生物藥劑學(xué)教學(xué)課件：第五章 藥物代謝

1、藥物的代謝藥劑教研室Main Contents第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型第四節(jié) 影響藥物代謝的因素第一節(jié) 概述一、藥物代謝的定義藥物代謝(Drug metabolism)是指藥物在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程，其產(chǎn)物為代謝產(chǎn)物。 藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝過程。藥物代謝的目的是增加藥物極性；便于藥物從腎臟排泄；有些藥物本身極性已經(jīng)足夠，則在體內(nèi)不發(fā)生代謝，或僅發(fā)生部分代謝，以原形排出體外；另有少量藥物發(fā)生代謝后，極性反而降低。藥物的代謝過程藥物代謝主要在肝中進(jìn)行，也發(fā)生在腸、

2、腎、肺、血液和皮膚等器官代謝過程通常分為兩個(gè)階段：第一階段也叫相反應(yīng):藥物分子上引入新的基團(tuán)或除去原有小基團(tuán)的官能團(tuán)反應(yīng)稱為相反應(yīng)常見反應(yīng)：氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解；在藥物分子中增加羥基、氨基或羧基；目的是增加藥物極性；便于藥物排泄；第二階段也叫相反應(yīng):藥物或相代謝產(chǎn)物與體內(nèi)某些內(nèi)源性小分子結(jié)合的反應(yīng)常見反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)；上述加上的極性基團(tuán)與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等結(jié)合，目的是進(jìn)一步增加藥物極性；便于藥物從腎臟排泄；注意:藥物代謝的多種性，即有的藥物可不經(jīng)代謝而以原形排泄；有的藥物幾乎完全經(jīng)一種途徑代謝；但多數(shù)藥物可經(jīng)數(shù)種途徑代謝。 相代謝酶類是初次發(fā)揮作用并將其清除出體外的酶類,相代謝

3、是真正的解毒途徑,所得產(chǎn)物通常具有更好的水溶性,更易經(jīng)膽汁和尿液排出體外二、首過效應(yīng)與肝提取率口服制劑在吸收過程和吸收后進(jìn)入肝轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)過程中，在消化道和肝臟中部分藥物被代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應(yīng)”（first pass effect）。有首過效應(yīng)的藥物生物利用度低。如何降低藥物的首過效應(yīng)？肝提取率自消化道吸收的藥物由門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。最終導(dǎo)致進(jìn)入大循環(huán)的藥物明顯減少。這種在肝細(xì)胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分?jǐn)?shù)，肝提取率介于01之間。肝提取率

4、ER0.5表明有一半的藥物在肝臟被消除，另一半進(jìn)入大循環(huán)。所以ER表示藥物經(jīng)過肝臟后減少的比例。肝提取率高的藥物首過效應(yīng)顯著；肝提取率低的藥物首過效應(yīng)不明顯；肝臟對(duì)藥物的消除能力可進(jìn)一步用肝清除率（hepatic clearance， CLh）來描述它是指單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除，即單位時(shí)間肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿濃度的比值。影響因素：肝血流量、肝內(nèi)在清除率和血漿蛋白結(jié)合率四、藥物代謝的作用1. 代謝使藥物失去活性（滅活）；2. 代謝使藥物活性降低；3. 代謝使藥物活性增強(qiáng)（活化）；4. 代謝使藥物藥理作用激活（前體藥物）；5. 代謝產(chǎn)生毒性代謝物藥物從體內(nèi)消除(el

5、imination)主要有兩種方式:即代謝(metabolism)和排泄(excretion)。代謝是大部分藥物從體內(nèi)消除的主要方式。第二節(jié) 藥物的相代謝藥物代謝酶主要發(fā)生在肝臟或其他組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)含有豐富的藥物代謝酶，在體外勻漿組織時(shí)，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可形成許多碎片，稱為微粒體，這些酶也稱為微粒體酶，在其他部分的代謝酶則稱為非微粒體酶。藥物代謝酶微粒體酶系非微粒體酶系肝臟、肺、腎、小腸、胎盤、皮膚肝臟、血液及其他組織（一）氧化酶及其組織分布（一）細(xì)胞色素P450酶細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450, CYP)，又稱混合功能氧化酶和單加酶，在外源性化合物的生物轉(zhuǎn)化中起著十分

6、重要的作用。它與一氧化碳結(jié)合后吸收光譜主峰在450nm，故有此名稱。 P450酶是由多種類型的P450酶所組成的一個(gè)大家族，根據(jù)氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分為不同幾個(gè)大類，每個(gè)大類又可以細(xì)分成幾個(gè)小類。具有重要意義的主要是CYP1，CYP2，CYP3三個(gè)族。在人體中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5 研究結(jié)果表明，CYP酶系可能存在于所有生命機(jī)體內(nèi)。在人體內(nèi)，除肝臟外，腎、腦、肺、皮膚、腎上腺、胃腸等器官和組織均有CYP酶系存在。（二）黃素單加氧酶（FMO）黃素

7、單加氧酶是一種微粒體酶,是重要的肝內(nèi)藥物和化學(xué)異物代謝酶,可催化含氮、硫、磷、硒和其他親核雜原子的化合物和藥物的氧化。（三）單胺氧化酶（MAO）是機(jī)體內(nèi)參與胺類物質(zhì)代謝的主要酶類，其代謝底物主要為單胺類物質(zhì)。根據(jù)MAO的作用底物分布位置和選擇性抑制劑的不同，可將其分為兩類，MAO-A和MAO-B。 MAO-A主要以兒茶酚胺類和含有羥基的胺類物質(zhì)為作用底物； MAO-B則主要代謝不含羥基的胺類物質(zhì)。主要存在腦內(nèi)氧化反應(yīng)類型 藥物氧化的途徑多種多樣，包括：飽和烴、芳香烴氧化；O，S，N-脫烴；醇、醛類氧化等CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-RAr-H Ar-OHR-S-R

8、 R-SH R-CH-NH2 R-CNHOHR-CH2-OH RCHO RCOOH二、還原酶及其組織分布還原反應(yīng)主要針對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中的羰基、羥基、硝基和偶氮基等功能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)。還原反應(yīng)主要有兩種機(jī)制，一種是通過還原型黃素嘌呤二核苷酸，另一種是CYP酶參與的還原反應(yīng)。機(jī)體內(nèi)大部分的酶系都可以催化還原反應(yīng)，而且不同酶系的反應(yīng)底物沒有明確的界限。能進(jìn)行還原反應(yīng)的酶系包括乙醇脫氫酶，醛-酮還原酶，羰基還原酶，醌還原酶，CYP還原酶和一些消化道細(xì)菌產(chǎn)生的還原酶。分布在機(jī)體不同組織和器官中。其中肝臟，腎、肺、胃腸及大腦等器官和組織表達(dá)較高還原反應(yīng)類型類型反應(yīng)式偶氮還原R-N=N-R R-NH2 + R-NH

9、2硝基還原R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2羰基還原R-CHO R-CH2-OH雙鍵還原R-CH=CH-R R-CH2-CH2-R二硫化物還原R-S-S-R R-SH R-SHS-氧化物還原R-SO-R R-S-R三、水解酶及其組織分布水解反應(yīng)主要是將含有酯鍵、酰胺鍵、和酰肼等結(jié)構(gòu)的藥物，通過代謝作用使其生成羧酸，或?qū)㈦s環(huán)水解開環(huán)。（一）環(huán)氧水解酶（EH）可分為微粒體型EH（MEH）和可溶性EH（SHE）。MEH主要表達(dá)在肝臟、小腸、腎和肺。SHE除了膽管，腎小球，其他所有的組織和器官中均有表達(dá)。（二）酯鍵水解酶羧酸酯酶和膽堿酯酶是人體最重要的酯鍵水解酶系。羧酸酯酶在肝臟、腸道和

10、腎中表達(dá)，膽堿酯酶在血中含量很高三、水解類型反應(yīng)式例子酯水解R-COOR R-COOH + ROH普魯卡因酰胺水解R-CONH2 RCOOH + NH3水楊酰胺酰肼水解RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2異煙肼腈水解R-CN RCOOH + NH3第三節(jié) 藥物的相反應(yīng)原形藥物或I相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)（羥基、氨基、硝基、羧基等）和體內(nèi)一些內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生結(jié)合生成各種結(jié)合物的過程稱為相反應(yīng)或結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)生成的代謝物常常沒有活性，且極性較大而易于從體內(nèi)排出。常見葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶; 甲基化轉(zhuǎn)移酶磺基（硫酸基）轉(zhuǎn)移酶; N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶; 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶四、結(jié)合反應(yīng)1、

11、葡萄糖酸結(jié)合 哺乳類動(dòng)物最重要的結(jié)合反應(yīng)2、硫酸結(jié)合 形成硫酸酯，對(duì)藥物代謝的重要性不如前者。3、甘氨酸結(jié)合 羧酸甘氨酸 結(jié)合物4、乙酰化 凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可發(fā)生此反應(yīng)。需乙?；竻⑴c5、甲基化酚、胺、巰基化合物 甲基化 極性小、水溶性 二、藥物代謝的部位肝臟是藥物的主要代謝器官，肝臟富含藥物相代謝和相代謝所需的各種酶，其中以P450酶最為重要。體內(nèi)常見的藥物代謝酶主要有：1.混合功能氧化酶系 2.葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶3.醇脫氫酶 4.單胺氧化酶5.羧酸酯酶和酰胺酶 6.各種功能基的轉(zhuǎn)移酶藥物代謝的部位除肝臟外，另一個(gè)最常見的代謝部位是胃腸道近年來研究發(fā)現(xiàn)許多藥物在小腸吸收后

12、通過腸壁時(shí)被代謝，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，這種腸道的首關(guān)效應(yīng)已引起相當(dāng)重視。藥物代謝的部位主要是消化道和消化道菌叢產(chǎn)生的酶. 前者為消化道上皮細(xì)胞代謝中產(chǎn)生的酶,主要是一類結(jié)合酶,而腸道微生物的酶以分解或還原反應(yīng)為主.第四節(jié) 影響藥物代謝的因素給藥途徑給藥劑量和劑型、藥物的光學(xué)異構(gòu)特性的影響酶抑或酶促作用、以及生理因素（如性別、年齡、種族、個(gè)體、疾病、飲食等差別）等。生理因素的影響(1)年齡：肝藥酶的活性與含量在新生兒期較低，藥物的代謝較慢，半衰期延長，穩(wěn)態(tài)血藥濃度升高，出生數(shù)周后，藥物的轉(zhuǎn)化速率逐漸增快，至兒童期代謝最快，且高于成人。至老年，肝藥酶活力減低，藥物代謝再度減慢。（2）性別

13、性別的不同也會(huì)影響藥物的作用 酶的活性會(huì)表現(xiàn)出性別的差異，因而影響到藥物的代謝過程。（3）種族和個(gè)體差異遺傳可影響藥物的代謝過程。大量的研究表明，遺傳因素決定了某些肝藥酶的種類、含量和活性，從而影響了藥物代謝的種類和速率，這是造成個(gè)體差異的關(guān)鍵因素。由于遺傳差異，有些人代謝藥物的速度慢，藥物易蓄積并引起中毒，有些人代謝藥物速度快，藥物在體內(nèi)不易達(dá)到有效濃度。遺傳還可影響藥物代謝的其他方面，例如：常用劑量下藥物代謝速度正常，當(dāng)藥物劑量過高或和另一同類藥物合用時(shí)，超過其代謝能力會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積中毒。 病理因素-疾病：肝臟疾病對(duì)藥物代謝的影響較大且較為復(fù)雜，一方面肝細(xì)胞的損害降低了肝藥酶的含量與活性，

14、造成器官對(duì)藥物代謝的能力降低；另一方面，肝病使血中白蛋白的含量降低，血中的游離藥物濃度增加，經(jīng)肝臟代謝的游離藥物相應(yīng)增加，腎臟功能低下時(shí)，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化速度和途徑也可發(fā)生改變。 三、藥物的相互作用1. 酶的誘導(dǎo)與酶誘導(dǎo)劑許多藥物,特別是在肝中停留時(shí)間長、脂溶性好的化合物，能夠使某些藥物代謝酶過量生成，從而促進(jìn)其他藥物的代謝，這種現(xiàn)象被稱為酶誘導(dǎo)作用。2. 酶的抑制與酶抑制劑酶抑制 使酶活性降低。引起酶抑制的藥物稱酶抑制劑。肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，使苯妥英鈉療效增強(qiáng)或出現(xiàn)毒性反應(yīng) 藥酶誘導(dǎo)使酶活性增強(qiáng)。引起酶誘導(dǎo)的藥物稱酶誘導(dǎo)劑。可解釋連

15、續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個(gè)體差異等。如苯巴比妥，合并應(yīng)用雙香豆素時(shí)，則因肝藥酶活性增強(qiáng)，加速了對(duì)雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素作用減弱（或療效降低） 不少藥物可誘導(dǎo)肝藥酶的活性增加，從而使藥物的代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱；也有些藥物可抑制此酶系的活性，使藥物的代謝速率減慢、藥效增強(qiáng)、作用時(shí)間延長。就抗癲癇藥物來講，也有許多藥物為酶誘導(dǎo)劑，如卡馬西平、巴比妥類、撲咪酮、苯妥英鈉、水合氯醛等，而丙戊酸鈉、乙琥胺、安定等為酶抑制劑。因此，當(dāng)多藥聯(lián)用時(shí)一定要注意藥物間的相互作用。 給藥途徑口服或非口服給藥口服給藥的首過效應(yīng)是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因；首過

16、效應(yīng)大的藥物不能口服給藥； 四、其他因素給藥劑量和劑型的影響1. 給藥劑量給藥劑量大，可飽和肝藥酶，可使其余的藥物不被代謝；2. 給藥劑型促進(jìn)藥物吸收的劑型，由于可增加藥物通過肝臟的量，可飽和肝藥酶，可降低藥物的首過效應(yīng)。緩釋制劑?藥物的光學(xué)異構(gòu)特性體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇性，因而藥物的光學(xué)異構(gòu)體在體內(nèi)會(huì)表現(xiàn)出不同的代謝特征。（4）飲食當(dāng)多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可由于藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)之間的相互作用，使藥效或副作用加強(qiáng)或減輕，甚至出現(xiàn)不應(yīng)有的毒副作用和奇特的不良反應(yīng)。近年來，人們發(fā)現(xiàn)食物和植物藥(Herb)同樣可與藥物產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)或治療的失敗 食物對(duì)藥物代謝影響的研究

17、結(jié)果，已成為合理飲食與用藥的一些常識(shí)，如在服用鈣補(bǔ)充劑時(shí)，忌食含草酸豐富的菠菜、茶和杏仁，因?yàn)椴菟嵩谛∧c中與鈣結(jié)合，產(chǎn)生無法吸收的不可溶物質(zhì)，在阻礙鈣的吸收的同時(shí)還可能形成結(jié)石。又如服用鐵補(bǔ)充劑時(shí)，忌食過多動(dòng)、植物油脂，因?yàn)橛椭瑫?huì)抑制胃酸的分泌，影響三價(jià)鐵離子轉(zhuǎn)變?yōu)槎r(jià)鐵離子，不利于胃腸道對(duì)鐵的吸收。食物對(duì)藥物代謝的影響包括對(duì)胃排空時(shí)間、藥物溶解性、藥物吸收度、肝臟血流以及藥物代謝酶活性的影響等 在影響藥物代謝酶活性的食物中，研究較多的主要有西柚、紅葡萄酒、大蒜、大豆、花椰菜、綠茶和紅茶等，這些食物中的某些成分在影響藥物代謝酶的活性中起著重要的作用。 飲食因素對(duì)于藥物代謝酶的影響復(fù)雜多樣，某些食物可同時(shí)對(duì)多個(gè)P450酶亞型起抑制作用（如西柚汁、大豆、薄荷）某些食物可同時(shí)對(duì)多個(gè)P450酶亞型起誘導(dǎo)作用（如綠茶、芽甘藍(lán)、卷心菜）某些食物在對(duì)某亞型起抑制作用的同時(shí)，又可對(duì)另一亞型起誘導(dǎo)作用（如綠茶）因此了解并努力完善飲食因素對(duì)于藥物代謝酶的影響，對(duì)于指導(dǎo)用藥時(shí)的合理飲食，保證人們的合理用藥及用藥安全具有重要意義。 第五節(jié) 藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)一、前體藥物類制劑的設(shè)計(jì)前體藥物 活性成分 產(chǎn)生療效例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU FD1 (雙喃氟啶，脂溶性)代謝例：氫化可的松琥珀酸鈉 (增大水溶性)； 紅霉素硬脂酸酯(