前列腺癌的內分泌治療方案

1、前列腺癌的內分泌治療方案前列腺癌的發(fā)展過程 時間高分級 PIN轉移性CaP非激素依賴性CaPM1,N1, DAIN1, DAI20 或 GS8 局部進展前列腺癌（locally advanced PC) T3T4 M0N0 轉移前列腺癌（Metastasis PC)The Effect of Castration, of Estrogen, and of Androgen Injection on Serum Phosphatase in Metastatic Carcinoma of the ProstateHuggins C, Hodges CV. Cancer Res. 1941;1:2

2、93-279.604020040506070Units per 100 mL SerumTime (Days)Stilbestrol, 1 mg dailyAcid Phosphatase Alkaline Phosphatase內分泌治療的方式(1) 最大雄激素阻斷MAB 聯(lián)合激素療法CABLHRH 激動劑睪丸切除術單用抗雄激素藥雌激素治療甾體類及非甾體類 抗雄激素藥物腎上腺來源雄激素 的抑制劑內分泌治療的方式(2) 新輔助內分泌治療(NHT) 輔助內分泌治療(AHT) 間歇性內分泌治療(IHT)手術去勢與藥物去勢 藥物去勢與手術去勢等效。 藥物去勢： 優(yōu)點：無手術危險, 無潛在精神創(chuàng)傷,

3、可間歇治療。 患者更愿意接受LHRHa的治療。 缺點：費用高，需每月去醫(yī)院注射。 睪丸切除： 優(yōu)點：單次治療，費用低。 缺點：手術風險，潛在精神創(chuàng)傷，不能間歇治療?；颊哌x擇LHRHa的理由 避免手術(36%) 治療有效(18%) 藥物治療方便(10%) 醫(yī)生建議(10%)MAB或CAB機制腎上腺產(chǎn)生的睪酮：510%睪丸產(chǎn)生睪酮：9095% LHRHa通過抑制垂體LH而抑制睪丸產(chǎn)生睪酮，手術去勢直接去除睪丸來源的雄激素，但均對腎上腺來源的睪酮沒有影響。去勢聯(lián)合抗雄藥使雄激素阻斷更完全CAB治療后DHT的清除Labrie et al, Antiandrogens in Prostate Cance

4、r 1996;ESO Monograph, Springer: 63nd =不能檢測到去勢前去勢后聯(lián)合治療前列腺內DHTnd22個CaP隨機試驗的綜合分析:MAB與單獨去勢估計存活百分比10080604020012345+年MAB單獨去勢26.2%(3.5% 1.9)p 0.1, nsProstate Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet 1995; 346: 265CAB與單獨去勢的比較綜合分析:27個始于1991年以前的隨機試驗單獨去勢與MAB比較去勢：手術LHRHa：goserelin，leuprolide buserelin，deca

5、peptyl抗雄激素藥：尼魯米特，氟他胺，孕酮結果：5年生存率增加約2 3%PCTCG, Lancet 1995; 346: 265PCTCG, Lancet 2000; 1491: 355內分泌治療需維持多長時間？ 終生：手術去勢，藥物去勢非激素依賴性CaP是否需要維持內分泌治療？ 聯(lián)合治療與單獨去勢相比是否有生存優(yōu)勢？康士得聯(lián)合治療的優(yōu)勢 與單獨去勢相比，康士得聯(lián)合治療降低死亡風險達20，在臨床和統(tǒng)計學上都體現(xiàn)了生存優(yōu)勢。 康士得的這種生存優(yōu)勢概率達98.5%。Klotz LH, et al. ASCO annual meeting 20042004年ASCO最新報告康士得聯(lián)合治療對晚期C

6、aP病人有生存優(yōu)勢1. Schellhammer PF et al. Br J Urol 2004; In Press.2. PCTCG. Lancet 2000; 355: 1491-1498.3. Schellhammer PF et al. Urology 1997; 50: 330-336. 單純去勢治療時，在某一特定時刻有100例患者死亡聯(lián)合氟他胺治療時，在同一特定時刻有92例患者死亡,8例存活聯(lián)合康士得治療時，在同一特定時刻有80例患者死亡，20例可存活低危、中危PC治療內分泌治療 StageT2b, PSA20, GS7內分泌治療(HT)預期壽命10年嚴重疾病不能耐受手術方法：

7、單純去勢 藥物去勢或手術去勢 去勢+抗雄 間歇內分泌治療 連續(xù)內分泌治療根治性治療為主: 聯(lián)合內分泌治療 根治術+ 輔助內分泌治療 (RP+AHT) 新輔助內分泌治療+ 根治術 (NHT+RP) 內放療+ 輔助內分泌治療 (BT+AHT) 內放療+ 外放療 (BT+EBRT)局限高危前列腺癌的治療（T1cT2c，PSA20 或 GS8)預期壽命10年預期壽命5年 內放療+ 輔助內分泌治療 (BT+AHT) 內放療+ 外放療 (BT+EBRT)不符合上述條件 內分泌治療或觀察等待治療局部進展前列腺癌治療(T3-T4)臨床分期T3a 前列腺穿刺：兩側葉受累或包膜受累 影象學(MRI, B超)：包膜

8、不完整或侵犯 雙側精囊無異常 預期壽命10年：NHT+RP (可選擇) 預期壽命10年：NHT+EBRT EBRT+AHT HT治療BJU int. 2005, 95 (6): 751-6 體外放療+輔助內分泌治療（XRT+HT） 內放療+輔助內分泌治療 內分泌治療（HT） (LHRH only，MAB，IHT)局部進展前列腺癌治療（T3bT4）轉移前列腺癌治療早期內分泌治療 藥物去勢（LHRHa）或手術去勢 藥物或手術去勢+抗雄激素（MAB或CAB） 放療，放射性核素治療 鎮(zhèn)痛治療 雙膦酸鹽 (zoledronic acid, Zometa) 降低骨相關事件發(fā)生率(SRE) 骨轉移治療 根治

9、術前新輔助治療 概念 前列腺癌患者，在根治性前列腺切除術前，進行一定時間的內分泌治療。Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷治療指南 根治術前新輔助治療 目的 減少腫瘤體積、降低臨床分期、進而延長生存率、同時將根治術的適應癥擴大至T3期。 Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷治療指南 根治術前新輔助治療 藥物的選擇LHRHA和抗雄激素LHRH-A抗雄激素藥物雌二醇氮芥 MAB方法療效更為可靠。時間 3-9個月。 Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷

10、治療指南 根治術前新輔助治療 結果（一）：可能降低臨床分期*歐洲402例前瞻性隨機，MBA ，3個月。30的病例臨床分期降低，15的病例病理學降期，其中T2期有統(tǒng)計學意義， 而T3期無統(tǒng)計學意義。Neoadjuvant hormonal ablative therapy*意大利303例前瞻性隨機，MBA ，3個月。B期和C期均有20的病例組織學證實臨床分期降低。Urology, 2001, 57(1):117-21. Eur Urol, 2000, 38(6):706-13. 前列腺癌診斷治療指南 根治術前新輔助治療 結果（二）可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率10/11項 隨機前瞻性3個月新輔助治

11、療 切緣腫瘤陽性率從 降低至8（統(tǒng)計學意義） T1 1/1項 有降低的趨勢，但無統(tǒng)計學意義 T2 7/7項 降低的幅度為至（統(tǒng)計學意義） T3 3/5項 切緣陽性率從 61-64 降至26-42 （統(tǒng)計學意義） 2/5項 有降低的趨勢，但無統(tǒng)計學意義對于新輔助治療可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率的結論，幾乎沒有異議。Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷治療指南 根治術前新輔助治療 手術 手術時間、術中出血量、住院時間、手術并發(fā)癥、手術難易程度等無明顯區(qū)別Neoadjuvant hormonal ablative therapyJ Urol, 200

12、0, 164(11):1465-72. 根治術前新輔助治療 小結 新輔助治療可以降低臨床分期，降低前列腺切緣腫瘤的陽性率，提高局部控制率，長于3個月的治療可以延長無PSA復發(fā)的存活期，而對總存活期的作用需更長時間的隨訪。Neoadjuvant hormonal ablative therapy 根治術前新輔助治療 結果（三）減少局部復發(fā)率 一組歐洲402例前瞻性隨機研究顯示，T2期腫瘤應用新輔助治療者局部復發(fā)率為3，而直接手術為11（）。Neoadjuvant hormonal ablative therapy Urology, 2001, 57(1):117-21. 前列腺癌診斷治療指南 根

13、治術前新輔助治療 結果（四）長于3個月的治療可以延長無PSA復發(fā) 存活期*1 項應用雄激素最大限度阻斷5個月的研究表明，自第3年開始，新輔助治療的無PSA復發(fā)生存期延長Neoadjuvant hormonal ablative therapyUrology 2001; 58:71-7. 前列腺癌診斷治療指南 根治術前新輔助治療 結果（五）不能降低淋巴結浸潤 6項隨機前瞻3個月新輔助治療方案比較了淋巴結的轉移情況，其中1項T2期治療后淋巴結浸潤減少，而其他無明顯區(qū)別。Neoadjuvant hormonal ablative therapyJ Urol, 2000, 164(11):1465-7

14、2. 前列腺癌診斷治療指南 根治術前新輔助治療 結果（六）不能降低精囊浸潤 4項隨機前瞻性3個月新輔助治療方案比較了精囊的腫瘤浸潤率，新輔助治療不能降低精囊的浸潤。Neoadjuvant hormonal ablative therapyJ Urol, 2000, 164(11):1465-72. 前列腺癌診斷治療指南輔助內分泌治療(AHT)： 適應癥： 根治術后病理切緣陽性 術后病理淋巴結陽性(pN+) 術后病理證實T3期 T2，伴高危因素(Gleason7，PSA 20ng/ml) T3期放療后輔助內分泌治療治療時機： 文獻報道早期治療優(yōu)于延遲治療治療時限： 根據(jù)病理分期、副作用和患者經(jīng)濟

15、狀況而定內放療聯(lián)合內分泌治療的適應癥前列腺體積60ml局限高危及T3前列腺癌 新輔助內分泌治療和輔助內分泌治療前列腺癌診斷治療進展前列腺癌近距離放射治療前接受三個月的全雄阻斷治療取得了意外的良好療效UNEXPECTED FAVOURABLE EFFECTS OF 3-MONTH MAXIMAL ANDROGEN BLOCKADE BEFORE BRACHYTHERAPY OF THE PROSTATEProstate Cancer: Localized (II)PodiumSunday, April 26, 2009, 3:30 - 5:30 pmRobert J.A.M. Davits et

16、 al,AUA Abstracts2009_000630研究背景及目的前列腺近距離放療前進行三個月全雄阻斷治療（MAB）使前列腺病灶縮小更適合行近距離放射治療（BT）評估MAB治療對血清PSA水平、排尿癥狀改善的效果評估手段IPSS評分EORTC-P25(PR25)問卷Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630非MAB組不接受MAB治療N=216MAB組接受三個月MAB治療N=82 觀察指標PSA水平IPSS評分PR25評分隨訪研究方法碘125粒子植入治療N=298PSA水平: 植入前,植入后1-3月,植入后每半年IPSS評分: 植入

17、前,植入后6周,5個月PR25評分:植入前,植入后6周,三個月,一年Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630結果兩組的PSA基線水平是相同的(P=0.51)PSA檢測 :在BT治療后的第一次檢測MAB組的血清PSA水平低于非MAB組(P=2分的患者作統(tǒng)計學比較分析性欲保留(評分=2/10)的預測因素患者和配偶的年齡配偶的月經(jīng)狀態(tài)血清總睪酮基線值ADT時間平均每月性生活次數(shù)和配偶的平均每月性生活次數(shù)首次性交年齡Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924結論接受ADT治療時，大部分患者均有嚴重

18、性欲障礙有些患者可以保留性欲與保留性欲有關的預測因素主要有患者年齡較輕配偶年齡總睪酮基線水平治療前性生活頻率Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924間歇性內分泌治療IHT的提出IHT指CaP行內分泌治療一段時間后PSA ，維持3-6月后可停止內分泌治療一段時間，待PSA回升至一定界值后重新開始內分泌治療，如此循環(huán)往復。持續(xù)內分泌治療不能延長CaP細胞進展到AI的時間；可使患者生活質量下降，如性欲低下，陽萎，疲勞，抑郁等,還增加了治療的相關費用。間歇性內分泌治療的優(yōu)點 生活質量提高 可能延長雄激素依賴時間 可能有生存優(yōu)勢 治療成本下降CaP由AD轉化

19、為AI的可能機制尚不清楚，幾種學說： 克隆選擇學說 適應性學說 抗凋亡基因Bcl-2或P53基因突變 雄激素受體(AR)突變 多肽生長因子及其受體的作用IHT治療的生物學基礎 在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細胞可以通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長，從而延長進展到非激素依賴的時間。中華泌尿外科雜志 2001,122:116. IHT治療的動物試驗(1) Sato等將LNCaP種植于裸鼠體內，比較 IHT 與連續(xù)雄激素阻斷(CHT)治療。 腫瘤發(fā)展到AI的時間,IHT組為77天,而 CHT組為26天。 IHT在動物模型中確有可能延遲發(fā)展到 腫瘤非依賴的時間。Sato N,e

20、t al.Steroid Biochem Molec Biol 1996, 58: 139.IHT治療的動物試驗(2) Goldenberg等在裸鼠移植瘤長至3g時將其閹割，當腫瘤縮小到40%原來體積時,將其移植到另一只沒有閹割過的裸鼠體內，計成一個周期。 4個周期(151+25天)后，腫瘤發(fā)展到AI期，與CHT組相比(51+25天)延長至少3倍。Akakura K, et al. Steroid Biochem Moloc Biol 1996, 59：501.IHT治療動物試驗的結論 以上IHT動物實驗肯定了對雄激素依賴性前列腺癌，可通過IHT 治療延長雄激素依賴性的時間，即延遲非激素依賴性

21、前列腺癌的發(fā)生。IHT治療的臨床試驗(1) Panl等研究了87例病人，第1,2,3,4治療周期中平均 脫離治療的時間分別為15,10,8和7個月。 隨治療周期增加，脫離治療時間逐漸縮短，且有轉 移患者平均脫離治療時間低于局限性病灶患者。 脫離治療期間患生活質量明顯提高，如性欲恢復等。 該研究中CaP發(fā)展到AI的時間平均為40個月。Panl J,et al. World J Urol 2000, 18: 183.IHT治療的臨床試驗(2)Goldenburg等 1995年,47例IHT治療， 平均29月。 使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長3倍 對病變進展或生存時間無大的負面影響Goldenburg SL, et al. Uroloqy 1995，45: 839.IHT治療的臨床試驗(3)Goldenburg等 1997年,62例。 平均隨訪40個月 初始MAB至少6個月 當PSA達到10-20ng/ml重新開始治療 第1、2、3治療周期患者脫離治療時間分別為 10、8、5個月。 有轉移病人脫離治療時間較短，為總治療時間的 35%；而局限病灶者脫離治療時間為50%。Goldenburg SL, et al. J