受體阻滯劑基因多態(tài)性

1、關(guān)于受體阻滯劑的的基因多態(tài)性第一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月為什么藥物療效不一樣?第二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月為什么藥物療效不一樣?第三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics) 藥物基因組學(xué)研究人類基因組信息與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系，利用基因組學(xué)信息解答不同個(gè)體對(duì)同一藥物反應(yīng)上存在差異的原因。 第四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月% NON-RESPONSE TRYCYCLICS20-50% SSR inhibitors10-25% Beta-blockers15-35% ACE inhibitors10-

2、30% 5-HT1 migraine20-45% HMG Co A reductase inhib.10-30% Interferons30-70% Anti-neoplastics20-70% Beta2 adrenergic agonist40-70% 為什么藥物的無(wú)效率如此之高?第五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月為什么藥物會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)?Over 60% of the 27 drugs most frequently cited in ADRs are metabolized by at least 1 enzyme with an inherited DNA variant

3、 known to cause poor metabolism!Pharmacogenomics 2003;Lazarou et al (JAMA 1998)第六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 關(guān)于藥酶的基因多態(tài)性 P450酶的基因多態(tài)型（Genetic polymorphism）使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為4種表型： 正常代謝型 EM,又稱快代謝型（Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型 PM,又稱慢代謝型（Poor Metabolizer,占5-10%）;超速代謝型 UM（Ultrarapid Met

4、abolizer,占1-10%); 中間代謝型 IM（Intermediate Metabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間） 。第七張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥酶基因多態(tài)性與藥物濃度(PM)(IM)(EM)(UM)第八張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月從基因型到表型（藥酶）第九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Alprenolol Amitriptyline Bufuralol ClomipramineCodeine Desipramine Encainide EthylmorphineFlecainide Fluoxetine Guan

5、oxan ImipramineMetoprolol Nortriptyline Paroxetine PhenforminPropafenone Propranolol25%重要處方藥是經(jīng)2D6代謝第十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2D6的基因多態(tài)性 CYP2D6s的等位基因(125個(gè);2008年)與功能正常功能: CYP2D 6*1、*2、*33、*35;降低功能: CYP2D 6*9、*10、*17、*36、*41;增強(qiáng)功能: CYP2D 6*1N、 *2N、 *35N,N= *1、*2、*33 、*41;(為重復(fù)序列基因多態(tài)性); 全無(wú)功能: CYP2D6*3 、* 4、 *

6、5 、*6 、* 7、 *8、 *11 、*12 、*13、 *14 、*15 、 * 16、 * 18、 19 * 、 * 20 、 * 21 、 * 38 、 * 40 、 * 42、 *43 、* 44 、* 56、 * 62 第十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM第十二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-受體阻滯劑在臨床的重要地位涉及CVD每個(gè)環(huán)節(jié)具有不可替代的心臟保護(hù)作用第十五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)

7、應(yīng)用的17個(gè)-受體阻滯劑Pharmacotherapy.2007;27(6):874-887 第十六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-受體阻滯劑應(yīng)用廣泛風(fēng)險(xiǎn)卻很大Blockers are among the most widely prescribed of all drug classes, with more than 120 million prescriptions in the United States in 2004;一 are recommended as a first-line agent for various diseases, including heart

8、 failure, hypertension, and angina, as well as after myocardial infarction. However, -blocker therapy often produces variable responses among patients. Genetic differences may contribute to this variability in responses to -blockers. 第十七張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病中臨床應(yīng)用的專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心

9、血管病雜志編輯委員會(huì)(2009) 不僅高度評(píng)價(jià)了受體阻滯劑的臨床地位和重要作用,更重要的是強(qiáng)調(diào)規(guī)范使用!為什么要強(qiáng)調(diào)規(guī)范使用? 認(rèn)識(shí)上有誤區(qū);使用率低;應(yīng)用不規(guī)范;選藥不當(dāng). 遺憾地是“共識(shí)”未提及藥物基因組學(xué)對(duì)規(guī)范使用受體阻滯劑的重要作用,即提高療效、減少ADR所必需!第十八張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗高血壓的藥物基因組學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來Pharmacogenomics of antihypertensive drugs: past, present and future21世紀(jì)將更加肯定高血壓藥物基因組學(xué)的臨床價(jià)值!(The next decade should clea

10、rly define the clinical potential for hypertension pharmacogenomics.)Pharmacogenomics (2010) 11(4), 487491第十九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性大部分-受體阻滯藥的代謝是經(jīng)CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性; PM:酶活性缺乏，導(dǎo)致血藥濃度過高, 易誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng),甚至死亡，臨床用藥應(yīng)減少劑量; IM型:酶活性略微降低，此類病人用藥應(yīng)適當(dāng)減少劑量; EM:正常人群的代謝表型，故使用推薦劑量; UM:由于多

11、基因拷貝使酶蛋白高度表達(dá)，導(dǎo)致酶活性顯著增高,從而使血藥濃度降低而達(dá)不到治療效果，故應(yīng)適當(dāng)增加劑量或改用其他藥物。第二十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美托洛爾經(jīng)2D6代謝/比索洛爾則否第二十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美托洛爾受藥酶基因多態(tài)性的影響第二十二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2D6基因多態(tài)性決定-受體阻滯藥的作用Plasma metabolic ratio of metoprolol/-OH-metoprolol: PM:IM=6.2倍 PM:EM=3.9倍(P 0.01).Pharmacogenetics 2002, 12:465472第二十

12、三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月患者2D6基因多態(tài)性的分布IIIIIIshowed that normalized plasma concentration ofmetoprolol in patients homozygous for the reduced functionalallele was 3 times higher than in those with normal functional第二十四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響 三組比索洛爾的谷峰濃度變化相似第二十五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-受體阻滯藥受

13、2D6基因多態(tài)性的影響 美托洛爾的PK變化較大第二十六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Plasma metoprolol concentrations in poor () and extensive () metabolizers after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally. NEJM 307:1558-1560, 1982.美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著第二十七張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Fux et al., CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.I

14、MPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 濃度相差： 60 倍美托洛爾血藥濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系第二十八張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 Pharmacogenetics 2002, 12:465472第二十九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響 與心率/血壓調(diào)整關(guān)系Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85第三十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)

15、性的影響 與心率調(diào)整關(guān)系Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85AtenololMetoprolol第三十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著IM,PM患者極易中毒美托洛爾70%經(jīng)2D6代謝.Clin Pharmacol Ther 2005;78:378-87第三十二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美托洛爾在三組患者的療效比較第三十三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2D6等位基因中國(guó)漢族的分布The Pharmacogenomics Journal 2009:9;380394Fou

16、r major alleles of CYP2D6 (*1, *2, *5 and *10) vary significantly (P0.05)第三十四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著Pharmacotherapy 2007;27:874887第三十五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月美托洛爾等增加PM患者心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn) leading to an increased risk of bradycardia in PM s odds ratio = 3.86(95% confidence interval 1.688.86) ;P = 0.

17、0014Clinical pharmacology & Therapeutics 2009 ; 85第三十六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月FDA推薦用前進(jìn)行基因多態(tài)性檢測(cè)的藥品第三十七張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月chemical name for bisoprolol fumarate is ()-1-4-2-(1-Methylethoxy)ethoxy methylphenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanol(E)-2-butenedioate 富馬酸比索洛爾(Bisoprolol fumarate;康忻)第三十八張，PPT共四

18、十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月最常用三種-受體阻滯劑的比較 25% 38%1/2120775第三十九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月比索洛爾的作用特點(diǎn)Bisoprolol has a higher degree of 1-selectivity (cardioselective) compared to other 1-selective -blockers such as atenolol, metoprolol and betaxolol, Bisoprolol has a stronger antihypertensive effect and cardioprotective

19、;Bisoprolol inhibits renin secretion by about 65% and tachycardia by about 35%; In animal testing bisoprolol compared to propranolol has shown less sedative effects and only slightly reduced glucose tolerance. Diarrhea; dizziness; drowsiness; fatigue; headache; lightheadedness; nausea; sleeplessness

20、; unusual tiredness; weakness. 第四十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月-Blockers Differ in Their Long-Term Effects on Mortality in HFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprolol tartrate6Metoprolol succinate7Nebivolol8Xamoterol9Beneficial No effectBeneficialNo effectBeneficialNo effectHarmful1CIBIS II Investigator

21、s and Committees. Lancet. 1999;353:9-13. 2The BEST Investigators. N Engl J Med 2001; 344:1659-1667. 3Colucci WS, et al. Circulation 1996;94:2800-2806. 4Packer M, et al. N Engl J Med 2001;344:1651-1658. 5The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385-1390. 6Waagstein F, et al. Lancet. 1993;342:1441-1446. 7MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007. 8SENIORS Study Group. Eur Heart J. 2005; 26:215-225. 9The Xamoterol in Severe heart Failure Study Group. Lancet. 1990;336:1-6.第四十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月比索洛爾與美托洛爾在PM患者的濃度比較穩(wěn)定血濃度保證其療效和安全比索洛爾 n-12第四