核酸發(fā)酵課件-PPT精選

1、第五章 核酸的發(fā)酵生產核苷酸 Nucleotide 由嘌呤堿或嘧啶堿、核糖或脫氧核糖以及磷酸三種物質組成的化合物。戊糖與堿基合成核苷，核苷與磷酸合成核苷酸，4種核苷酸組成核酸。根據糖的不同，核苷酸有核糖核苷酸及脫氧核苷酸兩類。根據堿基的不同，又有腺嘌呤核苷酸（腺苷酸，AMP）、鳥嘌呤核苷酸（鳥苷酸，GMP）、胞嘧啶核苷酸（胞苷酸， CMP）、尿嘧啶核苷酸（尿苷酸，UMP）、胸腺嘧啶核苷酸（胸苷酸，TMP）及次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸，IMP）等。 許多單核苷酸也具有多種重要的生物學功能，如與能量代謝有關的三磷酸腺苷（ATP）、脫氫輔酶等。某些核苷酸的類似物能干擾核苷酸代謝，可作為抗癌藥物。1 核酸

2、類物質的概述嘌呤核苷酸的結構GMPAMPIMP嘧啶核苷酸的結構1、核酸類物質的生產現狀1868年，Miescher從濃血細胞的細胞核中發(fā)現核酸物質。20世紀40年代對核酸分子的結構認識及其在生命活動中的作用有重大突破。1913年日本小玉新太郎發(fā)現干松魚的鮮味是因含有5-肌苷酸而引起。1960年日本又發(fā)現5-鳥苷酸的呈味效果，繼而發(fā)現呈味核苷酸與谷氨酸鈉（味精）并用時，對谷氨酸鈉具有強烈的助鮮效果。此后不久，日本對5-肌苷酸和5-鳥苷酸進行工業(yè)化生產，80年代年產量已達4000 噸左右。中國80年代后對核酸制品生產開展研究工作，年產5-肌苷酸和5-鳥苷酸能力為5080噸。目前預計年產量在300噸

3、。2、核酸類產品的應用食品添加劑：強化食品風味，對咸、酸、苦、腥味等有消殺作用。 以5-鳥苷酸（GMP)、 5-肌苷酸(IMP) 和5-黃苷酸(XMP)及其二鈉 鹽為代表。功能食品添加劑：嬰兒乳制品中添加，可增強嬰兒的免疫功能，減少嬰兒腹瀉的發(fā)生 。近年來歐美、日本已在嬰兒奶粉中添加核苷酸(推薦用量為72mg/L)，這對于提高嬰兒免疫力十分有效（人奶與牛奶的區(qū)別）。臨床治療藥物：嘌呤類似物8-氮鳥嘌呤和6-巰基嘌呤具有與抗生素類似的功能，可以抑制癌細胞生長；9-D阿拉伯呋喃糖基腺苷聚肌胞用于治療皰疹；阿糖胞苷、阿糖腺苷可治療急性白血病，具有抗癌和抗病毒功效。S-腺苷蛋氨酸及其鹽類用于治療帕金森

4、氏癥、失眠并具有消炎鎮(zhèn)痛作用。藥物中間體：5-AMP可用于制造ATP、環(huán)AMP、S-腺苷甲硫氨酸等生化藥物產品， 5-CMP用于制造胞二磷膽堿、CTP、阿糖胞苷、聚肌胞等生化藥物；5-UMP參與肝臟解毒物質葡萄糖醛酸苷的生化合成，具有重要生理作用，還可制造UTP、聚腺尿、UDP-葡萄糖等藥物。此外，核苷酸在農業(yè)上也有良好的應用前景，用核苷酸及其衍生物進行浸種、蘸根及噴霧，可以提高農作物的產量。 名 稱估計年產量(T/Y)用 途5-IMP(肌苷酸)3000食品添加劑5-GMP(鳥苷酸)2000食品添加劑Inosine(肌苷)500心臟病胞苷二磷酸-膽堿4強心劑ATP(三磷酸腺苷)200肌肉營養(yǎng)不

5、良FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸)少量生產肝或腎病NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)少量生產肝或腎病腺嘌呤少量生產白細胞減少腺苷少量生產冠狀缺陷、咽炎、高血壓和動脈硬化5-AMP(腺苷單磷酸)少量生產循環(huán)系統(tǒng)疾病、風濕病CAMP(環(huán)腺苷單磷酸)少量生產糖尿病、氣喘、癌癥乳清酸少量生產肝病6-蛋尿苷少量生產癌癥3、核酸類產品的生產方法化學合成法：工藝復雜，設備條件要求高。核糖核酸（ribonucleic acid,簡稱RNA）水解法：酶法和化學 用糖質原料或亞硫酸制漿廢液等制備酵母菌體，從菌體中分離出RNA，水解RNA，得到5-肌苷酸和5-鳥苷酸。制備RNA的原料，以酵母菌最為實用,一般培養(yǎng)產朊假絲酵母

6、、釀酒酵母等酵母。工業(yè)生產上以 2熱食鹽水從其菌體中抽提出RNA最為簡便。RNA含量為干菌體的10-15。 用化學法水解RNA：若以氫氧化鈣作水解劑，則幾乎全部水解成核苷，分離所得到的核苷，再用化學法使其磷酸化，可制得5-肌苷酸、5-鳥苷酸。 酶法水解：采用的5-磷酸二酯酶, 在橘青霉和金色鏈霉菌存在此種酶?，F在工業(yè)生產上培養(yǎng)這些菌株作為酶源。采用橘青霉的5-磷酸二酯酶水解RNA時,得到的產物為5-腺苷酸、5-鳥苷酸、5-胞苷酸、5-尿苷酸混合物。還需采用米曲霉產生的5-腺苷酸脫氨酶將混合物中的5-腺苷酸脫氨生成5-肌苷酸。 發(fā)酵法和化學法相結合的方法：先采用微生物發(fā)酵的方法,生產出核苷,然后

7、再經化學法進行磷酸化，最終得到5-肌苷酸和5-鳥苷酸。 采用枯草桿菌、產氨短桿菌、短小芽孢桿菌的腺嘌呤營養(yǎng)缺陷型發(fā)酵生產肌苷，再用化學法使其磷酸化得到5-肌苷酸。亦可采用對抗菌素有抗性的枯草桿菌突變株發(fā)酵生產鳥苷,同樣再經化學磷酸化,生成5-鳥苷酸。 直接發(fā)酵法：利用微生物發(fā)酵直接生產5-肌苷酸、5-黃苷酸。 微生物以葡萄糖為原料直接發(fā)酵生產5-核苷酸，必須解決使所生成的核苷酸透過細胞膜和不使生成的核苷酸分解成核酸堿基和核苷的問題，現根據代謝調控機制選育出的菌株，已成功地解決了這一問題。采用對錳離子不敏感的產氨短桿菌突變株，直接發(fā)酵生產5-肌苷酸，產率達20g/L。亦可采用產氨短桿菌突變株直接

8、發(fā)酵高產 5-黃苷酸，進而再由其他突變株或用酶法進一步將5-黃苷酸轉化為5-鳥苷酸。 4、核酸類產品的生產菌種 自然界的微生物都有合成核苷酸的能力。在正常情況下,當微生物生成的核苷酸量達到一定程度時,微生物體內的一套反饋系統(tǒng)能抑制核苷酸繼續(xù)合成，使核苷酸的合成與分解處于平衡狀態(tài)。為了生產核苷酸物質，就必須解除微生物體內的平衡狀態(tài)，使核苷酸在培養(yǎng)液中不斷地蓄積。 發(fā)酵法生產核酸的產生菌主要有：枯草芽孢桿菌、短小芽孢桿菌、產氨短桿菌及其變異株。 2 核酸類物質的代謝調控機制核酸發(fā)酵是在氨基酸發(fā)酵基礎上的進一步深化和發(fā)展 的代謝控制發(fā)酵。生物體內大分子的核酸是由單核苷酸作為原料聚合而 成的，因此，生

9、物體必須先合成單核苷酸。單核苷酸有兩條完全不同的合成途徑： 全合成途徑由磷酸戊糖開始； 補救途徑由培養(yǎng)基中獲取。一、核苷酸的生物合成途徑采用同位素標記法可知嘌呤環(huán)上各個元素的來源：嘌呤環(huán)的前體合成1分子IMP（肌苷酸）需用 1分子PRPP（磷酸核糖焦磷酸） 1分子Asp（天冬氨酸） 1分子Gly（甘氨酸） 2分子甲酸 1分子CO2 2分子NH3共消耗8分子ATP。1.嘌呤核苷酸的全合成途徑（“從無到有”途徑） IMP肌苷酸 SAICAR5-氨基-(N-琥珀基)代氨甲 AMP腺苷酸 酰咪唑核苷酸 GMP鳥苷酸 AICAR5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷酸 XMP黃苷酸 PRPP磷酸核糖焦磷酸 SAM

10、P腺苷琥珀酸 PRA5-磷酸核糖胺（次黃嘌呤核苷一磷酸）（腺嘌呤核苷一磷酸）（黃嘌呤核苷一磷酸）嘌呤核苷酸的全合成途徑(1) 5 -IMP的生成（“從無到有”）：磷酸戊糖途徑四氫葉酸各種微生物合成IMP的途徑是一樣的，但從IMP分別生成AMP和GMP的途徑不同。從IMP開始枯草桿菌以IMP為中心分出兩條環(huán)形路線，由此AMP與GMP可以互相轉換； 產氨短桿菌分出的兩條路線不是環(huán)形，而是單項分枝的， AMP與GMP不能互相轉換合成IMP的價值：進一步合成AMP和GMP枯草芽孢桿菌嘌呤核苷酸的全合成途徑(2) AMP和GMP的互變枯草桿菌的嘌呤核苷酸生物合成途徑葡萄糖 5-磷酸核糖（磷酸核糖焦磷酸）

11、（5-磷酸核糖胺）（5-胺基-4-（N-琥珀基）- 代氨甲酰咪唑核苷酸）（5-胺基-4-氨甲酰咪唑核苷酸）肌苷酸黃苷酸鳥苷酸腺苷酸琥珀酰腺苷酸產氨短桿菌的嘌呤核苷酸生物合成途徑2. 嘧啶核苷酸的全合成途徑谷氨酰胺的酰胺基3. 核苷酸生物合成的補救途徑利用體內游離的嘌呤或嘌呤核苷，經過簡單的反應，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。定義補救合成的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。當全合成受阻時，微生物可從培養(yǎng)基中取得完整的嘌呤或嘧啶，和戊糖、磷酸通過酶的作用直接合成單核苷酸，所以稱為“補救途徑”。嘌呤堿基、核

12、苷和核苷酸之間能通過分段合成互相轉變。其中最重要的反應是： 堿基 + PRPP 5- 核苷酸 + PPi核苷酸焦磷酸化酶腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP腺嘌呤磷酸核糖轉移酶次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP核苷酸的補救合成途徑 嘌呤堿基、核苷和核苷酸的相互轉換1-磷酸核

13、糖IMP合成系的代謝控制及嘌呤核苷酸互變的代謝控制二、嘌呤核苷酸的代謝調節(jié)機制（枯草桿菌型）AMP脫氨酶SAMP裂解酶SAMP合成酶IMP脫氫酶GMP還原酶XMP氨化酶（5-磷酸核糖胺） AICAR（5-胺基-4-氨甲酰咪唑核苷酸）嘌呤核苷酸相互轉換系的代謝控制調節(jié)位點APR-ATP 1-（5-磷酸核糖基） -三磷酸腺苷AMP脫氨酶SAMP裂解酶SAMP合成酶XMP氨化酶GMP還原酶IMP脫氫酶AICAR5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷酸PRA-（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖酰胺轉移酶嘌呤核苷酸的從頭合成受到產物的反饋控制。第一個控制點是由5-磷酸核糖轉變?yōu)榱姿岷颂墙沽姿幔≒RPP），由核糖磷酸焦磷酸

14、激酶催化。PRPP合成酶受ADP、ATP、GTP、UTP抑制。第二個控制點是PRPP接受谷氨酰胺的氨基轉變?yōu)?，-磷酸核糖胺（PRA），磷酸核糖酰胺轉移酶受到ADP、ATP、AMP、GTP、GDP、GMP的反饋抑制。其中ADP、ATP、AMP結合在酶的一個抑制位點，而GTP、GDP、GMP結合在另一抑制位點。IMP是AMP、GMP合成途徑的分支點，每條分支途徑的第一步反應也是控制點，GMP反饋抑制IMP向XMP轉變，AMP則反饋抑制IMP轉變?yōu)橄佘甄晁?，從而防止生成過多的AMP和GMP。此外GTP加速IMP向AMP轉變，而ATP則可促進GMP的生成。這樣可使酰嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的水平保持相對

15、平衡，滿足核酸合成的需要。以IMP為中心的兩個循環(huán)，各個反應是不可逆的IMP脫氫酶受GMP的反饋抑制，也被GMP阻遏； ATP反饋抑制 GMP還原酶。同樣的，AMP抑制SAMP合成酶，GTP抑制AMP脫氨酶SAMPAMP反應的供能體為GTP，XMPGMP反應的供能體為ATP（即GTP加速IMP向AMP轉變；ATP則促進GMP生成）根據上述調節(jié)機制，當細胞中的GMP水平提高到一定程度時，從IMP的代謝流就自動地轉向AMP方面；反之，當細胞的AMP水平高到一定程度時，從IMP的代謝流就自動地轉向GMP方面。另一方面，核苷酸的代謝也與組氨酸的生物合成有關：AICARIMPAMPATPPR-ATPAI

16、CAR形成一個循環(huán)，由PRATP經咪唑甘油磷酸生成組氨酸。假如組氨酸過剩，則不走此途徑。一、肌苷酸（IMP）： 次黃嘌呤核苷酸，白色粉末狀或顆粒狀結晶，味鮮、易溶于水，難溶于有機溶劑。max，248；min，225。 食品中主要作為鮮味添加劑，醫(yī)藥行業(yè)可用于白細胞或血小板減少癥，各種急慢性肝炎，肺原性心臟病，中心性視網膜炎，視神經萎縮癥，毛地黃中毒癥以及血吸蟲病的治療。 肌苷酸的生產方法有四種：利用微生物直接發(fā)酵生產（一步法）；利用細菌發(fā)酵生產肌苷，然后采用化學發(fā)或酶法進行磷酸化；添加前體物次黃嘌呤，通過補救途徑合成（半合成法）；利用微生物發(fā)酵生產腺苷或5，腺苷酸，再用化學法或酶法生產。3 核

17、酸類物質生產各論1、產氨短桿菌肌苷酸合成的代謝調控機制R-5-PPRPP和酶PRPPPRPP轉胺酰酶PRAAICARFAICARIMPAMPGMPATPGTPSAMPXMPSAMP裂解酶SAMP合成酶Ade腺嘌呤IMP脫氫酶胺化酶Gua鳥嘌呤AMPADPATP反饋抑制反饋阻遏1、PRPP轉氨酶受到AMP、ADP、ATP和GMP反饋抑制，還受腺嘌呤的反饋阻遏。2、 IMP脫氫酶受GMP 的反饋抑制，被鳥嘌呤阻遏3、 SAMP合成酶受AMP、ADP、ATP的反饋調節(jié)PRPP轉氨酶受到AMP、ADP、ATP和GMP反饋抑制，還受腺嘌呤的反饋阻遏。當使用腺嘌呤缺陷型（Ade）突變株時，限制Ade添加量

18、，既可以解除Ade系化合物對PRPP轉酰胺酶的反饋抑制，而且避免了腺嘌呤對PRPP的反饋阻遏，為5，IMP積累建立了首要條件。調控措施從IMP開始有兩個分支途徑分別合成AMP和GMP,催化該反應的酶分別為IMP脫氫酶（催化IMPXMP）和SAMP合成酶（催化IMPSAMP)。IMP脫氫酶受GMP 反饋抑制，被鳥嘌呤阻遏。SAMP合成酶受AMP、ADP、ATP反饋調節(jié)。以腺嘌呤缺陷型（喪失SAMP合成酶）為出發(fā)菌株再誘變成Xan（黃嘌呤缺陷性，喪失IMP脫氫酶），不但切斷了支路代謝，還可以通過限量添加Gua （鳥嘌呤）或Xan使GMP生成量減少，解除GMP對PRPP轉酰胺酶的反饋抑制，保證肌苷酸

19、大量積累。2、肌苷和肌苷酸高產菌的選育模型1）切斷兩條支路代謝， 切斷支路：IMPSAMPAMP；IMPXMP，選育腺嘌呤缺陷型（Ade）和黃 嘌呤缺陷型（Xan）的雙重缺陷型突變株；2）通過限量腺嘌呤和鳥嘌呤來解除腺嘌呤系和鳥嘌呤系 化合物對IMP生物合成的酶的反饋抑制；3）進一步選育抗腺嘌呤、鳥嘌呤類似物和（或）抗磺胺劑突變株，從遺傳上解除正常代謝控制；選育8-AGr（抗8-氮鳥嘌呤）突變株 （選育抗性突變株時，應采用喪失腺嘌呤脫氫酶 的菌株為出發(fā)菌株）4）選育Mn2+脫敏突變株（MnINS），或控制培養(yǎng)基中Mn2+的濃度，解除細胞膜滲透型障礙。5）生產肌苷時，肌苷酸酶活性要強，而肌苷酸化

20、酶要越弱越好，以使生成的肌苷不再分解。模型：Ade+ Xan+ dea+ GMPred + 8AGr（或8AXr、ARr）+ SGr + NP + ARr + Smr （符號見微生物工程工藝原理p.116）4、5-IMP發(fā)酵應具備的條件：選擇肌苷酸酶弱或喪失的出發(fā)菌株（不分解肌苷酸）切斷IMP向下的兩條支路，使IMP大量生成和積累；選育結構類似物雙重抗性突變株；限量添加Mn2+，解除細胞膜滲透型障礙。5、核苷酸分泌 ：核苷酸是不易分泌出細胞外的，實驗證明Mn2+對產氨短桿菌核苷酸分泌起關鍵作用。Mn2+可引起細胞形態(tài)的變化，在IMP發(fā)酵中，控制Mn2+（限量）造成細胞膨脹的不規(guī)則形態(tài)，膜產生異

21、常，非常專一性的膜透性被破壞，核苷酸生物合成補救途徑酶系PRPP激酶、Hx（次黃嘌呤）焦磷酸化酶及Hx和R-5-P都分泌于體外，在體外大量生物合成IMP。但當Mn2+過量時，菌體呈小球狀，抑制了這些物質的分泌。3、肌苷酸的產生菌產氨短桿菌谷氨酸棒桿菌谷氨酸小球菌6、肌苷酸的發(fā)酵工藝（1）工藝流程試管斜面培養(yǎng)搖瓶種子培養(yǎng)二級種子罐培養(yǎng)三級種子罐培養(yǎng)發(fā)酵板框壓濾脫色活性碳吸附濃縮結晶精制（2）操作說明培養(yǎng)基：（1）碳源：淀粉水解液、葡萄糖（2）氮源：玉米漿、酵母粉、硫酸氨、尿素（補充無機氮和調節(jié)pH。（3） 0.5%的酵母膏或酵母水解液：補充生長所需的亞適量腺嘌呤（4）2玉米漿：富含B族維生素、生

22、物素、嘌呤、嘧啶、氨基酸等微量有機物質，對菌體生長有重要的影響，并富含有機氮，可提供His、Lys、Gly、Ala、高絲氨酸對菌體生長有促進作用。（5）無機鹽：1磷酸鹽（鉀鹽）和鎂鹽（硫酸鎂），碳酸鈣（6） Mn2需限量添加培養(yǎng)條件（1）接種量：25（2）溫度控制：3040。（3）pH控制：6.3-6.7。通過流加氨水、尿素等方式控制發(fā)酵液的pH。（4）溶氧的控制：20立方發(fā)酵灌，攪拌速度130r/min，通氣比1：（0.12-0.15)7、肌苷酸的提取工藝：離子交換樹脂法（1）工藝流程發(fā)酵液過濾酸化pH1.5陽離子樹脂吸附流出液堿化pH9.5減壓濃縮結晶溶解重結晶陰離子樹脂吸附洗脫肌苷酸精品

23、鹽酸732#（H）型NaOH717#（OH）型0.05mol/LHCl0.05ml/LNaCl95乙醇（2）提取工藝說明過濾、酸化：發(fā)酵液加活性白土（15g/L)，壓濾除菌體，清液加1.5倍體積的0.1mol/LHCl。陽離子交換： 732#（H）型樹脂，上柱液體積為濕樹脂體積的6倍。流出液用NaOH溶液調pH8.5-9.5。陰離子交換：上柱液體積為濕樹脂體積的6倍，90肌苷酸被吸附。洗脫：先用水沖洗柱子，再用0.05mol/LHCl洗滌至流出液pH為3.5；然后用含0.05mol/LHCl和0.05mol/LNaCl混合液進行洗脫。收集肌苷酸流出液。減壓濃縮：將洗脫液用40NaOH調pH至7

24、.5，減壓濃縮1520倍體積。結晶：濃縮液加入2倍體積的95乙醇，低溫育晶，析出肌苷酸粗品。重結晶：肌苷酸粗品加水溶解，加乙醇低溫結晶，過濾，晶體用30乙醇洗滌23次肌苷酸精品：濕肌苷酸晶體烘干，制得肌苷酸精品。二、鳥苷（GMP）： 1960年日本又發(fā)現5-鳥苷酸的呈味效果，繼而發(fā)現呈味核苷酸與谷氨酸鈉（味精）并用時，對谷氨酸鈉具有強烈的助鮮效果。此后不久，日本對5-肌苷酸和5-鳥苷酸進行工業(yè)化生產，80年代年產量已達4000 噸左右。中國目前年產5-肌苷酸和5-鳥苷酸能力為5080噸。 無色至白色結晶或結晶性粉末。水溶液在pH值214范圍內穩(wěn)定。加熱3060min幾乎無變化，250時分解。

25、5-鳥苷酸二鈉有特殊香菇滋味，鮮味程度約為肌苷酸鈉的三倍以上，5-鳥苷酸二鈉常與谷氨酸鈉配合使用(加入量1%5)，有十分明顯的增鮮作用。亦與肌苷酸二鈉混合配制成呈味核苷酸二鈉，作混合味精用。 3 核酸類物質生產各論1、鳥苷酸的代謝調控及發(fā)酵機制PRPPPRA5,-IMPAMPGMPADPSAMPXMP枯草芽孢桿菌嘌呤核苷酸生物合成調節(jié)機制反饋抑制反饋阻遏IR嘌呤核苷酸生物合成途徑的關鍵酶： PRPP轉酰胺酶、IMP脫氫酶和SAMP合成酶。PRPP轉酰胺酶被AMP、ADP完全反饋抑制，IMP、GMP、XMP、ATP對其抑制較弱肌苷酸脫氫酶受GMP系物質的反饋阻遏。其次受ATP、XMP、GTP的反

26、饋抑制。在枯草芽孢桿菌中，GMP合成中的專一性酶（IMP脫氫酶）僅受GMP系物質的反饋阻遏。從IMP合成AMP、GMP。傾向于優(yōu)先合成GMP。2、GMP發(fā)酵應具備的條件：因枯草芽孢桿菌具有GMP的環(huán)形支路： 菌株因喪失SAMP合成酶（Ade）活性，切斷從IMP到AMP的通路，使生成的IMP全部轉向合成GMP，同時喪失GMP還原酶活性，使生成的GMP不致還原為IMP。為了積累鳥苷，核苷酶或核苷磷酸化酶等鳥苷分解酶的活性必須微弱；鳥苷酸（GMP）是嘌呤核苷酸全合成的終產物，為了積累鳥苷，必須解除GMP對PRPP轉胺酰酶，IMP脫氫酶及GMP合成酶等的反饋抑制與阻遏。（封閉基因或選擇滲漏）為了抑制肌苷產生，高效率積累鳥苷，由IMP脫氫酶及GMP所催化的反應應該比核苷酸酶（IMP-IR)所催化的反應優(yōu)先進行。3、鳥苷的產生菌枯草芽孢桿菌、產氨短桿菌、微黃短桿菌、銅綠假單孢菌都能產鳥苷。其中枯草芽孢桿菌代謝途徑清晰，一般作為選育鳥苷高產菌株的出發(fā)菌株。鳥苷酸的助鮮作用比肌苷酸更強。直接發(fā)酵糖質原料或利用鳥嘌呤作前體都能得到鳥苷酸。GMP工業(yè)生產多用發(fā)酵法先制成鳥苷，然后通過微生物或化學磷酸化作用轉變?yōu)?GMP。生產鳥苷采