病理生理學課件：發(fā) 熱（Fever）

1、發(fā) 熱（Fever）體溫調節(jié)體溫調定點學說經(jīng) 期經(jīng) 期排 卵體溫升高生理性體溫升高病理性體溫升高月經(jīng)前期劇烈運動應激 體溫升高 發(fā)熱=體溫升高？體溫升高過熱發(fā)熱生理性體溫升高病理性體溫升高月經(jīng)前期劇烈運動應激過熱 體溫調節(jié)障礙，使體溫超過調定點。 調定點未變，體溫調節(jié)障礙（腦外傷、中暑、甲亢等）產(chǎn)熱過量或散熱受限體溫 屬被動性體溫升高。發(fā)熱 致熱原POAH調定點上移體溫在高水平的調節(jié)。 屬主動調節(jié)性體溫升高。 發(fā)熱是由致熱因子介導的一系列生理、內分泌、免疫功能激活的綜合反應，體溫升高僅是其反應中的表現(xiàn)之一。 發(fā)熱的概念發(fā)熱（fever）的概念 在發(fā)熱激活物的作用下，體溫調節(jié)中樞的溫度調定點上移

2、，通過產(chǎn)熱大于散熱，將體溫調節(jié)到正常值0.5度以上的一種病理過程。過熱調定點上移發(fā)熱生理性體溫升高調定點正常體溫曲線37 C發(fā)熱的病因及機制產(chǎn)致熱原細胞 凡能激活體內產(chǎn)內生性致熱原細胞，產(chǎn)生和釋放內生性致熱原，進而引起體溫升高的物質。 發(fā)熱的病因及機制一、發(fā)熱激活物（pyrogenic activator） 其他真菌病毒寄生蟲細菌類固醇Ag-Ab致炎刺激物外致熱原 體內產(chǎn)物發(fā)熱激活物一、發(fā)熱激活物（pyrogenic activator） 外致熱原1.細菌及毒素 革蘭氏陰性菌致熱成分：脂多糖 (LPS) 或稱內毒素 (endotoxin, ET) O-特異側鏈脂質A核心多糖致熱性和毒性的主要成

3、分內毒素致熱特征： 致熱潛伏期長（輸入后 1 2h引起體溫）； 耐熱性強（干熱160、2h滅活，一般消毒難殺滅）； 不能透過BBB（MW 1000 KD 2000 KD）； 致熱性極強，機體對其致熱可產(chǎn)生耐受性。一、發(fā)熱激活物（pyrogenic activator） 外致熱原1.細菌及毒素 革蘭氏陰性菌致熱成分：脂多糖 (LPS) 或稱內毒素 (endotoxin, ET) 一、發(fā)熱激活物（pyrogenic activator） 外致熱原1.細菌及毒素 革蘭氏陽性菌致熱成分：全菌體被細胞吞噬外毒素（金黃色葡萄菌；葡萄球菌；鏈球菌； 白喉桿菌）肽聚糖（革蘭氏陽性菌細胞壁的骨架）一、發(fā)熱激活物

4、（pyrogenic activator） 外致熱原2.病毒致熱成分：包膜中的脂蛋白血凝素3.真菌、寄生蟲及其他的病原微生物 不同病原微生物所含發(fā)熱激活物的性質、釋放方式、致熱效應等均不同，引起的發(fā)熱過程（熱型）表現(xiàn)不同特征。常成為臨床診斷疾病的線索。體內產(chǎn)物一、發(fā)熱激活物（pyrogenic activator） 1.抗原-抗體復合物 許多自身免疫性疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕等）都有頑固的發(fā)熱。2.非傳染性致炎物和炎癥灶激活物 （尿酸鹽結晶，硅酸鹽結晶；無菌性炎癥）3.致熱性類固醇 （本膽烷醇酮等）發(fā)熱的病因及機制產(chǎn)致熱原細胞Endogenous pyrogen二、內生性致熱原（endog

5、enous pyrogen, EP） 在發(fā)熱激活物作用下，體內某些細胞產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質，稱為內生致熱原（EP）。 單核-巨噬細胞內皮細胞淋巴細胞神經(jīng)膠質細胞腎小球膜細胞腫瘤細胞等產(chǎn)EP細胞二、內生性致熱原（endogenous pyrogen, EP） 1.白細胞介素-1（interleukin-1, IL-1）單核巨噬細胞等多種產(chǎn)生的多肽類物質受體廣泛分布于腦內，下丘腦外側（靠近POAH）密度最高IL-1 POAH熱敏神經(jīng)元放電，冷敏神經(jīng)元放電，水楊酸鈉可阻斷致熱性強。不耐熱，70 30 min失去活性二、內生性致熱原（endogenous pyrogen, EP） 2. 腫

6、瘤壞死因子：(tumor necrosis factor，TNF) 致熱性強，小劑量致單相熱，大劑量致雙相熱 腦室注射發(fā)熱，腦室PGE, 可刺激IL-1產(chǎn)生 不耐熱，70 30 min失去活性單核-巨噬細胞活化的T-淋巴細胞發(fā)熱激活物TNF-TNF-二、內生性致熱原（endogenous pyrogen, EP） 3. 干擾素 (interferon，IFN) T-淋巴細胞、成纖維細胞、NK細胞抗病毒，抗腫瘤IFN-、IFN-與發(fā)熱有關引起發(fā)熱，腦內PGE，PG合成抑制劑可阻斷反復注射產(chǎn)生耐受性病毒感染的重要EP二、內生性致熱原（endogenous pyrogen, EP） 4.白細胞介素-

7、6：(interleukin-6，IL-6 )單核巨噬細胞、淋巴細胞、內皮細胞、成纖維細胞分泌ET、病毒、IL-1、TNF、PGF可誘導其產(chǎn)生和釋放腦室注射致體溫升高，布洛芬或吲哚美辛可阻斷致熱作用弱于IL-1和TNF5.其他 巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1） 睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF） IL-2、IL-8等發(fā)熱的病因及機制有孔毛細血管 正調節(jié)中樞：視前區(qū)-下丘腦前部（POAH）； 負調節(jié)中樞：腹中膈（VSA）與中杏仁核（MAN）。 1.通過下丘腦終板血管器（OVLT）三、發(fā)熱的中樞機制 體溫調節(jié)中樞 致熱信號傳入中樞的途徑三、發(fā)熱的中樞機制 2.通過血腦屏障（BBB）直接進入中樞 BBB

8、有IL-1、IL-6和TNF等的可飽和轉運機制；也可能經(jīng)脈絡叢滲入或易化擴散入腦。 正常情況該途徑轉運EP量極有限，不足以引起發(fā)熱。 當慢性感染，顱腦炎癥、損傷等使血腦屏障通透性異常， EP可滲入或易化擴散入腦。3.胸、腹腔的致熱信號迷走神經(jīng)傳入腦 致熱信號傳入中樞的途徑 發(fā)熱中樞的調節(jié)介質 三、發(fā)熱的中樞機制EP不能直接引起調定點上移發(fā)熱的病因及機制EP體溫調節(jié)中樞發(fā)熱中樞介質釋放調定點上移PGENa+/Ca2+NOCRHcAMPAVP-MSH脂皮質蛋白-1 發(fā)熱中樞的調節(jié)介質 三、發(fā)熱的中樞機制正調節(jié)介質 負調節(jié)介質 發(fā)熱中樞調節(jié)介質 不同的EP可能引起不同的中樞介質生成。 體溫正調節(jié)介質

9、使冷敏N元放電頻率（敏感性）、熱敏N元放電頻率兩類熱敏 N 元興奮平衡點（調定點）。 體溫負調節(jié)介質限制產(chǎn)熱和促進散熱限制體溫升高，使體溫升高限度在一定范圍內。 EP中樞 啟動體溫升高機制的同時，啟動限制體溫升高機制 整合效應使調定點上移，但升高幅度被限制在一定范圍內（熱限）。 發(fā)熱中樞的調節(jié)介質 三、發(fā)熱的中樞機制熱限(febrile ceiling) ： 發(fā)熱(非過熱)時的體溫很少超過41，這種發(fā)熱時體溫上升的高度被限制在一特定范圍以下的現(xiàn)象稱為熱限。發(fā)熱一定時間后，發(fā)熱激活物被控制或消失；EP及增多的正調節(jié)介質被清除或降解；負調節(jié)介質。 發(fā)熱中樞的調節(jié)介質 三、發(fā)熱的中樞機制發(fā)熱的病因及

10、機制EPIL-1TNFIFNIL-6外致熱原細菌及毒素病毒；真菌寄生蟲體內產(chǎn)物Ag-Ab致炎物和炎癥灶激活物類固醇OVLTBBB迷走神經(jīng)發(fā)熱的時相及其熱代謝特點（一）體溫上升期 發(fā)熱初期，體溫逐漸/迅速的過程，數(shù)小時數(shù)日。 原正常的中心體溫上移后的定點，體溫正調節(jié)占優(yōu)勢。 體內產(chǎn)熱、散熱，產(chǎn)熱散熱體溫升高。 發(fā)熱的時相及其熱代謝特點下丘腦的沖動交感神經(jīng)運動神經(jīng)寒戰(zhàn)骨骼肌“雞皮”豎毛肌收縮皮膚血流冷感冷感受器皮膚蒼白發(fā)熱的時相及其熱代謝特點 （二）高熱持續(xù)期（高峰期） 體溫稽留在高水平波動，數(shù)小時到數(shù)周以上。 升高的中心體溫與上移的調定點達到新平衡。 熱敏N元興奮性 皮膚血管擴張血液（潮紅、溫暖

11、）， 皮膚蒸發(fā)（口唇、皮膚干燥）， 皮膚熱感覺器傳入沖動（自感煩熱）。 產(chǎn)熱與散熱在高水平持平體溫稽留于高水平。 發(fā)熱的時相及其熱代謝特點 （三）體溫下降期（退熱期） 體溫逐漸降低至正常，可經(jīng)數(shù)小時到數(shù)天不等。 發(fā)熱激活物、EP及中樞發(fā)熱正調節(jié)介質被清除調定點回降正常，已升高的中心體溫 回降到正常的調定點。 熱敏N元興奮性散熱，皮膚血管擴張（潮紅）、 蒸發(fā)、出汗（潮濕）， 嚴重者可致脫水。 冷敏N元興奮性產(chǎn)熱，肝產(chǎn)熱、 肌肉產(chǎn)熱（肢體松馳）。 散熱、產(chǎn)熱，散熱產(chǎn)熱 體溫回降。 發(fā)熱的時相及其熱代謝特點發(fā)熱時機體的功能和代謝變化 體內代謝、功能變化類似應激時。 多種EP（TNF-、IL-1等）可

12、直接激活蛋白質、糖原和脂肪分解代謝； 隨著體溫，基礎代謝率（體溫每1，基礎代謝率提高13%）。 1.糖原分解、糖酵解血糖，血漿乳酸。 2.脂肪分解體內脂分解產(chǎn)物，酮體 （酮血癥，酮尿癥）。 3.蛋白質分解肌肉消瘦，負氮平衡。 代謝變化 4.水、鹽及維生素代謝 （1）高熱期：排尿Na+、Cl在體內潴當。 退熱期：尿量，出汗 Na+、Cl- 排出 易發(fā)生低鈉血癥。 （2）發(fā)熱易致脫水（主要丟失低滲水） 高熱期：皮膚、呼吸蒸發(fā)，食欲飲水不足； 退熱期：大量出汗造成失水脫水。 （3）發(fā)熱Vit消耗維生素缺乏，以VC,VB缺失為著。發(fā)熱時機體的功能和代謝變化 1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變主要表現(xiàn)為頭痛、頭

13、暈、嗜睡，可能與細胞因子作用有關；有的患者有譫語、幻覺。 小兒高熱可引起抽搐（熱驚厥)?？赡芤虬l(fā)熱時腦缺氧、部分神經(jīng)元興奮性增強以及某些EPs作用有關。反復熱驚厥可能造成腦細胞損傷，成為兒童癲癇的常見原因之一。發(fā)熱時機體的功能和代謝變化 生理功能改變發(fā)熱時機體的功能和代謝變化 生理功能改變2. 循環(huán)系統(tǒng)功能變化心臟功能 冷敏N元興奮性交感興奮性 血溫升高 竇房結興奮性 致熱性細胞因子的中樞效應 致熱原對心肌毒性作用心肌受損，功能障礙。心率收縮 心臟負荷增加發(fā)熱時機體的功能和代謝變化 生理功能改變2 循環(huán)系統(tǒng)功能變化外周血管 體溫上升期交感興奮性使TPRBP輕度； 退熱期交感興奮性，使TPR 大

14、量出汗使循環(huán)血量BP有不同程度 嚴重時體位性低BP，甚至休克。3. 呼吸系統(tǒng)功能變化 血溫呼吸中樞敏感性 分解代謝 CO2、H+生成 呼吸中樞興奮性 呼吸深快 散熱，呼堿發(fā)熱時機體的功能和代謝變化 生理功能改變4. 消化系統(tǒng)功能變化體溫使消化酶活性；交感興奮性消化系統(tǒng)缺血消化道蠕動， 消化液分泌；EP（PGE）對中樞的直接作用；消化不良，食欲減退，腹脹、便秘，口干、口腔異味。 5.免疫功能 發(fā)熱對機體防御功能的影響，利弊共存。 一定程度的體溫，可使吞噬細胞活性， EP增強機體抗損傷能力。 持續(xù)高熱EP過量釋放體內細胞因子網(wǎng)絡平衡紊亂 防御功能受損。 發(fā)熱時產(chǎn)生的大量EP(IL-1，TNF，IFN)，可在一定程度上抑制或殺滅腫瘤細胞；腫瘤細胞對熱耐受性差。 發(fā)熱時機體的功能和代謝變化 生理功能改變防治原發(fā)病。發(fā)熱是診斷、觀察疾病的重要指征，對尚未查明原因的非高熱患者，不能