病生本碩缺血再灌注

1、第十二章 缺血-再灌注損傷（Ischemiareperfusion injury）病理生理學(xué)教研室張敬各 患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。查體：血壓65/40mmHg，意識(shí)淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，心電圖顯示度房室傳導(dǎo)阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。入院上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。 病例分析

2、為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常? 概述 原因和條件 發(fā)生機(jī)制 器官的功能、代謝變化 防治的病理生理基礎(chǔ)主要內(nèi)容概 述(Introduction)1955年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡。認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開始概 述在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重，出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)不可逆性損傷（爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)崩解、收縮帶形成等）。1960年，Jennings第一次提出 心肌缺血再灌注損傷的概念概 述冠脈支架置入前后1967年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。 概 述1981年，Greenberg等證實(shí)貓小

3、腸缺血 3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重。此后發(fā)現(xiàn)幾乎所有的器官都可能發(fā)生缺血再灌注損傷。 概 述缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury）：在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象。概 述第一節(jié) 缺血-再灌注損傷的原因及條件一、常見的原因組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)休克微循環(huán)再通、斷肢再植和器官移植等某些新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用冠脈解痙、各種動(dòng)脈搭橋術(shù)、心腦血管栓塞再通等（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA）體外循環(huán)下心臟手術(shù)以及心肺復(fù)蘇等都可能發(fā)生再灌注損傷心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）放置支架PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成

4、功率較高，長(zhǎng)期生存率較高 二、常見的條件1、缺血時(shí)間 缺血時(shí)間短恢復(fù)血供后再灌注損傷不明顯 缺血時(shí)間長(zhǎng)恢復(fù)血供后再灌注損傷明顯2、缺血程度 側(cè)支循環(huán)、對(duì)氧的需求量、功能狀態(tài)3、再灌注條件 與再灌注時(shí)的壓力、溫度、pH值以及電解質(zhì) 濃度有關(guān)： 低溫、低壓、低pH、低鈉、低鈣減輕； 高鈉、高鈣加重。020406080100室顫發(fā)生率（%）1351015202530（分）離體大鼠心臟020406080100室顫發(fā)生率（%）1351015202530（分）在體不麻醉缺血時(shí)間對(duì)大鼠再灌注心律失常的影響第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制自由基的作用鈣超載的作用白細(xì)胞的作用缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制(Mec

5、hanisms of ischemia-reperfusion injury)自由基的作用鈣超載的作用白細(xì)胞的作用缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)自由基 (free radical)：指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱。（一）自由基的概念一、自由基的作用化學(xué)性質(zhì)活潑：易于失去電子（氧化）或奪取電子（還原）氧化作用強(qiáng)：強(qiáng)烈的引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用半衰期短：平均壽命僅1ms （二）自由基的種類2、脂性自由基3、其他自由基1、非脂性自由基 （二）自由基的種類主要指氧自由基(oxygen free r

6、adical, OFR)，如超氧陰離子（O2）、羥自由基（OH）。 1、非脂性自由基 以氧為中心的自由基稱為氧自由基。包括：超氧陰離子(O2 )、羥自由基(OH)。氧自由基 (oxygen free radical)O2 是體內(nèi)氧自由基存在的主要形式O2H2Oe-_O2e-+2H+H2O2H2O OHO2e-+H+e-+H+SOD12%9899% 4e- + 4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)Fenton反應(yīng) O2 + H2O2 O2 + OH + OHFe2或Cu2+OH是體內(nèi)最活躍的氧自由基，對(duì)機(jī)體危害最大。Haber-Weiss反應(yīng) O2 + H2O2 O2 + OH + OHSlowFast

7、（二）自由基的種類2、脂性自由基 指氧自由基與多價(jià)不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，如：烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）、烷過氧自由基（LOO）等。多價(jià)不飽和脂肪酸氧自由基烷自由基（L）脂氧自由基 （LO）脂過氧自由基（LOO） （二）自由基的種類3、其他自由基如：氯自由基（Cl）、甲基自由基（CH3）、一氧化氮（NO）等。NO的作用具有雙重性，由內(nèi)皮型NOS合成的NO具有保護(hù)作用，由誘導(dǎo)型NOS合成的NO顯示毒性作用。NO+ O2 ONOO HOONO OH+NO2e +H+H+ 一氧化氮（NO） NO是L-精氨酸在NOS催化下產(chǎn)生的一種氣體自由基。能與其他自由基反應(yīng)生成毒性更強(qiáng)的自由

8、基：ONOO 、過氧亞硝酸（HOONO）和OH 。單線態(tài)氧(singlet oxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子的同一或不同外層軌道中有兩個(gè)自旋方向相反的電子。在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。指單線態(tài)氧和過氧化氫：不屬于自由基4、活性氧（active oxygen species, ROS） O2 + H2O2 O2 + OH + OHFe2或Cu2+Fenton反應(yīng)過氧化氫（H2O2）：不是自由基。在Cu2+或Fe2+的作用下可生成OH，或通過均裂生成OH。OH的生成是H2O2導(dǎo)致氧化應(yīng)激的主要機(jī)制。 （三）自由基的代謝H2Oe-_O2e-+2H+H2O2H2O OH O2e-+

9、H+e-+H+SOD12%9899% 4e- + 4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)在缺血再灌注損傷中最重要的是氧自由基，它是其它自由基生成的基礎(chǔ)。氧在基態(tài)情況下是一種相對(duì)較弱的氧化劑。另外：血紅蛋白、肌紅蛋白、兒茶酚胺及黃嘌呤氧化過程中也可產(chǎn)生超氧陰離子。 （三）自由基的代謝 生理情況下，抗氧化防御系統(tǒng)及時(shí)清除自由基；病理?xiàng)l件下，由于活性氧產(chǎn)生過多或抗氧化酶類活性下降，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷細(xì)胞，使細(xì)胞死亡。體內(nèi)主要的內(nèi)源性抗氧化劑和作用黃嘌呤氧化酶形成增多中性粒細(xì)胞聚集及激活 線粒體膜損傷兒茶酚胺自氧化增加 誘導(dǎo)型NOS表達(dá)增強(qiáng)體內(nèi)清除自由基的能力下降 （四）缺血-再灌注導(dǎo)致自由基生成增多的機(jī)制 黃

10、嘌呤氧化酶（XO）10% 黃嘌呤脫氫酶（XD）90% 1、黃嘌呤氧化酶形成增多 Ca2+依賴性蛋白酶毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣超載激活此酶ATP降解再灌提供大量氧OH圖12-1 黃嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用 1、黃嘌呤氧化酶形成增多 NADP+ + H+ +_O2NADPH氧化酶NADPH + O2NADH+O22、中性粒細(xì)胞聚集及激活呼吸爆發(fā)(respiratory burst )中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象。 NAD+ + H+ +_O2NADH氧化酶3、線粒體膜損傷H2Oe-_O2e-+2H+H2O2H2O OHO2e-+H+e-+H+SOD12%9899% 4e- +

11、4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)ATP鈣超載氧化磷酸化功能障礙 錳-超氧化物歧化酶減少 線粒體內(nèi)O29899%H2O+ATP12%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細(xì)胞色素單加氧酶超氧陰離子 O2羥自由基 OH單線態(tài)氧 1O2H2O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSHpx）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）維生素C清除SOD維生素E維生素C維生素A清除 細(xì)胞缺血電子傳遞鏈活性受損不能產(chǎn)生足夠的電子氧自由基生成增加； 鈣超載線粒體功能受損線粒體氧化酶系統(tǒng)受抑制氧經(jīng)單電子還原成氧自由基增多。 再灌注提供大量的氧，產(chǎn)生大量氧自由基。各種應(yīng)激（包括缺血）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用

12、4、兒茶酚胺自氧化增加單胺氧化酶自氧化生成_O2 單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中含有iNOS。缺血-再灌注導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化后，iNOS表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致NO大量生成。 NO及其代謝產(chǎn)物過氧亞硝酸根 (OONO)、過氧亞硝酸 (HOONO)、羥自由基 (OH) 都可導(dǎo)致組織損傷。5、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）表達(dá)增強(qiáng)eNOSNO維持血管功能的保護(hù)因子iNOSNO對(duì)機(jī)體有一定的毒副作用O2 + O2 + 2H+ H2O2 + O2超氧化物歧化酶（SOD）過氧化氫酶（CAT）過氧化物酶抗氧化酶清除H2O2Mn-SODCuZn-SODSOD6、體內(nèi)清除自由基的能力下降非酶性抗氧化物維生素E維生素A還原O2 、1O

13、2、脂性自由基清除1O2，抑制脂質(zhì)過氧化維生素CGSH協(xié)助維持維生素E的活性狀態(tài) H2O2+2GSH 2H2O+GSSGGSHpx適量時(shí)參與化學(xué)反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因調(diào)控 自由基清除能力下降 自由基大量產(chǎn)生 過多時(shí)造成組織細(xì)胞損傷霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥英國物理學(xué)家霍金的故事：霍金被稱為“宇宙之王”，他因患Cu,Zn-SOD基因突變導(dǎo)致家族性脊髓側(cè)索硬化癥（是一種致死的神經(jīng)退化性疾病，發(fā)病初期影響上下肢的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，進(jìn)而引起皮質(zhì)、腦干和脊索中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性、退化，最后導(dǎo)致進(jìn)行性癱瘓和死亡）?；艚鸨唤d在一把輪椅上近50年之久，現(xiàn)在全身只有面部肌肉會(huì)動(dòng)，演講和問答只能通過語

14、音合成器來完成，他是物理天才，研究黑洞普通物理學(xué)定理不再適用的時(shí)空領(lǐng)域和宇宙起源大爆炸原理。（五）自由基引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制2、蛋白質(zhì)功能抑制3、核酸及染色體破壞1、膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng) 自由基能和膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等多種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，造成細(xì)胞損傷。 1、膜脂質(zhì)過氧化（ lipid peroxidation）增強(qiáng) 生物膜的主要成分是極性脂質(zhì)（磷脂、膽固醇）和膜蛋白（酶等），是自由基攻擊的主要部位。膜磷脂富含多價(jià)不飽和脂肪酸，易發(fā)生脂質(zhì)過氧化。正常自由基對(duì)生物膜的損傷作用（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)（2）促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)生成細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜（線粒體、溶酶體）的

15、液態(tài)性、流動(dòng)性降低及通透性升高，可使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加。磷脂酶C、D被激活，膜磷脂被降解，催化花生四烯酸代謝，在增加自由基生成和增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化的同時(shí)，導(dǎo)致前列腺素、白三烯等生成增多，促進(jìn)損傷。1、膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)（3）改變血管的正常功能（4）減少ATP的生成線粒體膜脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致線粒體功能抑制，ATP生成減少，細(xì)胞能量代謝障礙加重。促進(jìn)白細(xì)胞黏附到血管壁（OH）；通過滅活NO影響血管舒縮反應(yīng)（ O2）；通過促進(jìn)組織因子的釋放加重DIC。（1）直接抑制作用 使蛋白和酶的巰基氧化 使氨基酸殘基氧化 使胞漿及膜蛋白交聯(lián)形成2、蛋白質(zhì)功能抑制使蛋白質(zhì)變性、聚合、降解或肽鏈斷裂，使酶、受體、離子通道

16、等產(chǎn)生功能障礙。（2）間接抑制作用交聯(lián)聚合脂質(zhì)過氧化膜脂質(zhì)抑制膜受體、G蛋白鈣泵鈉泵與 Na+/Ca2+交換系統(tǒng)（）細(xì)胞腫脹、鈣超載 與效應(yīng)器的偶聯(lián)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙造成核酸及染色體破壞的自由基主要是OH。 主要表現(xiàn)為 染色體畸變 核酸堿基改變 DNA斷裂自由基再灌注損傷互為因果3、核酸及染色體破壞自由基的作用鈣超載的作用白細(xì)胞的作用缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)鈣超載（calcium overload）指各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，嚴(yán)重時(shí)可造成細(xì)胞死亡。 二、鈣超載的

17、作用（一）細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度：10-7mol/L細(xì)胞外鈣濃度：10-3mol/L濃度梯度的維持有賴于膜對(duì)鈣的不自由通透性和鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)等）44%細(xì)胞核 50%細(xì)胞膜 5%細(xì)胞質(zhì)（結(jié)合鈣0.5%，游離鈣0.005%）質(zhì)膜鈣通道：電壓依賴性鈣通道 受體操縱性鈣通道細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放通道：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)/肌漿網(wǎng)(SR) 1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）敏感鈣池：由IP3系統(tǒng) 調(diào)控。依賴于一定濃度的胞漿鈣濃度。 IP3不敏感鈣池：由二氫吡啶受體(RYR)系統(tǒng)調(diào) 控。當(dāng)電壓依賴性鈣通道開放后，小劑量鈣內(nèi) 流，鈣與RYR結(jié)合后觸發(fā)ER/SR釋放鈣，

18、即Ca2+ 誘發(fā)Ca2+釋放。Ca2+進(jìn)入胞液的途徑Ca2+離開胞液的途徑Ca2+泵的作用：存在于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜， Ca2+激活鈣泵（Ca2+-Mg2+-ATP），水解ATP 供能， Ca2+泵出細(xì)胞或泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體。 Na+-Ca2+交換：雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，主要受跨膜Na+梯度調(diào)節(jié)。 生理?xiàng)l件下，3個(gè)Na+順著電化學(xué)梯度進(jìn)入細(xì)胞、1個(gè) Ca2+逆著電化學(xué)梯度移出細(xì)胞。Ca2+-H+交換：主要見于線粒體， Ca2+升高被線粒 體攝取，H+排至胞質(zhì)。 線粒體肌漿網(wǎng) SRCa 2+ Ca 2+ Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7M電壓依賴性鈣通道受體操縱性鈣通道Ca

19、2+泵Ca2+Na+-Ca2+載體Ca2+膜電位達(dá)一定程度時(shí)開放細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放：IP3敏感和不敏感兩類鈣庫H+-Ca2+與激動(dòng)劑結(jié)合后開放Ca2+Ca2+細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)（二）缺血-再灌注導(dǎo)致鈣超載的機(jī)制 Na+ Ca2+交換異常 蛋白激酶C（PKC）激活 生物膜損傷 直接激活（細(xì)胞內(nèi)高鈉直接促進(jìn)Na+-Ca2+交換）缺血ATP減少鈉泵功能障礙 胞內(nèi) Na+Na+向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移Ca2+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移鈣超載1、Na+- Ca2+交換異常鈉鈣交換蛋白 間接激活（細(xì)胞內(nèi)高H+ 促進(jìn)Na+-Ca2+交換）胞內(nèi)H+H+-Na+交換胞內(nèi)Na+鈉鈣交換蛋白Na+-Ca2+交換增加鈣超載缺血缺氧再灌注胞外

20、低H+胞內(nèi)高H+H+-Na+交換蛋白Na+H+Ca2+酸中毒1、Na+- Ca2+交換異常蛋白激酶C對(duì)Na+/Ca2+交換蛋白的激活2、蛋白激酶C（PKC）激活兒茶酚胺增多促進(jìn)鈣內(nèi)流（2）受體使腺苷酸環(huán)化酶活化激活PKAL-型鈣通道開放cAMP（1）1受體使PLC激活產(chǎn)生IP3、DG IP3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肌漿網(wǎng)鈣的釋放 DG激活PKC 促進(jìn)H+-Na+交換 Na+-Ca2+ 交換 胞外Ca2+內(nèi)流 細(xì)胞膜損傷 線粒體膜損傷 溶酶體膜損傷 肌漿網(wǎng)膜損傷3、生物膜損傷 細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)是維持細(xì)胞內(nèi)、外以及細(xì)胞內(nèi)各間區(qū)離子平衡的重要結(jié)構(gòu)。生物膜損傷可使其通透性增強(qiáng)，Ca2+順濃度差進(jìn)入胞漿，引起鈣超

21、載。（1）細(xì)胞膜損傷 缺血可造成細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)的破壞。 細(xì)胞內(nèi)鈣增加可激活磷脂酶，膜磷脂被降解，進(jìn)一步損傷膜結(jié)構(gòu)。 再灌注時(shí)生成的大量自由基的作用。3、生物膜損傷（2）線粒體膜損傷 鈣鹽的沉積使線粒體產(chǎn)能障礙。 自由基及磷脂酶的作用。 線粒體滲透性轉(zhuǎn)導(dǎo)孔開放，抑制其功能。 正常時(shí)線粒體內(nèi)Ca2+含量為胞質(zhì)的500倍，是細(xì)胞內(nèi)的鈣庫。因此線粒體膜損傷后Ca2+順濃度差進(jìn)入胞漿，可引起鈣超載。（3）溶酶體膜損傷 嚴(yán)重缺血可造成溶酶體膜破裂。 溶酶體酶的自身作用。 磷脂酶的作用。 溶酶體含有多種水解酶，一旦釋放出來就會(huì)造成廣泛的生物膜損傷，然后Ca2+順濃度差進(jìn)入胞漿，引起鈣超載。（4）肌漿網(wǎng)膜損傷

22、 肌漿網(wǎng)鈣攝取是逆濃度差的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，肌漿網(wǎng)膜損傷后對(duì)Ca2+的攝取減少，可引起鈣超載。自由基及磷脂酶的作用。（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制3.生物膜損傷1.Na+/Ca2+交換增加2.兒茶酚胺增多Na+Ca2+H+1、細(xì)胞膜損傷 鈣超載膜磷脂降解 降解產(chǎn)物加重細(xì)胞功能紊亂(三)鈣超載導(dǎo)致缺血-再灌注損傷的機(jī)制 ATP生成減少 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，導(dǎo)致： 氧化磷酸化脫偶聯(lián)，ATP產(chǎn)生終止 氧自由基大量產(chǎn)生 線粒體細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡 激活蛋白水解酶和磷脂酶，使細(xì)胞膜受損崩解，細(xì)胞壞死2、損傷線粒體結(jié)構(gòu)和功能3、蛋白酶激活 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶 膜磷脂酶 核酸內(nèi)切酶 (三)

23、鈣超載導(dǎo)致缺血-再灌注損傷的機(jī)制鈣超載激活A(yù)TP酶高能磷酸鹽水解，釋放H+4、加重酸中毒自由基的作用鈣超載的作用白細(xì)胞的作用缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)（一）缺血- 再灌注時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制2、趨化因子生成增多 (increased production of chemokines)1、黏附分子生成增多 (increased production of adhesion molecules) 三、白細(xì)胞的作用1、黏附分子生成增多黏附分子：指由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一類分子的

24、總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子等。維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能1、黏附分子生成增多， 2、趨化因子生成增多選擇素 整合素 細(xì)胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn) 物L(fēng)TB4、PAF； 血漿炎癥介質(zhì)C3a、C5a和激肽； 白細(xì)胞本身釋放具有趨化作用的炎癥 介質(zhì)，如LTB4、IL-8等。2、趨化因子生成增多無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象，稱無復(fù)流現(xiàn)象。主要原因可能是白細(xì)胞黏附、聚集所致的機(jī)械阻塞。（二）白細(xì)胞介導(dǎo)缺血-再灌注損傷的機(jī)制1、微血管損傷引起微循環(huán)阻塞 （1）微血管血液流

25、變學(xué)改變 白細(xì)胞不易變形 黏附分子的作用加上內(nèi)皮損傷、血小板黏附、微血栓形成及組織水腫等，更易形成無復(fù)流現(xiàn)象。 缺血-再灌注時(shí)，白細(xì)胞被激活，激活的白細(xì)胞釋放自由基和溶酶體酶，可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。激活的白細(xì)胞、損傷的內(nèi)皮細(xì)胞以及二者的相互作用是造成微血管損傷的決定因素。微血管的損傷表現(xiàn)為：1、微血管損傷引起微循環(huán)阻塞 （2）微血管口徑的改變 縮血管物質(zhì)增多 擴(kuò)血管物質(zhì)減少 微血栓形成（3）微血管通透性增加 （組織水腫、血液濃縮） 激活的白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞可釋放大量的致炎物質(zhì)，如自由基、蛋白酶、溶酶體酶等，不但會(huì)改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，而且造成周圍組織細(xì)胞損傷。2、細(xì)胞損傷1、自由基的作用2、鈣超載的作

26、用3、白細(xì)胞的作用缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)其中鈣超載是不可逆損傷的共同通路；細(xì)胞膜損傷是不同機(jī)制相互作用引起的共同的病理改變。 自由基在缺血-再灌注損傷機(jī)制中的地位 1、缺血再灌注時(shí)自由基與鈣超載自由基 膜磷脂Na+-K+ATPaseNa+- Ca2+交換增強(qiáng)膜通透性細(xì)胞內(nèi)鈣超載線粒體ATPCa2+-ATPase激活鈣依賴蛋白水解酶2、缺血 - 再灌注時(shí)自由基與白細(xì)胞增多炎癥介質(zhì)WBC 增多膜磷脂自由基LTB4 自由基在缺血-再灌注損傷機(jī)制中的地位第三節(jié) 缺血-再灌注損傷時(shí)器官的功能、代謝變化O2-H2O2

27、HOClOHgutheart & vesselsairwaysbrain &nerves機(jī)體主要器官的缺血-再灌注損傷（一）心功能變化 一、心臟缺血-再灌注損傷的變化心肌頓抑再細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)模式圖一、心臟缺血-再灌注損傷的變化缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)可逆性舒縮功能降低的現(xiàn)象。自由基和細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心肌頓抑的主要機(jī)制 。2、再灌注性心律失常 發(fā)生機(jī)制： （一）心功能變化 再灌注心肌之間動(dòng)作電位時(shí)程的不均一性 Ca2+超載 自由基增多 纖顫閾降低（二）心肌能量代謝變化嚴(yán)重缺血心肌 ATP 磷酸肌酸 自由基鈣超載再灌注心肌 ATP 磷酸肌酸 ADP AMP 腺苷、肌苷 次黃嘌呤缺血心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶、肌絲斷裂、溶解）。線粒體極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。 （三）心肌結(jié)構(gòu)的變化 心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn) 缺血性損傷 再灌注性損傷發(fā)病環(huán)節(jié)缺血、缺氧再灌注微小血管早期無堵塞現(xiàn)象微小血管堵塞、出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象心肌功能進(jìn)行性下降心肌頓抑心律失常多緩慢發(fā)生多突然發(fā)生較少為室顫很快轉(zhuǎn)化為室顫-阻滯劑有效-阻滯劑有效心電圖ST段抬高，R波增高ST段不抬高，R波降低，出現(xiàn)病理性Q波二、腦缺血-再灌注損傷的變化