醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論精選課件

1、第三篇 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程說(shuō)明課程編號(hào)：2019052033授課時(shí)數(shù)：理論（30）實(shí)驗(yàn)（6）考試方式：考查授課對(duì)象：中西醫(yī)結(jié)合臨床本科專(zhuān)業(yè)主講教師：第一章 概述第一節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及其研究?jī)?nèi)容醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及其分支學(xué)科遺傳病概述第二節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究技術(shù)和方法第一節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及其研究?jī)?nèi)容一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及其分科二、遺傳病概述（一）遺傳學(xué)的定義及其研究?jī)?nèi)容遺傳學(xué)是研究生物的遺傳與變異規(guī)律的一門(mén)生物學(xué)分支科學(xué)。一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及其分科Genetics植物遺傳學(xué)動(dòng)物遺傳學(xué)微生物遺傳學(xué)從研究對(duì)象分人類(lèi)遺傳學(xué)Genetics群體遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)從研究層次分腫瘤遺傳學(xué)Genetics進(jìn)化遺傳學(xué)人類(lèi)遺傳學(xué)免疫

2、遺傳學(xué)從研究?jī)?nèi)容分（二）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概念及其研究?jī)?nèi)容是基礎(chǔ)與臨床之間的橋梁學(xué)科。醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)的結(jié)合即形成了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)。研究的對(duì)象是人類(lèi)。人類(lèi)遺傳學(xué) 研究人類(lèi)（個(gè)體和群體）性狀（生理性狀和病理性狀）的遺傳規(guī)律和物質(zhì)基礎(chǔ)的一門(mén)學(xué)科臨床遺傳學(xué) 研究臨床各科遺傳病的診斷、預(yù)防、治療和遺傳咨詢(xún)的學(xué)科是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相互滲透的一門(mén)邊緣學(xué)科。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是人類(lèi)遺傳學(xué)的一門(mén)重要分支學(xué)科。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)就是用人類(lèi)遺傳學(xué)的理論和方法來(lái)研究“遺傳病”從親代傳至子代的特點(diǎn)和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過(guò)程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門(mén)綜合性學(xué)科（三）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics）及其分科1.

3、細(xì)胞遺傳學(xué)主要研究人類(lèi)染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)、行為、作用以及染色體畸變及其與疾病的關(guān)系。2.生化遺傳學(xué)分子病是由于蛋白質(zhì)分子數(shù)量或質(zhì)量異常直接導(dǎo)致機(jī)體功能障礙先天性代謝缺陷是通過(guò)影響酶促反應(yīng)而產(chǎn)生的疾病人類(lèi)生化遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中一個(gè)重要分支，它的任務(wù)主要是研究人類(lèi)遺傳物質(zhì)基因（DNA）的理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)生物合成和代謝調(diào)控以及基因突變所產(chǎn)生的分子病和先天性代謝差錯(cuò)。3.分子遺傳學(xué)主要從DNA分子水平研究基因的結(jié)構(gòu)、突變、表達(dá)、調(diào)控等問(wèn)題，深入探討遺傳病的分子機(jī)制，從而為遺傳病的基因診斷和基因治療提供新的策略和手段?；蛟\斷：直接對(duì)患者的基因或DNA 進(jìn)行檢測(cè)的方法基因治療：應(yīng)用DNA重組和轉(zhuǎn)基因技

4、術(shù)將正?；?qū)牖颊唧w 內(nèi)治療疾病4.群體遺傳學(xué)研究基因在人群中的行為，人群中的基因頻率，基因頻率改變的因素，近親婚配的危害以及從群體范圍對(duì)遺傳病的防治作預(yù)期的估算DH.HardyW.Weinberg5.藥物遺傳學(xué)一門(mén)研究人體對(duì)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)的學(xué)科。又稱(chēng)藥理遺傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科，屬于生化遺傳學(xué)的范疇。研究對(duì)象和范圍如下： 人體和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的遺傳變異對(duì)藥物 反應(yīng)的影響 基因控制藥物體內(nèi)過(guò)程的分子基礎(chǔ) 預(yù)測(cè)對(duì)藥物反應(yīng)異常的個(gè)體，以便 進(jìn)行有效的預(yù)防 遺傳病的藥物防治方法6.遺傳毒理學(xué)環(huán)境因素中的三致因子對(duì)遺傳物質(zhì)的損壞及其毒理效應(yīng)用遺傳學(xué)方法研究環(huán)境因素對(duì)遺傳物質(zhì)的損

5、壞及其毒理效應(yīng)7.免疫遺傳學(xué)免疫學(xué)和遺傳學(xué)互相交叉的一門(mén)邊緣學(xué)科，是遺傳學(xué)一個(gè)新分支，其主要任務(wù)是用遺傳學(xué)的方法來(lái)研究免疫應(yīng)答過(guò)程中各個(gè)因素的遺傳控制機(jī)理，以闡明基因、抗原、抗體三者的關(guān)系；同時(shí)，還應(yīng)用免疫學(xué)的方法來(lái)識(shí)別某一物種內(nèi)個(gè)體之間的抗原差異，以便進(jìn)行遺傳學(xué)分析。研究范圍包括： 細(xì)胞抗原的遺傳 抗體的基因調(diào)控和表達(dá) 免疫應(yīng)答過(guò)程中的遺傳控制 人的體質(zhì)、疾病的易感性 器官移植和免疫缺陷病8.體細(xì)胞遺傳學(xué)用細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞雜交的方法研究體細(xì)胞的基因作用，人類(lèi)基因圖的繪制，誘變與惡變的本質(zhì)等9.腫瘤遺傳學(xué)腫瘤與遺傳的關(guān)系： 腫瘤與遺傳有沒(méi)有關(guān)系？ 腫瘤與遺傳有什么關(guān)系？研究人類(lèi)腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)的目

6、的有二： 一是了解腫瘤發(fā)病學(xué)問(wèn)題 二是探討腫瘤染色體變化的臨床意義遺傳性腫瘤和遺傳性腫瘤綜合征：符合孟德?tīng)栆?guī)律的腫瘤和綜合征。例如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（AD）遺傳性腫瘤 家族性結(jié)腸息肉癥 （AD）遺傳性腫瘤綜合征10.發(fā)育遺傳學(xué)發(fā)育是遺傳特性的表達(dá)和展現(xiàn)（基因的時(shí)序表達(dá)和調(diào)控）從細(xì)胞內(nèi)的變化來(lái)看，個(gè)體發(fā)育是一系列的有秩序進(jìn)行著的生化過(guò)程。最基本的生化反應(yīng)是“中心法則”11.行為遺傳學(xué)12.生態(tài)遺傳學(xué)（四）人類(lèi)基因組學(xué)HGP的直接始動(dòng)因素是要解決包括腫瘤在內(nèi)的人類(lèi)疾病的分子遺傳學(xué)問(wèn)題，因此與人類(lèi)健康密切相關(guān)多基因病已經(jīng)成為疾病基因組學(xué)研究的重點(diǎn)疾病基因組學(xué)研究的另一個(gè)熱點(diǎn)是從生物大分子互作和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的

7、結(jié)構(gòu)模式來(lái)研究和分析疾病基因的作用HGP的科學(xué)意義是奠定了闡明人類(lèi)所有基因功能的功能基因組學(xué)研究的基礎(chǔ) 人類(lèi)基因組（genome）通常是指核基因組，是人的所有遺傳信息的總和。其基本任務(wù)是建立人類(lèi)基因組的結(jié)構(gòu)圖譜，即遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖與序列圖，并在“制圖-測(cè)序”的基礎(chǔ)上鑒定人類(lèi)的基因，繪出人類(lèi)的基因圖?！叭祟?lèi)基因組計(jì)劃（human genome project，HGP）”是20世紀(jì)90年代初開(kāi)始的全球范圍的全面研究人類(lèi)基因組的重大科學(xué)項(xiàng)目。HGP是美國(guó)科學(xué)家在1985年率先提出的，旨在闡明人類(lèi)基因組DNA 3.2109核苷酸的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類(lèi)基因并闡明其在染色體上的位置，破譯人類(lèi)全部遺傳信

8、息，使得人類(lèi)第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我。HGP的整體目標(biāo)是闡明人類(lèi)遺傳信息的組成和表達(dá)，為人類(lèi)遺傳多樣性的研究提供基本數(shù)據(jù)，揭示人類(lèi)單基因異常和嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的多基因病的致病基因或者疾病易感基因，建立對(duì)各種基因病新的診治方法，從而推動(dòng)整個(gè)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展。其基本任務(wù)是建立人類(lèi)基因組的結(jié)構(gòu)圖譜，即遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖與序列圖，并在“制圖-測(cè)序”的基礎(chǔ)上鑒定人類(lèi)的基因，繪出人類(lèi)的基因圖。隨著HGP遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖與序列圖等結(jié)構(gòu)基因組學(xué)任務(wù)的基本完成，科學(xué)家們又啟動(dòng)了后基因組計(jì)劃（post-genome era）。它主要研究基因組的功能，即功能基因組學(xué)。后基因組計(jì)劃將為醫(yī)學(xué)發(fā)展

9、提供的線(xiàn)索和機(jī)遇，從基因表達(dá)譜的變化、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程異常等角度認(rèn)識(shí)疾病將是醫(yī)學(xué)發(fā)展中的重要變化。二、遺傳病概述（一）遺傳病的概念1.遺傳病的定義： 凡是由于細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的改變所引起的疾病稱(chēng)為遺傳病。 遺傳病的基本特征是由于遺傳物質(zhì)改變所引起的。病例圖示2.遺傳病的特點(diǎn) 遺傳病的傳播方式垂直方式:不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體Queen Victoria 遺傳病的數(shù)量分布數(shù)量比例：患者在親代之間是以一定比例出現(xiàn)的。DdDdDdDdd患者dDD正常Dd攜帶者Dd攜帶者雜合子親代攜帶者雜合子親代攜帶者子代表現(xiàn)型 正常 表現(xiàn)型正常的攜帶者 患者 概率 1/4 2/4 1/4 1 ： 2 ： 1 概率比

10、 3 ： 1 以常染色體隱性遺傳為例先天性遺傳性臨床上把嬰兒出生時(shí)就表現(xiàn)出來(lái)的疾病叫先天性疾病。遺傳病往往有先天性特點(diǎn)，如白化病。遺傳病有時(shí)不都是先天性的，如男性禿頂30歲后才發(fā)病。先天性疾病有兩種情況：遺傳性和獲得性的。 遺傳病的先天性家族性遺傳性 遺傳病的家族性疾病發(fā)生的家族性即家族聚集性。遺傳病常常表現(xiàn)為家族性，如并指、多指。但不是所有的遺傳病都表現(xiàn)為家族性，如白化病。有些疾病如夜盲癥雖然表現(xiàn)為家族性，但不遺傳。（二）遺傳病的類(lèi)型 遺 傳 病基因病染色體病常染色體病性染色體病顯性遺傳病隱性遺傳病顯性遺傳病隱性遺傳病單基因病多基因病常染色體病性染色體病數(shù)目異常遺傳病結(jié)構(gòu)畸變遺傳病X染色體病

11、Y染色體病 數(shù)目異常遺傳病數(shù)目異常遺傳病結(jié)構(gòu)畸變遺傳病結(jié)構(gòu)畸變遺傳病體細(xì)胞遺傳病線(xiàn)粒體遺傳病1.單基因病 單基因病由單基因（一對(duì)等位基因）突變所致。 這種突變可發(fā)生于兩條染色體中的一條，由此所引起的疾病呈常染色體（或性染色體）顯性遺傳；這種突變也可同時(shí)存在于兩條染色體上，由此所引起的疾病呈常染色體（或性染色體）隱性遺傳。 發(fā)病所涉及的一對(duì)基因成為主基因。2.多基因病 有一定家族史、但沒(méi)有單基因性狀遺傳中所見(jiàn)到的系譜特征的一類(lèi)疾病，如先天性畸形及若干人類(lèi)常見(jiàn)病。環(huán)境因素在這類(lèi)疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。 遺傳基礎(chǔ)涉及到許多對(duì)基因，這些基因的作用是微效的，稱(chēng)為微效基因。3.染色體病 染色體病是染

12、色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類(lèi)疾病。從本質(zhì)上說(shuō)，這類(lèi)疾病涉及一個(gè)或多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對(duì)個(gè)體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見(jiàn)的染色體異常為Down綜合征。4.體細(xì)胞遺傳病 體細(xì)胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類(lèi)疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類(lèi)疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。 5.線(xiàn)粒體遺傳病 線(xiàn)粒體遺傳病就是由線(xiàn)粒體DNA缺陷引起的疾病。 線(xiàn)粒體病只通過(guò)母系遺傳。 線(xiàn)粒體遺傳病常表現(xiàn)為晚發(fā)性、進(jìn)行性。慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹約1.3 %有嚴(yán)重的出生缺陷或先天畸形我國(guó)大約有1500萬(wàn)新生兒7

13、080 %涉及遺傳因素：1315萬(wàn)50 %由染色體畸變引起：112萬(wàn)自然流產(chǎn)約占15 %已存活的兒童，住院就診的約有1/41/3患與遺傳有關(guān)的疾?。ㄈ┻z傳病對(duì)人類(lèi)的危害人群中，約 3 5 患某種單基因病 約 15 20 患某種多基因病 約 1 患染色體病 體細(xì)胞遺傳病中的惡性腫瘤構(gòu)成我國(guó)不同地區(qū)人群死亡原因的第一或第二位。 我國(guó)人群中智力低下的發(fā)生率約為2.2 ，其中1/3以上有多基因、單基因或染色體改變的基礎(chǔ)。遺傳病對(duì)人類(lèi)的危害 未受累的人群中，據(jù)估計(jì)平均每個(gè)人都攜帶由56個(gè)隱性有害基因。他們沒(méi)有患病，稱(chēng)為致病基因的攜帶者(carrier)，可將有害基因傳遞給后代，形成遺傳負(fù)荷(genet

14、ic load)。遺傳病對(duì)人類(lèi)的危害第二節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究技術(shù)和方法遺傳病研究中的一些問(wèn)題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷 （四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理 重點(diǎn)介紹對(duì)于病因不明的疾病怎樣識(shí)別其遺傳基礎(chǔ)，常用方法如下：一、群體普查法對(duì)某一特定人群進(jìn)行某種遺傳病的普查發(fā)病率較高疾病危害嚴(yán)重可以治療普查所選的病種： 群體篩查的目的：了解遺傳病的患病率和基因頻率 篩查遺傳病的防治對(duì)象 篩查遺傳病攜帶者 探討某種病是否遺傳病患者親屬發(fā)病率 一般群體發(fā)病率一級(jí)親屬發(fā)病率 二級(jí)親屬發(fā)病率 三級(jí)親屬發(fā)病率 血緣親屬發(fā)病率非血緣親屬發(fā)病率如某病有遺傳因素，可體現(xiàn)在：曾

15、爺爺爺爺父親兒子曾爺爺或曾孫是幾級(jí)親屬？一級(jí)親屬一級(jí)親屬一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬 親屬關(guān)系 發(fā)病率 父母、兄弟姐妹 33 . 21 伯、叔、姑、（外）祖父母 13 . 54 第一代堂（姨）表兄妹 6 . 24 第二代堂（姨）表兄妹 4 . 20 表叔、伯、姑與表舅姨 3 . 62 一般群體 0 . 98 精神分裂癥患者家屬中各級(jí)親屬發(fā)病率二、系譜分析法判斷該病是否遺傳??？遺傳方式？辨別是單基因??？多基因??？染色體??？是否存在遺傳異質(zhì)性？ 在詳細(xì)調(diào)查某種遺傳病患者家族中各成員的發(fā)病情況后，按照一定的形式，繪制成的一個(gè)圖解。根據(jù)這個(gè)圖解分析家族遺傳病的傳遞方式的方法稱(chēng)為系譜分析法。三、雙生子法單卵

16、雙生（Monozygotic twin , MZ) 遺傳基礎(chǔ)相同，表型極相似雙卵雙生（Dizygotic twin , DZ) 遺傳基礎(chǔ)不相同，表型有較大差異通過(guò)比較MZ與DZ表型特征的一致性和不一致性，估計(jì)遺傳和環(huán)境因素在表型發(fā)生中的各自作用發(fā)病一致率（%） 雙生子之一具有某種性狀或疾病時(shí)，另一個(gè)也具有此性狀或疾病 如MZ發(fā)病一致率 DZ發(fā)病一致率,則提示該病遺傳因素具有一定影響。并可根據(jù)遺傳率來(lái)判斷遺傳因素的作用大小。同一疾病雙生子對(duì)數(shù) 總雙生子對(duì)數(shù)100%CMZCDZ 1CDZH2 = 性狀 MZ一致率（%） DZ一致率（%）開(kāi)始起坐 82 76開(kāi)始行走 68 31眼色 99.6 28血

17、壓 63 36先天愚型 89 7原發(fā)性癲癇 72 15精神分裂癥 80 13十二指腸潰瘍 50 14 智力低下 94 47麻疹 95 87雙生子的某些生理和病理特征的一致性四、種族差異比較種族不僅在地理、文化上相對(duì)隔離，在繁殖上也相對(duì)隔離。某些性狀在不同的種族中存在著差異，說(shuō)明這些性狀有遺傳基礎(chǔ)。某種疾病在不同種族中的發(fā)病率有顯著差異，提示該病有一定的遺傳基礎(chǔ)。例如：乳糖酶缺乏癥 鼻咽癌五、疾病分析法對(duì)病情比較復(fù)雜，發(fā)病原因尚未弄清的疾病，選取該病的某些典型性狀或發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)（組分）分別進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的獨(dú)立分析，從而判斷遺傳因素的作用。 例：冠心病遺傳因素高低密度脂蛋白血癥無(wú)癥狀冠心病有癥狀冠

18、心病致病因素六、關(guān)聯(lián)分析法如果某一疾病經(jīng)常伴隨另一由遺傳決定的性狀或疾病出現(xiàn)，則說(shuō)明該病與遺傳有關(guān)。伴隨性狀產(chǎn)生的原因：基因連鎖關(guān)聯(lián)遺傳標(biāo)記：某一性狀已知的遺傳基礎(chǔ)（染色體上某個(gè) 基因座位的等位基因）。常用的遺傳標(biāo)記：血型遺傳系統(tǒng)（早期） HLA系統(tǒng)（現(xiàn)在常用）HLA：Human Leucocytes Antigen致病基因與標(biāo)志基因在同一染色體上，如果兩個(gè)基因位點(diǎn)距離較近，在交換中分離的機(jī)會(huì)少，則有較高的伴隨出現(xiàn)頻率。 例如：Rh血型基因在1p35 橢圓形紅細(xì)胞增多癥基因在1p32存在連鎖如果兩種不同性狀在同一個(gè)體伴隨出現(xiàn)的頻率較隨機(jī)出現(xiàn)的頻率為高，但這種現(xiàn)象不是由于連鎖引起，則可以用遺傳標(biāo)記檢測(cè)另一種性狀是否與它關(guān)聯(lián)，有關(guān)聯(lián)，則可判斷某性狀有遺傳基礎(chǔ)。七、染色體分析法一個(gè)體細(xì)胞的全