缺血性心臟病代謝治療從基礎(chǔ)到臨床萬爽力

1、缺血性心臟病代謝治療從基礎(chǔ)到臨床萬爽力目錄代謝治療：缺血性心臟病治療的新起點探索代謝治療機制：優(yōu)化心肌能量代謝及其多效性代謝治療的臨床應(yīng)用進展探討心臟缺血疼痛的分子機制從機械假說到化學(xué)假說的變遷E.H. ColbeckLewis T. Lewis提出了缺血性疼痛是缺血引發(fā)的心肌內(nèi)致痛物質(zhì)釋放所致的假說Colbeck 提出缺血性心肌疼痛可能與心室壁擴張有關(guān)的觀點1903年1932年“化學(xué)假說”“機械假說”Heart Metab. 2004;24:57腺苷是重要的心臟內(nèi)源性疼痛介質(zhì)冠脈內(nèi)注射心房內(nèi)注射P=安慰劑A=氨茶堿（腺苷受體拮抗劑）Circulation. 1990;81:164-172心房

2、注射腺苷可引發(fā)胸痛，冠脈內(nèi)注射腺苷可更有效的引起典型心絞痛應(yīng)用腺苷受體拮抗劑后，可見明顯的心絞痛癥狀減輕n=22，穩(wěn)定性心絞痛患者，均通過靜脈注射腺苷，其中10例患者經(jīng)左心房注射腺苷，7例經(jīng)冠脈內(nèi)注射。應(yīng)用視覺類比量表（visual analog scale）評價心絞痛嚴重性從腺苷到心肌代謝異常心臟缺血性疼痛的重要機制心肌缺血心肌收縮做功心絞痛細胞內(nèi)酸中毒ATPADP腺苷腺苷A1受體Fundamental & Clinical Pharmacology 17 (2003) 133145 Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769心肌能量代謝改變是心肌缺血

3、最早期改變的主要表現(xiàn)心臟能量的儲備不足1分鐘，缺血數(shù)秒鐘內(nèi)細胞功能即受到抑制發(fā)作的心絞痛只是浮出水平面的冰山頂端“Lancet 1999;353:768769 教授目錄代謝治療：缺血性心臟病治療的新起點代謝治療機制探索：優(yōu)化心肌能量代謝及其多效性代謝治療的臨床應(yīng)用進展心臟是一個高耗能、低儲備的器官10萬 次6 公斤每日心臟收縮每日ATP消耗僅供跑100米之需心臟耗能居所有器官之首，但心臟能量的儲備卻極少，因此能量代謝穩(wěn)態(tài)對于維持心臟正常功能是非常重要的心肌能量儲備100 米維持正常心功能15秒心肌能量消耗正常心肌能量代謝特征低效途徑：合成單位ATP需分子氧高效途徑：合成單位ATP需分子氧葡萄糖

4、氧化脂肪酸氧化約占心肌供能的70%約占心肌供能的30%FABPpm:細胞質(zhì)膜脂肪酸結(jié)合蛋白；GLUT：葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白；CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脫氫酶；VLDL：極低密度脂蛋白心肌缺血時能量代謝異常特征氧耗顯著增加ATP合成效率降低能量儲備顯著降低乳酸堆積、酸中毒細胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)失衡心肌缺血時，心肌細胞葡萄糖氧化途徑受抑制、脂肪酸氧化途徑過度激活：因此，促進刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝，提高氧利用率和心肌能量儲備，使心肌最大程度的適應(yīng)缺血環(huán)境，可能是心肌能量代謝治療的理想方案優(yōu)化心肌能量代謝藥物治療的探索歷程1978年曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療70年代初一些基礎(chǔ)研究證實磷酸肌

5、酸/哌克昔林可能具有心肌保護作用1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應(yīng)用1962年，極化液首次被用于治療AMI 70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有一定的心臟保護作用1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保護作用 2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛 2000年，乙莫克舍被證實可能具有改善人類心臟功能的潛在作用 1985年，左卡尼汀被證實可能改善心絞痛發(fā)作頻率 1988年，Dichloroacetate被證實可能改善CAD患者的心臟功能 1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐

6、受性有關(guān) 動物實驗證實，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-8491920195019601970198019902000心臟代謝治療的探索歷程1988年二氯乙酸被證實可能改善CAD患者心功能2006年雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛不同代謝藥物作用途徑Heart Metab. 2006;32:917

7、部分抑制脂肪酸途徑是目前應(yīng)用最成熟、最廣泛的代謝治療心臟脂質(zhì)過量蓄積導(dǎo)致心臟脂毒性明顯肝毒性作用機制尚未完全明確，尚未在中國上市已在全球幾十個國家上市，全球臨床使用經(jīng)驗超過30年Heart Metab. 2006;32:917Heart Metab. (2011) 53:913心臟能量代謝途徑選擇性、部分抑制Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal. 2006;27:942*長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，簡稱3-KAT：線粒體內(nèi)進行脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶曲美他嗪（曲美他嗪）選擇性抑制3-KAT酶，利用有限

8、氧產(chǎn)生更多ATP曲美他嗪優(yōu)化能量代謝使心肌能量儲備提高33%曲美他嗪優(yōu)化能量代謝使心肌能量儲備提高33%萬爽力氧化特異性阻滯3KAT酶3KAT抑制2040%脂肪酸代謝NADH2合成減少NADH2對丙酮酸脫氫酶抑制作用降低促進葡萄糖代謝乙酰輔酶A心肌能量儲備33% Circulation Research. 2000;86:580-588.乳酸聯(lián)合代謝治療 缺血性心臟病的理想治療方案越來越多的證據(jù)提示曲美他嗪除抗心肌缺血作用外還具有多重療效抗心肌缺血心肌保護橈動脈內(nèi)皮保護作用優(yōu)化骨骼肌能量代謝，提高PAD患者運動耐量改善心肌能量饑餓減輕心肌炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制心肌細胞凋亡減輕腎缺血再灌注損傷降

9、低造影劑對腎功能的損傷既往研究證實曲美他嗪具有新近基礎(chǔ)/臨床研究提示曲美他嗪可單一器官、單一脂代謝干預(yù)靶點多器官保護、多作用靶點曲美他嗪改善心功能不全患者 “能量饑餓”狀態(tài)，改善左心功能European Heart Journal. 2006;27:942Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558目錄代謝治療：缺血性心臟病治療的新起點探索代謝治療機制：優(yōu)化心肌能量代謝及其多效性代謝治療的臨床應(yīng)用進展曲美他嗪治療進展：從基礎(chǔ)到臨床維持腎臟線粒體功能減輕PCI圍手術(shù)期造影劑腎病風(fēng)險減輕氧化應(yīng)激、抑制凋亡延緩心肌重構(gòu)/降低心衰住院率改善骨骼肌能量代謝提高P

10、AD患者運動耐量優(yōu)化心肌能量代謝提高心肌能量儲備降低心絞痛/心肌缺血風(fēng)險提高左心功能和生活質(zhì)量基礎(chǔ)研究臨床研究療效不斷被肯定獲益人群不斷擴展：穩(wěn)定性冠心病血運重建患者無癥狀心肌缺血2011年，注明心臟代謝學(xué)家Mario Marzili教授牽頭發(fā)表了一篇迄今為止規(guī)模最大的曲美他嗪薈萃分析，該分析比較了曲美他嗪與其他抗心絞痛藥物的抗心肌缺血療效，彌補了抗心肌缺血藥物間橫向比較的空白Cardiology 2011;120:5972抗心絞痛/心肌缺血Cardiology 2011;120:5972meta分析，218項隨機對照研究，n=19,028，心絞痛患者曲美他嗪治療進展抗心絞痛療效與各種抗心絞痛

11、藥物相當曲美他嗪改善穩(wěn)定性冠心病患者運動耐量與其他抗心絞痛藥物相當Cardiology 2011;120:5972*研究使用的是標準化療效值（size effect），即使用120s作為標準差，即下方橫坐標的指代60s。*這里指二氫吡啶類CCB抗心絞痛/心肌缺血當療效不相上下時，安全性成為抗心肌缺血藥物選擇的關(guān)鍵長期耐受性不佳低血壓水腫代謝紊亂偶有輕微不良反應(yīng)傳統(tǒng)血流動力學(xué)藥物曲美他嗪抗心絞痛/心肌缺血曲美他嗪安全性優(yōu) 聯(lián)合用藥更放心抗心絞痛/心肌缺血Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454n=94，PCI患者，在-受體阻滯制治療的基礎(chǔ)上予曲美他嗪或安慰劑治療12周

12、曲美他嗪顯著減少PCI術(shù)后心絞痛復(fù)發(fā)TRIMPOL II研究P平均每周心絞痛發(fā)作次數(shù)43210美托洛爾+曲美他嗪美托洛爾+安慰劑45%心絞痛發(fā)生率15%10%5%曲美他嗪對照組n=306，CAD患者，術(shù)前隨機予曲美他嗪或安慰劑治療，并持續(xù)用藥3年2010 ESC年會 論文摘要P血運重建曲美他嗪顯著降低無癥狀心肌缺血發(fā)作糖尿病合并缺血性心臟病患者（n=30），在標準治療基礎(chǔ)上隨機予曲美他嗪（20 mg .）或安慰劑治療6個月，期間行24小時心電圖監(jiān)測010-10-20-30-4037%42%曲美他嗪安慰劑無癥狀心肌缺血發(fā)作次數(shù)/24h無癥狀心肌缺血發(fā)作總時間min/24hInt J Cardio

13、l. 2007;120:79與基線相比變化比例（%）無癥狀心肌缺血最新Meta分析提示：曲美他嗪可延緩LVD患者左室重構(gòu)進程Rosano 2003Tuunanen 2006Vitale 2004匯總有利于曲美他嗪有利于安慰劑左室收縮末期直徑 絕對值變化P 0.0001 mm左室收縮末期直徑-50510-10有利于曲美他嗪有利于安慰劑左室舒張末期直徑 絕對值變化P 0.0001 mm左室舒張末期直徑-50510-1016項隨機對照研究，n=884，慢性心力衰竭患者J Am Coll Cardiol 2012;59:91322心功能不全代謝治療獲益貫穿心血管事件鏈的始終1 Rev Clin Esp. 2005,205:572 Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005,4:CD0036143 Curr Med Res Opin. 2004;20:144