 亞甲基化反應 (Methylenation)一、羰基烯化反應Wittig反應 (C

21、arbonyl-methylene Condensation)1、醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應的烯類化合物及氧化三苯膦的反應稱Wittig羰基成烯反應，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。83R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等，常為苯基；R1,R2,R3, R4：氫(不同時為H)、烷基、烯基、芳基、以及含有各種官能團的芳基和烷基等。反應通式：Wittig試劑84852、Wittig試劑的制備季鏻鹽正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉、氫氧化鈉etc無水、絕氧條件！86873、反應機理：順式消除8889 由機理可知，雙鍵產物可形

22、成 Z 或 E 兩種異構體，分別由內鎓鹽的赤型(syn)和蘇型(anti)消除分解而得：904、Wittig試劑的活性與穩(wěn)定性，以及Wittig反應的立體控制(1)Wittig試劑的類型與其性質的關系 Wittig試劑存在著d- p共軛，則該試劑較一般碳負離子穩(wěn)定；但其穩(wěn)定性又和試劑類型相聯(lián)系，大致分為兩大類型： R1和 R2為H、脂肪烴基、脂環(huán)烴基(即供電基)等，穩(wěn)定性小，但因R1和 R2不減弱或分散-C上負電荷，反應活性高，可在低溫下與羰基化合物反應。制備條件苛刻，需無水、氮氣保護下反應。 R1, R2為-COOR, -CN, -COR, -CHO, -Ph等吸電子基團，親核活性降低，穩(wěn)定

23、性增大。共軛效應越大，穩(wěn)定性越高，活性降低。制備條件不苛刻，可在水溶液中加堿制得。(穩(wěn)定葉立德)91(穩(wěn)定葉立德)以上兩類型試劑之間無明顯的界限，可歸納成下表：92舉例，反應活性對Wittig試劑制備的影響：93(2)不同羰基化合物對反應速度和收率的影響 脂肪、脂環(huán)、芳香的醛酮均可進行Wittig反應； 醛、酮中含有烯基、炔基、羥基、醚基、氨基、芳香族硝基、酰胺基及酯基等均不受影響，可進行選擇性亞甲基化反應； 反應速度：醛 酮 酯。94酮基羧酸酯類進行Wittig反應，僅酮基參與反應，酯羰基不受影響。95醛的取代基的影響：96(3)Wittig反應的立體控制對上表反應規(guī)律的解釋可參見(閱讀)：

24、1、朱淬礪 主編，藥物合成反應，化工出版社，1982， p 338343；2、Bergelson LD，et al，Tetrahedron，1967，23：2709.975、Wittig反應的特點：1)羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專一性的烯類，合成的雙鍵能位于在能量不利的位置；2)反應條件較溫和，收率較高； 3)和，-不飽和醛或酮反應時，一般不發(fā)生1,4-加成，雙鍵位置固定，可利用此性質來合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成；4)能改變反應條件和試劑，立體選擇性地合成一定構型的產物(Z或E型異構體)。98維生素A的合成：99Synthesis of -carotene(葉紅素，胡羅卜

25、素)1006、Wittig試劑可與烯酮、異氰酸酯、酸酐、亞胺和亞硝基等各種極性雙鍵發(fā)生反應，生成相應的Wittig產物：1017、Wittig-Horner反應(Wittig反應的改良)1)Wittig反應的兩大缺點：a.穩(wěn)定的Wittig試劑反應緩慢，活性大的該試劑反應條件較苛刻；b.產物與形成的膦氧化合物的分離較難，常需用層析法，不能用于工業(yè)化生產。2)Wittig-Horner反應特點：用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺代替原有Wittig試劑(yilde)，與羰基化合物反應，在相似的反應機理下，生成烯烴。1023)Wittig-Horner試劑的制備：式中：R=H、-COOR。-CN、-OR

26、、脂烴基、芳烴基等.1031044)反應過程(機理)與應用舉例溶劑：二氧六環(huán)、DMF、THF、1,2-二甲氧基乙烷等；常用堿性催化劑：NaNH2、KNH2、NaH、n-C4H9Li、 t-C4H9K等。105酮,-不飽和醛106烯酮雙酮產品以E式為主!1075)W-Horner反應與Wittig反應的比較a. Horner試劑穩(wěn)定性高，活性大，能與難以進行wittig反 應的芳醛、酮反應；b.產品易于分離純化，因所產生的膦酸酯易形成水溶性的磷酸鹽，可和非水溶性的烯烴分離；c. 立體選擇性高，產品以E式為主；d. Horner試劑膦酸酯等易得價廉。108Horner-Wadsworth-Emmo

27、ns Reaction(Wittig-Horner Reaction):Definition: Alkene formation from carbonyl compounds and a phosphonate carbanion.109110二、羰基位亞甲基化反應(一)Knoevenagel 反應1、定義與反應通式：活性亞甲基化合物：如丙二酸酯、氰乙酸酯、-酯酸酯、等，X,Y為：-CN,-NO2,-COR2,-COOR2,-CONHR2, etc.常用苯、甲苯回流帶水，利于反應進行.Cat： 吡啶、哌啶、二乙胺、氨、氫氧化鈉、碳酸鈉等，反應結果得,-不飽和化合物(一般為E式烯烴)，即在羰基

28、-碳上引入亞甲。1111122、反應機理 機理一： 類似醛醇縮合113114115機理二：亞胺過渡態(tài)1161173、舉例分析丙二腈類位阻大，反應困難，收率低118醛的活性大于酮，酮的收率較低用四氯化鈦吡啶催化可順利反應119120香豆素121改變配比和溫度，可得雙分子縮合產物，及環(huán)化為環(huán)己烯酮化合物。122(二)Knoevenagel-Doebner反應 在吡啶或哌啶催化下，醛或酮與丙二酸類化含物縮合，并發(fā)生脫羧，得-取代丙烯酸類化合物的反應。123酮一般不能與丙二酸迅速縮合，可通過烯胺再與丙二酸反應丙二酸單酯也可用吡啶催化脫羧124(三)Perkin反應 由芳醛與脂肪酸酐間的縮合，形成-芳基丙烯酸類化合物。125126127催化劑：弱堿，羧酸的K、Na鹽，Cs鹽效果好。反應溫度較高，易發(fā)生脫羧反應。6570-芳基丙烯酸128Knoevenagel-Doebner反應與Perkin反